112.3 🩺 內科專科考前版

112.3.0.1 📌 一頁重點

  • 22E:
    • 2nd-gen covalent BTK inhibitors（acalabrutinib, zanubrutinib）已 head-to-head 勝 ibrutinib（ELEVATE-RR, ALPINE）→ 新處方優先
    • Pirtobrutinib (noncovalent BTK) FDA approved 2023 for post-cBTK + post-BCL2 (BRUIN)
    • Lisocabtagene maraleucel FDA approved 2024 for relapsed CLL（TRANSCEND CLL 004）— 但 ORR 43%，效果不如 DLBCL/MCL/ALL（CLL immune dysfunction 影響 T-cell function）
    • CLL13/GAIA: IVO 與 VO 同樣優於 chemoimmunotherapy → fixed-duration combo 是 trend
    • MRD-guided fixed-duration：Venetoclax-based 治療看 MRD（MURANO 5-yr follow-up），BTK monotherapy 不看
    • CD20 mAb 進化: rituximab → obinutuzumab（type II glycoengineered，CLL14 用 VO）
  • Taiwan: 健保 ibrutinib / acalabrutinib（條件給付）；venetoclax 自費或條件 PAP；obinutuzumab 條件給付；rituximab 條件給付；HSCT 條件給付；CAR-T (liso-cel) 自費

112.3.0.2 🌟 Pearls (12)

  1. ELEVATE-RR (2021): acalabrutinib 對 ibrutinib 在 R/R CLL 為 noninferior PFS，少 AF / hypertension / 關節肌痛 / 皮膚指甲改變
  2. ALPINE (2023): zanubrutinib 在 R/R CLL superior PFS to ibrutinib，AF 少
  3. ELEVATE-TN (2020): acalabrutinib ± obinutuzumab vs chlorambucil + obinutuzumab → acala+obinu 4-yr PFS 78%，acala 單藥 6-yr PFS 62%
  4. SEQUOIA: zanubrutinib treatment-naïve 2-yr PFS 85.5%；del(17p) cohort 也納入
  5. CLL14 (2019, NEJM): VO 1-yr fixed → median PFS 76 個月（VO）vs 36 個月 (Clb+O)
  6. GLOW: ibrutinib + venetoclax (IV) fixed 1 yr, 42-mo PFS 74.6%（EU approve, FDA 未）
  7. BRUIN (2023, NEJM): pirtobrutinib post-cBTK + post-BCL2 ORR 82%, PFS 19.6 mo；對 BTK C481S 仍有效
  8. TRANSCEND CLL 004 (2023, Lancet): liso-cel ORR 43%, PFS 11.9 mo（heavily pretreated）
  9. MURANO (RX trial): VR 2-yr fixed 早於 BR；MRD-neg 與長期 PFS 強相關
  10. E1912: ibrutinib + rituximab vs FCR — IGHV-mutated 兩者相當；其他人 IR 勝
  11. Richter’s transformation: clonally related DLBCL 預後極差（OS 6–16 mo），clonally unrelated 較好（~5 yr）；CAR-T + bispecific 在 trial
  12. Allo-SCT (RIC) 在 novel agents 後讓位給 sequential targeted therapy；保留給 high-risk young + double-refractory

112.3.0.3 📍 Taiwan + 健保

112.3.0.3.1 診斷
  • 健保：CBC + flow cytometry（4-color 起跳）
  • 健保：FISH panel（del 13q / 11q / 17p / trisomy 12）
  • 健保條件：IGHV mutational status 序列分析（多數院所自費或研究計畫）
  • 健保：TP53 sequencing / NGS panel — 條件給付
  • 健保：β2-microglobulin
112.3.0.3.2 治療
  • Ibrutinib (Imbruvica)：健保條件給付（CLL 1st line, 限 del(17p)/TP53 mut 或 R/R 條件；其他需自費或 PAP）
  • Acalabrutinib (Calquence)：健保條件給付（與 ibrutinib 類似 indication）
  • Zanubrutinib (Brukinsa)：健保條件給付
  • Venetoclax (Venclexta)：自費為主；條件 PAP
  • Obinutuzumab (Gazyva)：與 venetoclax 合併用法主要自費
  • Rituximab (Mabthera)：條件給付（如 AIHA 治療、CD20+ B-cell lymphoma indication）
  • Pirtobrutinib (Jaypirca)：自費（仍未健保）
  • Lisocabtagene maraleucel (Breyanzi)：自費（CAR-T 中心限制）
  • Allo-SCT：條件給付（high-risk 病人 + matched donor）
  • IVIg：條件給付（hypogammaglobulinemia + 反覆感染）
112.3.0.3.3 學會 / 治療指引
  • TSH (Taiwan Society of Hematology) CLL 共識
  • iwCLL 國際共識（Hallek et al, Blood 2018）
  • NCCN CLL guidelines（每年更新）
  • ESMO CLL guidelines
112.3.0.3.4 在地疫苗議題
  • Recombinant zoster (Shingrix) 自 2023 在台上市；CLL 病人 60% response，但仍可建議
  • Prevnar 20 自費為主
  • RSV 疫苗（Arexvy / Abrysvo） 60+ 適應症，CLL 病人 immune-compromised 應強烈推薦
112.3.0.3.5 病人衛教重點（Taiwan）
  • 防曬（皮膚癌風險 8–15x）
  • 避免活毒疫苗（旅遊前要諮詢）
  • 反覆感染早期就醫，避免延遲
  • 治療前打疫苗，治療中疫苗 response 較差

112.3.0.4 🎓 內專必懂 (12)

  1. WHO 2022 / iwCLL 2018 CLL 診斷標準：clonal B ≥ 5 × 10⁹/L + immunophenotype
  2. MBL（low vs high count）+ 自然史 + 監測
  3. SLL = 組織 CLL 完全相同分子 / 治療
  4. CLL-IPI 計分 + 5-yr OS 分層（注意 BTK 時代 prognostic 影響弱化）
  5. Watch & wait 證據基礎（早治療無 OS 益處）+ IWCLL 治療 indication
  6. 22E 三大 frontline 選項：BTK 單藥（acala/zanu）/ VO 1-yr fixed / IV / FCR limited subset
  7. BTK SE 管理：AF + 血壓 + 出血 + 手術前停藥 + 與抗凝劑 / 抗血小板交互
  8. Venetoclax ramp-up + TLS prophylaxis（5 wk, 入院監測）
  9. Pirtobrutinib + BTK C481S resistance + post-BTK + post-BCL2 indication
  10. CAR-T (liso-cel) for CLL + 為何效果不如其他 B-cell 惡性
  11. Richter’s transformation 確診 + 治療 + clonally related vs unrelated 預後差距
  12. Vaccination + IVIg + 皮膚癌篩檢 整合性照護

112.3.0.5 🔬 進階機轉 / 試驗回顧

112.3.0.5.1 Frontline BTK 試驗
試驗 設計 結果
RESONATE-2 Ibrutinib vs Clb in elderly TN Ibrutinib 7-yr PFS 59%
ELEVATE-TN Acala ± O vs Clb + O Acala+O 4-yr PFS 78%；Acala 單藥 6-yr PFS 62%
SEQUOIA Zanu vs BR in TN 2-yr PFS 85.5%
ELEVATE-RR Acala vs Ibru in R/R PFS noninferior，Acala 副作用少
ALPINE Zanu vs Ibru in R/R Zanu superior PFS, ORR
112.3.0.5.2 Frontline BCL2 / Combo 試驗
試驗 設計 結果
CLL14 VO vs Clb+O in TN unfit VO PFS 76 mo vs 36 mo
CLL13/GAIA VO vs IVO vs VR vs FCR/BR in fit VO + IVO superior to chemo; VR 不勝
GLOW IV vs Clb+O in TN unfit IV 42-mo PFS 74.6%
CAPTIVATE IV in TN MRD-driven; 高 PFS
112.3.0.5.3 R/R 試驗
試驗 設計 結果
MURANO VR vs BR in R/R VR superior; MRD-neg 與長期 PFS 相關
BRUIN Pirtobrutinib post-cBTK + post-BCL2 ORR 82%, PFS 19.6 mo, C481S 仍效
TRANSCEND CLL 004 Liso-cel post-BTK + post-BCL2 ORR 43%, PFS 11.9 mo
112.3.0.5.4 Richter’s Transformation
  • Clonally related (~80%): 預後差，median OS 6–16 mo
  • Clonally unrelated (~20%): R-CHOP 為主，OS ~5 yr
  • HL Richter’s: 同 HL 治療（ABVD / brentuximab + chemo），可治癒
  • CAR-T + bispecific (epcoritamab) 仍在 trial
112.3.0.5.5 新藥與新方向
  • BTK degraders (BGB-16673, NX-2127) clinical trials
  • BCL2 next-gen (lisaftoclax, sonrotoclax)
  • Bispecific antibodies (epcoritamab) 對 R/R 包括 Richter’s
  • Allogeneic CAR-T, CAR-NK 探索中
  • Reduced-toxicity chemo combinations（FCR-lite 等）— 已大幅退場
  • Frontline MRD-driven duration 研究（達 MRD− 即停藥 vs 持續）

112.3.0.6 ⚠️ 內專易錯點

  • CD5+ B-cell 不查 cyclin D1 → 漏 MCL（治療完全不同，MCL 用 BTK + lenalidomide / R-CHOP / ASCT）
  • del(17p) 病人用 FCR → 化療無效、t-MN 風險 + 浪費時間
  • Venetoclax 不 ramp-up 不 TLS → 致命 TLS
  • Ibrutinib 病人 cardioversion 用 amiodarone → 加重心毒
  • AIHA 直接輸血不給 steroid → transfusion reaction + 浪費血
  • Richter’s 用 FNA → 切片量不足 / clonality 評估困難
  • MBL 病人不再追蹤 → 漏 progression（high-count MBL 1–2%/yr）
  • CLL 病人 CAR-T 認為效果同 DLBCL → 預期管理錯誤
  • Allo-SCT 推給所有 high-risk → 在 novel agents 時代多數可避

⚠️ AI 草稿。