99.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。這一章的核心心法只有一句話：遇到「亞急性、快速惡化」的神經學症候群，要把癌症放進鑑別診斷裡，而且常常是神經先發病、腫瘤後被找到。學的時候請沿著一條主線走——臨床症候群 → 對應的自體抗體 → 抗體背後的腫瘤 → 抗原是在細胞內還是細胞表面（這決定治療反不反應）。把這條線串起來，整章就不再是一堆零散的抗體名字。

99.1.0.1 📌 一頁重點

副腫瘤神經疾病（PND）：由腫瘤引發的自體免疫攻擊神經系統。約 60% 病人神經症狀先於癌症診斷；在所有癌症病人中導致明顯失能的 PND 約佔 0.5–1%，但在神經母細胞瘤或小細胞肺癌（SCLC）佔 2–3%、在胸腺瘤（thymoma）高達 30–50%。
抗體依「找到腫瘤的機率」三分：高風險（>70%，抗原幾乎都在細胞內，靠細胞毒性 T 細胞，治療反應差）、中風險（30–70%，抗原在細胞表面）、低風險（<30%，多為細胞表面）。一句口訣：抗原在細胞內 → 反應差；在細胞表面 → 反應好。
高風險抗體（細胞內抗原）：anti-Hu（SCLC，腦脊髓炎+感覺神經元病變）、anti-Yo（卵巢/乳癌，小腦退化）、anti-Ri（乳癌/婦科/SCLC，小腦+斜視陣攣+腦幹炎）、anti-Ma2（睪丸生殖細胞瘤，邊緣系統/下視丘/腦幹炎）、anti-CRMP5/CV2（SCLC、胸腺瘤，腦脊髓炎+舞蹈症+視神經炎）、anti-amphiphysin（乳癌/SCLC，僵硬人症候群）、anti-Tr/DNER（霍奇金淋巴瘤，小腦）、anti-SOX1（SCLC，LEMS）。
中／低風險抗體（細胞表面抗原 → 自體免疫腦炎）：anti-NMDAR（年輕女性卵巢畸胎瘤）、anti-AMPAR（肺/乳/胸腺，邊緣性腦炎易復發）、anti-GABA_B-R（SCLC，邊緣性腦炎+早發顯著抽搐）、anti-Caspr2（胸腺瘤，Morvan 症候群）、anti-LGI1（罕見胸腺瘤，邊緣性腦炎+低血鈉+面臂肌張力不全發作）、anti-DPPX（腹瀉+腦病變）、anti-GAD65（細胞內，第一型糖尿病/僵硬人/小腦）。
抗 NMDAR 腦炎是最具代表性的自體免疫腦炎：年輕女性為主，典型病程是前驅期 → 精神症狀 → 抽搐 → 緊張症與口面肢體運動異常 → 自律神經不穩與換氣不足。約 85–90% 病人經治療可大幅改善或痊癒。
診斷三步：①MRI + CSF（先排除轉移、軟腦膜癌與感染）②抗體套組（血清＋CSF）③找腫瘤（胸腹骨盆 CT、PET、男性睪丸超音波、女性骨盆/陰道超音波）。注意：CNS 的 PND 只有 60–70%、周邊神經系統 <20% 驗得到抗體，驗不到不能排除。
治療兩支柱：儘早治療腫瘤 + 免疫治療（類固醇、IVIg、血漿置換、rituximab、cyclophosphamide）。免疫檢查點抑制劑（ICI）也可引發神經 irAE，發生率 <3%，臨床上與 PND 難以區分。

99.1.0.2 一、為什麼會發生？病生理是理解整章的鑰匙

副腫瘤神經疾病的本質是「腫瘤誘發的自體免疫」。腫瘤細胞會異位表現一些原本只屬於神經元的蛋白（onconeural antigen），免疫系統把腫瘤當外來物攻擊，產生的抗體與 T 細胞同時也會誤傷神經系統。也有一類是因為腫瘤本身（如胸腺瘤、淋巴瘤）擾亂了免疫調節而間接發病。

最重要、也最常被考的觀念，是「抗原在哪裡」決定了「治療有沒有用」。Harrison 把抗體依照背後找到腫瘤的機率分成高、中、低三組，而這個分組剛好幾乎對應到抗原的位置與發病機轉：

高風險抗體（>70% 機率有腫瘤）：抗原幾乎都在細胞內（唯一例外是 Tr/DNER 在細胞表面）。抗體進不去細胞、碰不到抗原，真正的兇手是細胞毒性 CD8＋ T 細胞直接殺神經元，伴隨大量 T 細胞浸潤、神經元流失。因為是 T 細胞造成的不可逆破壞，這類對免疫治療反應差，移除抗體的 IVIg、血漿置換往往無效。
中、低風險抗體：抗原是細胞表面蛋白或受體（細胞內的例外是 GAD65 與 GFAP）。抗體可以直接接觸抗原、改變其結構與功能（例如交聯後內化、阻斷受體功能），這是直接的抗體效應，所以對免疫治療反應好，而且可以發生在沒有腫瘤的人、甚至小孩與年輕人身上。有些病例是由病毒性腦炎（單純疱疹、日本腦炎）觸發而轉成自體免疫腦炎。

記住這條軸，後面所有抗體你都可以自問：「它的抗原在細胞內還是表面？」答案就大致預測了預後。

99.1.0.3 二、面對病人：三個關鍵概念與診斷流程

診斷與處置 PND 有三個核心概念，務必背下來：第一，症狀常在腫瘤被發現之前就出現；第二，神經症候群通常快速進展，短時間內造成嚴重缺損；第三，及早控制腫瘤能改善神經預後。 因此醫師最重要的任務，就是儘早認出「這是副腫瘤性的」，然後去找腫瘤、治腫瘤。

當症狀位於腦、脊髓或背根神經節時，懷疑 PND 是綜合臨床、影像與 CSF 的判斷。MRI 與 CSF 的第一個用途其實是排除「癌症直接侵犯」（轉移、軟腦膜病變）。多數 PND 的 MRI 沒有特異性；副腫瘤性邊緣性腦炎典型在內側顳葉有 T2/FLAIR 高訊號，但這也可能出現在非副腫瘤性自體免疫腦炎或 HHV-6 腦炎。CSF 典型是輕到中度淋巴球性細胞增多（<200 個單核細胞）、蛋白上升、可變的寡株帶（oligoclonal bands）。

抗體檢測能幫忙診斷，但有個務必記住的限制：只有約 60–70% 的 CNS PND、不到 20% 的周邊神經系統 PND 能驗到可用於診斷的抗體。換句話說，抗體陰性絕不能排除診斷——此時診斷就回到「證明有癌症」加上「排除其他原因」。CT 加 PET 常能找出其他檢查漏掉的腫瘤；睪丸生殖細胞瘤與卵巢畸胎瘤則要靠超音波（睪丸、經陰道或骨盆）與腹骨盆 MRI/CT，因為這些 PET 可能照不出來。在周邊神經的 PND，真正有診斷價值的抗體只有 CRMP5（CV2）與 Hu。LEMS 與 SCLC 關係強，一旦診斷 LEMS 就要做胸腹 CT 或全身 PET，若陰性還要至少追蹤腫瘤 3 年。

99.1.0.4 三、高風險抗體相關的腦脊髓炎與局部腦炎

「腦脊髓炎（encephalomyelitis）」指的是神經系統多灶性的發炎，可同時侵犯大腦、腦幹、小腦、脊髓，常合併背根神經節與自律神經功能異常。臨床表現由「主要被侵犯的部位」決定，可單獨或合併出現：皮質腦炎（可表現為持續性部分癲癇）、邊緣性腦炎（混亂、憂鬱、焦慮、嚴重的新記憶形成障礙即短期記憶缺損、顳葉或全身性抽搐，MRI 常見單或雙側內側顳葉異常）、腦幹腦炎（眼動異常、顱神經麻痺、吞嚥構音困難、步態不穩、中樞自律神經失調）、小腦性步態與肢體共濟失調、脊髓炎、以及多層次的自律神經失調。要特別警覺：心律不整、姿勢性低血壓、中樞性換氣不足可能是腦脊髓炎的死因。

這群病大多與 SCLC 相關，病人血清與 CSF 通常有 Hu 抗體。CRMP5 抗體較少見，部分病人會發展出舞蹈症、葡萄膜炎或視神經炎。Ma 蛋白抗體與邊緣系統、下視丘、腦幹腦炎相關（背後常是睪丸生殖細胞瘤），有些病人會出現嗜睡、猝倒與嚴重少動。Kelch-like protein 11 抗體則以腦幹腦炎、眩暈、感音性聽力喪失為主，連結到精原細胞瘤與生殖細胞瘤。

治療上要誠實面對現實：抗原在細胞內的這群腦炎，對治療反應普遍很差。 症狀能穩定或部分改善，多半要靠腫瘤本身對治療有好的反應。專家共識是：移除抗體的 IVIg 或血漿置換通常無效，重點應放在治腫瘤、並考慮針對細胞毒性 T 細胞的免疫治療。一個值得記的數字：anti-Ma2 相關腦炎約 30% 病人對腫瘤治療（多為睪丸生殖細胞瘤）加免疫治療有反應，算是這群裡較有希望的。

（補充：cortical encephalitis 可見於 MOG 抗體、encephalomyelitis 可見於 GFAP 抗體，這兩者很少合併癌症、且對免疫治療反應較好。GAD65 抗體可造成抽搐、邊緣性腦炎、僵硬人或小腦失調，很少合併癌症，但反應不如細胞表面抗體那群。）

99.1.0.5 四、中／低風險抗體：自體免疫腦炎（AE）

這群病之所以重要有四個理由：①可有腫瘤、也可沒有腫瘤，少數由病毒性腦炎觸發；②有些好發於年輕人與小孩；③即使症狀很重，多數對治療反應良好（治腫瘤＋類固醇、IVIg、血漿置換、rituximab、cyclophosphamide）；④許多抗體的致病性已在神經元培養或動物被動轉移模型中被證實。

抗 NMDAR 腦炎是這群的代表，也是醫學生最該熟的一個。好發年輕女性與小孩，但男性與各年齡都可能。它有一個非常具特徵的進展模式：先是類似病毒感染的前驅期，數日後出現嚴重精神症狀、睡眠障礙（多為失眠）、語言輸出減少、記憶喪失、抽搐、意識下降、異常動作（口面、肢體、軀幹的運動障礙與肌張力不全姿勢）、自律神經不穩與常見的換氣不足。約 5% 病人只表現單一症狀（如純精神病）；12–24% 會復發（其中 12% 在發病後頭兩年）。約 65% 的腦部 MRI 正常，其餘 35% 有輕微短暫的 FLAIR 異常。

找腫瘤要看年齡與性別：12 歲以上女性約 46% 有單或雙側卵巢畸胎瘤，<12 歲女童則 <7%；年輕男性極少有腫瘤；45 歲以上者男性較多，約 20% 有腫瘤（乳癌、卵巢、肺）。治療：及早給第一線免疫治療（類固醇、IVIg 或血漿置換），無效則上第二線（rituximab、cyclophosphamide），加上能切就切的腫瘤切除。rituximab 效果好，越來越常被放進第一線。改善通常很慢、要數週到數月。整體約 85–90% 病人能大幅改善或完全恢復。另外要知道：約 25% 的單純疱疹腦炎病人會在病毒清除數週後發展出自體免疫腦炎（小孩多為舞蹈手足徐動、成人多為認知精神症狀），這型對治療反應不如典型抗 NMDAR 腦炎。

其餘幾個值得認得的腦炎： - anti-AMPAR：中年女性，急性邊緣系統功能異常，70% 有腫瘤（肺、乳、胸腺），易復發。 - anti-GABA_B-R：邊緣性腦炎合併顯著抽搐，50% 有 SCLC 或肺神經內分泌腫瘤；無癌者預後較好。 - anti-GABA_A-R：兒童與成人都有，顯著抽搐與癲癇重積常需藥物誘導昏迷，約 80% MRI 有多灶皮質-皮質下異常，多數無腫瘤、少數胸腺瘤。 - anti-LGI1：好發 >50 歲（65% 男性），短期記憶喪失＋抽搐（邊緣性腦炎）＋低血鈉＋睡眠障礙。約 40% 病人在發病前有面臂肌張力不全發作（faciobrachial dystonic seizures, FBDS）——突發、短暫、主要在手臂與臉的肌肉收縮，一天可發作多次，是高度特徵性的線索。胸腺瘤 <5%。症狀對免疫治療有反應，但約三分之二病人會殘留記憶或認知缺損。 - anti-Caspr2：好發 >50 歲，腦病變＋小腦症狀＋周邊神經過度興奮＋自律神經失調＋失眠＋神經痛＋體重減輕。Morvan 症候群（腦炎特徵＋自律神經異常＋周邊神經過度興奮／神經性肌強直）通常帶 Caspr2 抗體；Caspr2 相關症候群約 20% 有胸腺瘤，Morvan 症候群更高（約 50%）。 - anti-DPPX：常先有腹瀉、腸胃症狀與明顯體重減輕，再出現躁動、幻覺、妄想與中樞過度興奮（hyperekplexia、肌陣攣、顫抖、抽搐）。 - anti-IgLON5：慢性或亞急性腦病變，特徵是 REM 與非 REM 睡眠障礙加阻塞性睡眠呼吸中止，可有吞嚥困難、喘鳴、運動障礙；不合併癌症，與 HLA-DRB1*10:01 強相關，對免疫治療反應差，部分病理顯示腦幹與下視丘的 tau 病變。

整體原則：除了反應極差的 anti-IgLON5，多數細胞表面／突觸蛋白抗體相關的腦炎都對免疫治療與腫瘤治療有反應，標準作法類似抗 NMDAR 腦炎的逐步升階。

99.1.0.6 五、幾個必認的特定症候群

副腫瘤性小腦退化（cerebellar degeneration）：常有眩暈、視震盪、複視、噁心嘔吐的前驅期，數日到數週後出現構音困難、步態與肢體共濟失調；檢查常見下跳性眼振。早期 MRI 多正常，後期顯示小腦萎縮，病理是廣泛的浦金氏細胞退化。最相關的腫瘤是 SCLC、乳癌與卵巢癌、霍奇金淋巴瘤。anti-Yo（PCA1） 在乳癌或婦科癌病人身上典型造成顯著或純小腦退化。多數細胞內抗體相關的小腦退化治療反應差；例外是細胞表面抗原者（如 Tr 抗體合併霍奇金、VGCC 抗體合併 SCLC）反應較好。無癌的小腦失調最常見是 GAD65 抗體（中位 60 歲、75% 女性、80% 合併第一型糖尿病等器官特異自體免疫，反應差）。

Lambert-Eaton 肌無力症候群（LEMS）：是神經肌肉接合處的疾病（詳見 Ch 459），自體抗體針對突觸前的電壓門控鈣離子通道（VGCC，P/Q 型），常與 SCLC 強烈相關，本章也把 anti-VGCC 與 anti-SOX1 列為 SCLC 相關。臨床上是近端肌無力、自律神經症狀（如口乾）與反射減弱，運動後短暫改善（post-tetanic facilitation）是特徵，與重症肌無力（MG）區別的關鍵在於高頻重複神經刺激（RNS）呈遞增反應。一旦診斷 LEMS，務必照前述去找並追蹤 SCLC。

僵硬人症候群（stiff-person syndrome, SPS）：進行性肌肉僵硬、僵直與疼痛性痙攣，由聽覺、感覺或情緒刺激誘發；僵硬主要在下軀幹與雙腿，睡眠與全身麻醉下改善，肌電圖顯示持續的運動單位活動。抗體針對抑制性突觸（GABA/glycine）的蛋白。amphiphysin 抗體通常代表副腫瘤性（SCLC、乳癌）；GAD 抗體則多見於非副腫瘤性。治療要併治腫瘤、類固醇，並用增強 GABA 傳遞的藥（diazepam、baclofen、valproate 等）對症處理；IVIg 與血漿置換對部分病人短暫有效，也有 rituximab 與 CD19 CAR-T 的個案報告。

副腫瘤性斜視陣攣-肌陣攣（opsoclonus-myoclonus）：opsoclonus 是各方向的不自主混亂掃視，常合併肌陣攣與共濟失調。成人多與肺癌、乳癌相關，小孩則至少 50% 合併神經母細胞瘤。多數病人沒有抗體；少數成人帶 Ri 抗體（背後常是乳癌、卵巢、肺癌），若不治腫瘤可能進展到腦病變、昏迷甚至死亡。治療為治腫瘤＋免疫治療。

副腫瘤性視覺症候群／感覺神經元病變：癌症相關視網膜病變（CAR）以 SCLC 最常見，特徵性抗體是 anti-recoverin（但特異性不高）。感覺神經元病變（背根神經節病變）是對稱或不對稱的感覺缺損、疼痛性感覺異常與反射消失，免疫攻擊背根神經節，與 Hu 抗體、SCLC 相關，常與腦脊髓炎並存。

99.1.0.7 六、免疫檢查點抑制劑（ICI）相關神經 irAE

隨著免疫療法普及，這是 22 版越來越重要的主題。在使用免疫檢查點抑制劑的癌症病人中，<3% 會出現神經系統的免疫相關不良事件（irAE），且可能伴隨神經元抗體——此時臨床上與典型 PND 難以區分。表現可涵蓋腦炎、重症肌無力樣、肌炎、無菌性腦膜炎、Guillain-Barré 樣多神經病變等。處置原則是停用 ICI、給高劑量類固醇，嚴重者加 IVIg、血漿置換、rituximab，必要時進加護病房多科照護。臨床上要特別警覺 ICI 引起的肌炎常與心肌炎（myocarditis）共病，這種組合預後不佳，需要心臟科一起介入。

99.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

亞急性、快速惡化的神經症候群 = 要想到癌症。 約 60% 病人神經先發病、腫瘤後找到；及早治腫瘤能改善神經預後。
抗原位置決定治療反應：細胞內抗原（高風險，如 Hu/Yo/Ma2）靠細胞毒性 T 細胞、反應差；細胞表面抗原（中低風險，如 NMDAR/LGI1/Caspr2）靠抗體直接效應、反應好。
抗體陰性不能排除診斷：CNS PND 只有 60–70%、周邊 <20% 驗得到抗體；驗不到就回到「找腫瘤＋排除其他病因」。
背抗體-腫瘤的經典配對：Hu→SCLC、Yo→卵巢/乳癌、Ma2→睪丸、Tr→霍奇金、amphiphysin→SCLC/乳癌（SPS）、VGCC/SOX1→SCLC（LEMS）、NMDAR→卵巢畸胎瘤、LGI1→低血鈉+FBDS、Caspr2→Morvan/胸腺瘤、GABA_B-R→SCLC。
抗 NMDAR 腦炎要會：年輕女性，前驅→精神→抽搐→運動異常/緊張症→自律神經不穩；找卵巢畸胎瘤（≥12 歲女性約 46%）；切瘤＋免疫治療，約 85–90% 大幅改善。
LEMS 與 MG 的鑑別在 RNS：LEMS 高頻刺激呈遞增、運動後短暫改善，強烈連結 SCLC，診斷後追蹤至少 3 年。
ICI 神經 irAE（<3%）與 PND 難分：停藥＋高劑量類固醇，嚴重加 IVIg/血漿置換/rituximab；警覺肌炎合併心肌炎的高危組合。

來源：Harrison 22e Ch.099。LEMS 與重症肌無力詳見 Ch 459、MOG/GFAP/NMO 見 Ch 456、乙醯胺酚以外的個別治療細節見相關章節。（台灣臨床：抗 NMDAR 腦炎與年輕女性卵巢畸胎瘤的關聯，是台灣神經科與婦科會診時必須一起評估的重點。）