125 Ch 125. Molecular Mechanisms of Microbial Pathogenesis

微生物致病機轉講的是「細菌/病毒/真菌怎麼從接觸到造成疾病」這條因果鏈，臨床上看似基礎科學，但幾乎所有抗感染決策、疫苗設計、毒素中和治療、antibiotic stewardship 都建立在這套機轉上。致病四步曲 (encounter → entry → spread → multiplication) 是骨幹，每一步病原都演化出毒力因子 (virulence factors) 來突破宿主防線。附著 (adherence) 靠 pili / fimbriae / adhesins 與宿主細胞 receptor 結合 — 例如 N. gonorrhoeae 用 type IV pili 黏 urogenital epithelium、UPEC 用 P pili 黏 uroepithelium、H. pylori 用 BabA 黏 Lewis b、S. pyogenes 用 M protein 黏咽喉；侵入 (invasion) 靠 invasins (Salmonella, Yersinia) 進入細胞或穿越上皮；毒素 (toxin) 分兩大類 — exotoxin 是 Gram +/- 都會分泌的 protein 毒素 (heat-labile、特定 receptor、可做 toxoid 疫苗，例如 diphtheria/tetanus/botulinum/cholera/shiga/pertussis/anthrax/TSST-1)，endotoxin 是 Gram - 外膜 LPS 的 Lipid A 部分 (heat-stable、抗原性低、走 TLR4-CD14 → cytokine storm → SIRS/septic shock)；免疫躲避 (immune evasion) 包括莢膜 (capsule) 抗吞噬 (KENPNS 七大有莢膜菌：S. pneumoniae、K. pneumoniae、E. coli K1、N. meningitidis、H. influenzae b、Group B Strep、Salmonella typhi Vi — asplenic 病人特別易感 是必考)、Protein A 綁 IgG Fc 阻止 opsonization、IgA protease 切黏膜 IgA、抗原變異 (influenza shift/drift、HIV、N. gonorrhoeae、Trypanosoma)、細胞內藏匿 (TB、Salmonella、Listeria、Legionella)。Quorum sensing 是細菌族群密度感知系統，達 threshold 才啟動 virulence gene 與生物膜 (biofilm) 形成；biofilm 一旦長在 catheter / prosthetic joint / endocarditis vegetation / CF 肺裡的 Pseudomonas 上面，抗藥性可達 MIC 的 100-1000 倍，所以移除 foreign body 才是治療關鍵，光靠抗生素打不死。毒素機轉的對立組合是國考最愛考的點：Tetanus toxin 切 synaptobrevin 阻 GABA/glycine 釋放 → spastic paralysis (角弓反張)；Botulinum toxin 切 SNARE 阻 ACh 釋放 → flaccid paralysis (鬆軟性麻痺)；Cholera toxin ADP-ribosylate Gs → cAMP ↑ → 大量 Cl⁻ 分泌 → watery diarrhea；Pertussis toxin ADP-ribosylate Gi → cAMP ↑ → lymphocytosis；Diphtheria toxin ADP-ribosylate EF-2 → 蛋白合成停 → myocarditis；Shiga toxin 失活 60S ribosome → 內皮細胞死亡 → HUS。22e 新治療方向：anti-toxin antibody (bezlotoxumab 治 recurrent C. difficile)、anti-virulence agents (不殺菌只解毒力)、phage therapy (對 MDR 細菌)、FMT (recurrent CDI 標準治療)；T3SS (Type III Secretion System, 分子注射器) 是新 antibacterial target — Salmonella/Shigella/Yersinia/Pseudomonas/EPEC/EHEC 都靠它注射 effector 至宿主細胞。