444.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。額顳葉失智症（frontotemporal dementia, FTD）是一群以額葉與顳葉（frontotemporal）退化為共同基礎的臨床症候群，背後是所謂的額顳葉腦葉退化（frontotemporal lobar degeneration, FTLD）病理。和阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）最大的不同在於：FTD 不是先壞記憶，而是先壞「人格、行為、語言」，而且發病年齡比較早（多在五十到七十歲，即第五到第七個十年），在這個年齡層的盛行率幾乎和 AD 一樣高。讀這章請抓住三條主線：①三大核心臨床症候群（行為變異型 bvFTD + 兩型原發性進行性失語 PPA）；②背後兩大蛋白病理（tau vs TDP-43）；③三個自體顯性基因（C9orf72、GRN、MAPT）。把這三條串起來，FTD 就通了。

444.1.0.1 📌 一頁重點

FTD 是什麼：一群因額葉、顳葉、腦島（insula）退化而起的臨床症候群，本質是異常蛋白堆積的神經退化病，多數案例堆的是 tau 或 TDP-43。
好發年齡較早：常於第五到第七個十年（約 50–70 歲）起病，在這年齡層盛行率接近 AD。
遺傳：家族失智史常見，但真正自體顯性遺傳只佔 10–20%。
三大核心症候群：①行為變異型 bvFTD（最常見）——冷漠、去抑制、強迫行為、同理心喪失、暴食；②語意型 PPA（semantic variant）——逐漸失去對詞彙/物品/人/情緒「意義」的理解；③非流暢/文法錯亂型 PPA（nonfluent/agrammatic）——說不出話、講話費力、運動性語言障礙。
與運動神經元病/PSP/CBD 重疊：任一症候群（最常是 bvFTD）可合併運動神經元病（MND）而成 FTD-MND；皮質基底核症候群（CBS）與進行性核上麻痺（PSP-RS）也屬 FTD 臨床譜系。
病理：FTLD 約 90% 為 tau 或 TDP-43，其餘約 10% 為 FET 家族蛋白（FUS 等）。
與 AD 的關鍵區別：FTD 頂葉功能（視空間、計算）相對保留；膽鹼系統相對倖免，所以乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI）在 FTD 效果差。
治療：目前沒有任何能延緩病程的藥，只能症狀治療；行為症狀（憂鬱、暴食、強迫、易怒）可用 SSRI；因常合併巴金森症狀，抗精神病藥要小心（會惡化）。

444.1.0.2 一、FTD 的概念與「為什麼年輕」

理解 FTD 的第一步，是把它和 AD 對照著看。AD 是最廣為人知的失智症，典型起手式是記憶（尤其近期記憶）退化，背後是 amyloid 與 tau 的病變。FTD 則完全是另一種臉孔：它的退化從額葉與顳葉開始，臨床上最先表現的不是「記不住」，而是整個人變了——個性、社交行為、情緒、語言能力出問題，而記憶與視空間能力在早期反而相對完好。

FTD 的另一個重要特徵是發病年齡較早。原文明確指出 FTD「最常在第五到第七個十年（fifth to seventh decades）起病」，換算大約是 50 到 70 歲之間，比典型晚發型 AD 更早。也正因為如此，在這個中老年初期的年齡層，FTD 的盛行率幾乎和 AD 不相上下——這常出乎一般人意料，臨床上千萬不要因為病人「才五十幾歲」就排除失智。早期曾有研究認為 FTD 男性較多，但較近期的報告對此說法存疑，所以性別差異目前並不確定，不要當成定論記。

遺傳方面要記住一個容易考的數字：FTD 病人家族中有失智史很常見，但真正符合自體顯性遺傳（autosomal dominant）的只佔所有 FTD 的 10–20%。換句話說，「有家族史」不等於「單一基因遺傳」，大部分仍是偶發性（sporadic）。

從機轉的高度來看，FTD 和其他主要神經退化病一樣，被視為一種異常蛋白聚集（abnormal protein aggregation）的疾病。在 FTD，絕大多數案例堆積的是兩種蛋白之一：tau 或 TDP-43（transactive response DNA-binding protein of 43 kDa）。這兩個蛋白名字現在就先記住，後面講病理會再展開。

444.1.0.3 二、行為變異型 bvFTD：最常見、最戲劇化的一型

行為變異型額顳葉失智症（behavioral variant FTD, bvFTD）是 FTD 最常見的症候群，也是最容易被誤當成精神科疾病的一型。它的核心是社交與情緒功能的崩壞，原文列出的典型表現包括：

冷漠（apathy）：對事情失去動機與興趣，家屬常以為是憂鬱。
去抑制（disinhibition）：失去社交分寸，講話做事不看場合，可能有不合宜的言行。
強迫行為（compulsivity）：反覆固定的儀式化動作。
同理心喪失（loss of empathy）：對家人冷漠、不再體貼，這往往是家屬最痛苦的部分。
暴食（overeating）：飲食行為改變、過量進食。

這些行為改變常但不一定伴隨執行功能（executive control）的缺損——也就是計畫、組織、判斷、轉換任務的能力變差。

為什麼是這些症狀？因為 bvFTD 的退化位置決定了表現：原文指出 bvFTD 的萎縮發生在內側與眶面額葉皮質（medial and orbital frontal cortex）以及前腦島（anterior insula），再加上前扣帶迴（anterior cingulate）。這些區域正是負責社交判斷、情緒、動機的腦區，所以受損就表現為人格與行為的瓦解，而不是失憶。

444.1.0.4 三、原發性進行性失語（PPA）的兩個亞型

原發性進行性失語（primary progressive aphasia, PPA）指的是以語言能力進行性退化為主軸的失智症候群。PPA 在臨床上分成幾個亞型，而其中有兩型常由 FTLD 病理造成、被納入 FTD 大傘下：語意型與非流暢/文法錯亂型。（PPA 還有第三型 logopenic 型，較常與 AD 相關，原文在 FTD 這章主要著墨前兩型。）

語意型 PPA（semantic variant PPA, svPPA）： 病人慢慢失去對「意義」的解碼能力——原文寫得很精準：逐漸喪失對詞彙（word）、物品（object）、特定人物（person-specific）、情緒（emotion）含義的理解。也就是說，他們可能還能流利地說話、發音也正常，但「這個東西叫什麼、是做什麼用的」這層意義不見了。對應的萎縮位置在前顳葉（anterior temporal region），且較常在左側（影像上的顳極萎縮 temporopolar atrophy）。

非流暢/文法錯亂型 PPA（nonfluent/agrammatic variant PPA, nfvPPA）： 病人發展出嚴重的「說不出話」——原文用 profound inability to produce words 形容，且常合併明顯的運動性語言障礙（motor speech impairment），講話費力、不流暢、文法錯亂。對應萎縮位置在優勢半球（dominant hemisphere）的額葉蓋部（opercular frontal）與中央前回（precentral gyrus），影像上是優勢側額葉蓋與背側腦島退化。

一個對醫學生很重要的觀念：原文強調，頂葉功能（如視空間處理 visuospatial processing 與算術計算 arithmetic）在 FTD 各症候群中即使到晚期通常仍未受影響。這和 AD 不同（AD 常早早就有視空間與計算困難），是床邊鑑別的好線索。

444.1.0.5 四、與運動神經元病、PSP、CBD 的重疊

FTD 不是一個邊界清楚的孤島，它和好幾個運動相關退化病在臨床與病理上重疊成一個譜系，這點非常重要：

FTD-MND（FTD 合併運動神經元病）：上述三大症候群中的任何一型，最常是 bvFTD，都可能合併運動神經元病（motor neuron disease, MND；見第 448 章），此時稱為 FTD-MND。臨床上看到 bvFTD 病人出現肌肉無力、萎縮、肌束顫動，就要警覺合併 MND/ALS。
皮質基底核症候群（corticobasal syndrome, CBS）與進行性核上麻痺—Richardson 症候群（progressive supranuclear palsy–Richardson syndrome, PSP-RS）：兩者都被視為 FTD 臨床譜系的一部分。
症候群之間會演變：原文特別提醒，病人可能從一個主要症候群演變出另一個症候群的顯著特徵。例如：許多以 nfvPPA 或 bvFTD 起病的病人，後來會發展出 PSP-RS 的特徵（當病變蔓延到皮質下或腦幹結構時），或當病變移行到中央溝周圍（perirolandic）皮質時出現 CBS 樣特徵。這也呼應了「床邊表現由解剖位置決定」的核心邏輯。

簡單記：bedside 的表現由病變的解剖定位決定——額葉內側/眶面/前腦島 → bvFTD；前顳葉 → svPPA；優勢側額葉蓋/中央前回 → nfvPPA。

444.1.0.6 五、病理：tau vs TDP-43（FTLD 的分子分類）

FTD 的臨床症候群背後，是 FTLD 病理。它的病理標誌（hallmark）是額葉、腦島、和/或顳葉皮質的局部萎縮（focal atrophy），影像上看得到、解剖時往往很嚴重。一個有意思的觀察是：影像研究顯示萎縮常先從單側某個焦點開始，再沿著解剖上相連的皮質與皮質下區域擴散——這也是後面「類普利昂式（prion-like）傳播」假說的臨床對應。

顯微鏡下，所有 FTLD 病人都看得到膠質增生（gliosis）、微空泡化（microvacuolation）與神經元流失（neuronal loss）這些共通變化。真正用來分型的，是神經元與膠細胞內包涵體（inclusion）所含的蛋白成分：

約 90% 的病人：包涵體含 tau 或 TDP-43（即 FTLD-tau 與 FTLD-TDP 兩大類）。
其餘約 10%：含 FET 家族蛋白（FUS、Ewing sarcoma protein、TAF-15）。

一個與 AD 鑑別、且解釋治療的關鍵病理事實：原文指出，FTD 病人有許多人會喪失皮質的血清素（serotonergic）支配；但和 AD 相反，FTD 的「膽鹼系統（cholinergic system）相對倖免」。這正是為什麼乙醯膽鹼酯酶抑制劑（AChEI）在 FTD 效果不佳的原因——AD 用 AChEI 是因為膽鹼系統受損，而 FTD 膽鹼系統沒怎麼壞，補也沒用。但血清素系統的缺損，則對應了臨床上用 SSRI 改善行為症狀的合理性。

還有一個常被誤解的歷史名詞：Pick’s disease（皮克氏病）。原文澄清，這個詞現在只用來指 FTLD-tau 中一個特定的組織病理亞型（以 Pick bodies 為特徵），而不再泛指整個臨床的額顳葉退化。請把「臨床症候群」和「病理實體」分開——這是這章反覆強調的核心觀念。

444.1.0.7 六、基因：C9orf72、GRN、MAPT

自體顯性遺傳的 FTD（佔全部 FTD 約 10–20%）主要來自三個基因，請務必記熟它們各在哪條染色體、堆什麼蛋白、有什麼臨床傾向：

C9orf72（第 9 號染色體）：在非編碼區有一段六核苷酸（GGGGCC）重複擴增（hexanucleotide expansion）。這是家族性與偶發性 FTD（通常表現為 bvFTD，伴或不伴 MND）以及肌萎縮性側索硬化症（ALS）最常見的單一基因病因。它對應的病理是 TDP-43。
GRN（progranulin，第 17 號染色體）：突變導致 progranulin 蛋白約減少一半（~50%）。對應病理也是 TDP-43。常合併巴金森（parkinsonian）特徵，而 ALS 罕見。（補充冷知識：同基因若為同合子 homozygous 突變會造成 neuronal ceroid lipofuscinosis，提示溶體 lysosome 功能異常。）
MAPT（tau 基因，第 17 號染色體）：突變改變 tau 的選擇性剪接或造成功能喪失，影響微管結合。對應病理為 tau。也常合併巴金森特徵，ALS 罕見。

記憶口訣（對醫學生夠用）：C9orf72 → TDP-43 → 容易合併 ALS/MND；MAPT → tau、GRN → TDP-43，這兩者較常合併巴金森、ALS 罕見。另有少數罕見基因（VCP、TBK-1、TIA1、CHMP2b 等）也可致家族性 FTD，國考層級了解即可。

444.1.0.8 七、診斷與影像

FTD 的診斷主要是臨床症候群 + 神經影像的整合。影像（MRI）上要找的就是對應症候群的局部萎縮模式（原文 Fig. 443-1）：

bvFTD：前扣帶迴與額葉-腦島（frontoinsular）萎縮，向眶面與背外側前額葉擴散。
svPPA：明顯的顳極萎縮，較常在左側。
nfvPPA：優勢側額葉蓋部與背側腦島退化。

要注意影像不能可靠地預測底下的 FTLD 分子病理亞型。分子層級的 PET 影像（如針對 tau 的配體）目前有潛力，但現有 tau-PET 配體只對 AD 相關的 tau 有穩定專一的結合，對 FTLD-tau 還不夠好。臨床上若amyloid PET 陰性，又能在活體偵測 tau 或 TDP-43，將大幅提升預測準確度，但這仍是發展中的方向。

另外，原文也提到：早期研究曾認為 15–30% 臨床診斷 FTD 的病人解剖時其實是 AD 病理，但隨著臨床診斷精進，現在多數在失智門診被診斷為 FTD 的病人，底下確實是 FTLD 病理。

444.1.0.9 八、與 AD 的鑑別（床邊重點）

特徵	額顳葉失智症 FTD	阿茲海默症 AD
起病年齡	較早（約 50–70 歲）	多為較晚（晚發型）
最早症狀	人格/行為（bvFTD）或語言（PPA）	近期記憶
頂葉功能（視空間、計算）	早期相對保留	常較早受損
膽鹼系統	相對倖免	明顯受損
AChEI 療效	差（膽鹼系統沒壞）	為主要症狀治療
主要病理蛋白	tau / TDP-43（各約 90% 合計）	amyloid-β + tau
常見合併	MND/ALS、PSP-RS、CBS、巴金森	—

口訣：「年輕一點、先壞個性或語言、頂葉還好、AChEI 沒用」→ 想 FTD。

444.1.0.10 九、症狀處置

關於治療，最重要的一句話先記住：目前沒有任何已知能延緩病程或改善病情的藥物，治療完全是症狀性的（symptomatic）。實驗性治療（多針對基因型 FTD）剛開始進入臨床試驗，至今沒有任何疾病修飾治療（disease-modifying therapy）證實有效。

實務上的處置原則：

照顧者負擔極重：當疾病破壞病人核心的情緒與人格功能時，家屬承受的壓力特別大；照顧者支持是治療重要一環。
行為症狀用 SSRI：許多伴隨 FTD 的行為（憂鬱 depression、過度口腔行為 hyperorality、強迫 compulsions、易怒 irritability）可用抗憂鬱劑、尤其是選擇性血清素再回收抑制劑（SSRI）來緩解（呼應前面血清素系統缺損的病理）。
抗精神病藥要小心：因為FTD 常合併巴金森症狀，而抗精神病藥（antipsychotics）會惡化巴金森，所以必須謹慎使用。
AChEI 通常無效：如前所述，膽鹼系統相對倖免，不像 AD 那樣有效。
失智的一般症狀處置原則可參考第 31 章。

444.1.0.11 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

FTD 先壞「人格、行為、語言」，不是先壞記憶；發病較早（約 50–70 歲），這年齡層盛行率接近 AD。
三大核心症候群：bvFTD（最常見）、語意型 PPA（svPPA）、非流暢/文法錯亂型 PPA（nfvPPA）。
bvFTD 五大行為：冷漠、去抑制、強迫、同理心喪失、暴食（額葉內側/眶面/前腦島退化）。
病變定位決定症狀：前顳葉（左）→ svPPA；優勢側額葉蓋/中央前回 → nfvPPA。
FTD 屬一個譜系：可合併 MND/ALS（→ FTD-MND），並與 PSP-RS、CBS 重疊，症候群間會互相演變。
病理：FTLD 約 90% 是 tau 或 TDP-43，約 10% 是 FET（FUS）；Pick’s disease 現在專指一種 FTLD-tau 病理亞型。
三基因：C9orf72（第 9 號，GGGGCC 重複，最常見，TDP-43，易合併 ALS）、GRN（第 17 號，TDP-43）、MAPT（第 17 號，tau）；MAPT/GRN 較常合併巴金森。
治療只能症狀性：膽鹼系統倖免 → AChEI 無效；行為症狀用 SSRI；抗精神病藥會惡化巴金森要小心；無疾病修飾治療。

來源：Harrison 22e Ch.443。亞型分類、基因（C9orf72/GRN/MAPT）、病理（tau/TDP-43/FET）、解剖定位、與 AD 鑑別與治療原則均對照原文。