449.3 🩺 內科專科考前版
深入分子病理、基因分類、新療法。專科考重點：C9orf72 RAN translation、TDP43 蛋白病、ASO 療法（tofersen/nusinersen）、ataxin-2 修飾子、與 FTD 的連續譜。
449.3.0.1 一、分子病理：三大致病機轉分類
Harrison 將 ALS 基因致病機轉歸為三類：
- 蛋白質不穩定 / 降解失調：SOD1、ubiquilin-1/2、p62
- RNA 處理、運輸、代謝異常：C9orf72、TDP43、FUS
- 軸突細胞骨架 / 運輸缺陷：dynactin、profilin-1
C9orf72（最關鍵）： - 分子病理 = 第 9 號染色體內含子 GGGGCC（-GGGGCC-）六核苷酸重複擴增，從正常 <30 重複擴增到數百~數千。 - 致病三機轉： 1. 擴增 RNA 形成核內 foci，螯持轉錄因子（sequestration） 2. RAN translation（repeat-associated non-AUG translation）：跨所有讀框非典型轉譯 → 產生長鏈二肽（dipeptide repeats） → 可在 CSF 偵測，是 C9orf72 ALS 的獨特生物標記 3. 破壞核質運輸（nucleocytoplasmic transport） - 與其他內含子重複疾病同理（myotonic dystrophy Ch.460、SCA8 Ch.450）。
TDP43 / FUS： 多功能 RNA/DNA 結合蛋白，在核質間穿梭，參與細胞增殖、DNA 修復、轉錄、轉譯。突變致死機轉可能為核內功能喪失或細胞質毒性獲得。TDP43 蛋白病是 sporadic ALS 與 FTD 的共同病理。
修飾基因（modifier，非感受性基因）： - ataxin-2 中等長度多麩醯胺（CAG）擴增 → 增加 ALS 感受性；抑制 ataxin-2 表現可延長 transgenic ALS 鼠存活（治療靶點）。
下游共同細胞死亡機轉： 興奮毒性、自噬缺陷、軸突運輸障礙、氧化壓力、ER stress / unfolded protein response、粒線體功能障礙、核質運輸破壞。微膠細胞 + 星狀膠細胞（非神經元細胞）增生會影響病程。
449.3.0.2 二、基因型整理（FALS，自體顯性為主）
| 基因 | % FALS | 蛋白功能 | 備註 |
|---|---|---|---|
| C9orf72 | ~45-50%（6-10% SALS） | 調節囊泡運輸 | 最常見；可合併 FTD、parkinsonism |
| SOD1 | ~20%（2% SALS） | 抗氧化酶 | tofersen 標靶 |
| TARDBP (TDP43) | ~5% | DNA/RNA 結合 | |
| FUS/TLS | ~5% | DNA/RNA 結合 | |
| NEK1, TBK1, OPTN, KIF5A, PFN1, CCNF, VCP… | 各 ~1-2% | 多樣 | VCP 合併 Paget’s/myopathy |
- ALS 與 FTD 為連續譜：up to 40% FTD 帶 C9orf72 突變；多個 ALS 基因可同時引發 ALS + FTD（共享胚胎起源 + von Economo 神經元）。
449.3.0.3 三、臨床診斷的細節
- World Federation of Neurology 準則：UMN + LMN 同時 + 進行性 + 排除他因；區域分級（bulbar/cervical/thoracic/lumbosacral）3-4 區 definite、2 區 probable、1 區 possible；例外為單區 UMN+LMN + SOD1 突變。
- NfL 生物標記：CSF/血清神經絲輕鏈、磷酸化神經絲重鏈升高；越高 → 越快進展；已作為臨床試驗終點。
- 影像：Fig 448-1 軸位 T2 MRI 可見皮質脊髓束高訊號（Wallerian degeneration，髓鞘含水增加）— 但非特異（AIDS 腦病、梗塞也可見）。
- ~15% 純 ALS 有 neuropsych 可測之認知障礙，隨病程惡化。
449.3.0.4 四、新療法（專科考新藥重點）
- Riluzole 100 mg/d：modest 延長存活（試驗中 riluzole 18 個月存活率 ≈ placebo 15 個月）；降低 glutamate 興奮毒性。
- Edaravone：抗氧化；單一 6 個月高度篩選族群試驗顯示 modest 減緩 ALSFRS 惡化（存活非 endpoint）；IV 每月 10 天療程 → 現有口服。
- Tofersen：ASO 抑制 SOD1，鞘內注射，FDA 核准 SOD1 型 ALS；針對 FUS/TLS 的 ASO pilot 也有前景。
- 試驗中：小分子、間質幹細胞、免疫抑制；針對 mutant SOD1 的 ASO/microRNA 在 transgenic 動物延長存活。
- 支持療法仍是核心：NIV、咳嗽輔助機（cough assist）預防吸入性肺炎、PEG、垂足/手指副木、語音合成器。
449.3.0.5 五、其他運動神經元疾病（專科深入）
Kennedy 病（X-linked spinobulbar muscular atrophy）： - 雄性素受體基因第一 exon CAG 三核苷酸重複擴增；CAG 數與發病年齡呈反比。 - 中年男性 LMN 無力 + 雄性素不敏感（男性女乳、不孕）；與 ALS 區分：無錐體束徵象（無痙攣）+ 輕微感覺神經病變。
成人 Tay-Sachs（β-hexosaminidase A 缺乏）： 緩慢進展之 LMN 病變；常有構音障礙 + 放射學小腦萎縮（Ch.429）。
SMA（脊髓性肌肉萎縮症）： - SMN（survival motor neuron）蛋白喪失（AR）；參與 RNA 複合物核膜運輸。 - SMA I（Werdnig-Hoffmann）最早發病、最快致死；SMA II；SMA III（Kugelberg-Welander）近端為主之無力像肌病，需電生理 + 肌肉切片去神經證據區分。 - 突破治療：nusinersen（ASO 改變 SMN splicing → 產生足量正常 SMN）+ AAV 系統性投遞 SMN 基因。
MMCB（多灶性運動神經病合併傳導阻滯）： 局部慢性傳導阻滯；常 GM1 神經節苷脂單/多株抗體升高（推測造成選擇性 paranodal 去髓鞘）；無錐體束徵象；對 IVIG / 化療反應佳 → 診斷 ALS 前務必排除。
其他： Fazio-Londe 症候群（青少年型，主要侵犯腦幹支配肌）；Machado-Joseph 病與 OPCA 的 LMN 成分（Ch.450）；tRNA synthetase 突變相關（似 CMT 或 SMA）。
449.3.0.6 🎯 專科考前重點回顧
- C9orf72 = GGGGCC 內含子重複擴增，三機轉（RNA foci 螯持、RAN translation 產二肽 CSF 標記、核質運輸破壞）；最常見 FALS 基因 + ALS-FTD 連續譜。
- 三大病理分類：蛋白降解（SOD1）/ RNA 代謝（C9orf72、TDP43、FUS）/ 軸突運輸（profilin-1、dynactin）。
- TDP43 蛋白病 = sporadic ALS 與 FTD 共同病理。
- ataxin-2 為修飾子（治療靶點）。
- 新藥：riluzole（存活）、edaravone（功能）、tofersen（SOD1 型，ASO 鞘內）；SMA 的 nusinersen / AAV 基因療法。
- 必排除：MMCB（GM1 抗體、IVIG 有效）、頸椎壓迫、甲狀腺毒症、Kennedy 病。
來源：Harrison 22e Ch.448（Brown RH Jr）。分子機轉、基因頻率、藥物均對照原文；未額外加入未驗證之台灣在地數據。