432.3 🩺 內科專科考前版

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432.3.0.1 📌 一頁重點

• 22E updates:
  • Pegvaliase（Palynziq） for PKU — FDA 2018，22E 列為 PKU 新療法亮點；SC 注射，bacterial PAL，免疫反應風險限制 use
  • BH4（sapropterin / Kuvan） for PKU — selected responsive subset
  • Glycerol phenylbutyrate（Ravicti, FDA 2013） — UCD 慢性 nitrogen scavenger，比 sodium phenylbutyrate 口感佳
  • Carglumic acid（Carbaglu） — NAGS deficiency 特效；MMA / PA 急性 hyperammonemia 也可用
  • NTBC（nitisinone） for tyrosinemia type I — 戲劇性改變預後 + 降 HCC 風險
  • Nitisinone low-dose 也用於 alkaptonuria（22E SONIA 2 trial）
  • 新增 organic acidemia 治療：SGLT2 inhibitor empagliflozin for GSD Ib（不是本章但相關）
  • Newborn screening 擴大 至更多 amino acid + organic acid + FAOD
  • Adult diagnosis 概念強化：mild variant 成人才表現的 atypical case 增加報告
• Taiwan：
  • 全國 newborn screening 涵蓋 PKU、homocystinuria、tyrosinemia、MSUD、MMA、PA、IVA、UCD（部分）等
  • 健保 medical food（特殊配方）— 罕病補助部分覆蓋
  • 健保 sodium benzoate、sodium phenylacetate（IV）— 醫學中心
  • 健保 carglumic acid — 醫學中心適用條件
  • 健保 betaine（Cystadane）— 罕病補助
  • 健保 NTBC（nitisinone）— 罕病補助 tyrosinemia I
  • Pegvaliase 自費 / 個案
  • BH4（sapropterin） 自費 / 部分個案補助
  • 學會：台灣兒童遺傳代謝學會 + 罕見疾病基金會 + 國衛院

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432.3.0.2 🌟 Pearls（20）

432.3.0.2.1 PKU

1. PKU 出生時正常，未治療逐漸 microcephaly + ID；早期診斷 + 治療效果幾乎全防止
2. PKU 成人 順從度差 → executive function deficit + 精神症狀；嚴格 lifelong restriction
3. BH4-responsive：mild PAH residual activity 患者 ~ 30%
4. Pegvaliase 細菌來源 → 約 50% 患者免疫反應，包括 anaphylaxis 風險；需 desensitization protocol
5. Maternal PKU 是 most preventable cause of congenital ID in PKU women’s offspring

432.3.0.2.2 Homocystinuria

6. CBS deficiency B6-responsive 比例 約 50%；missense mutation 多有殘留 activity
7. Ectopia lentis 方向：MFS 向上；homocystinuria 向下 + zonular fiber 異常
8. Thrombotic event 是 mortality 主因；diagnosis 後早期抗血栓考慮個別化
9. Methionine restriction + tyrosine 補充 → 但 tyrosine becomes essential
10. Betaine 經 betaine:homocysteine methyltransferase 替代 remethylation pathway；對 CBS + remethylation defect 都有效

432.3.0.2.3 MSUD

11. MSUD alloisoleucine 出現是 pathognomonic
12. MSUD thiamine-responsive 型 約 10-20%；先試 thiamine 100-1000 mg/d
13. Liver transplant for MSUD 是 curative（肝表達 BCKD 主要器官）

432.3.0.2.4 Tyrosinemia

14. NTBC 抑制 4-HPPD → 阻止 toxic metabolite 形成 + 累積 tyrosine（需飲食控制）
15. HCC surveillance 即使 NTBC 治療仍需 q6mo AFP + 影像

432.3.0.2.5 UCD

16. OTC X-linked carrier 女性 因 X-inactivation 隨機性，部分患者完全無症狀，部分嚴重程度近 hemizygous male；產後 / 壓力誘發
17. Plasma ammonia 必須 fresh + on ice；EDTA 不可放置 > 30 min
18. Citrullinemia type 2（CTLN2） — citrin（SLC25A13）缺陷，成人型亞洲常見，表現為 sudden behavioral change + coma + 肝衰；好喝酒 / 喜歡蛋白食物史
19. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria（HHH） — ORNT1 缺陷；成人偶見 episodic confusion + protein intolerance

432.3.0.2.6 Organic acidurias

20. MMA cobalamin-responsive 型（cblA, B） 對 B12 IM 反應；mut0 / mut− 無反應；需 carnitine + 低蛋白

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432.3.0.3 📍 Taiwan + 健保

432.3.0.3.1 Drugs

• 健保 sodium benzoate（IV）— 醫學中心 hyperammonemia
• 健保 sodium phenylacetate（IV，Ammonul）— 醫學中心
• 健保 carglumic acid — NAGS deficiency + MMA / PA 急性
• 健保 NTBC（nitisinone）— tyrosinemia I（罕病補助）
• 健保 betaine（Cystadane）— homocystinuria（罕病補助）
• 健保 hydroxycobalamin（B12 IM）— cobalamin-responsive defect
• 健保 pyridoxine（B6）— 一般處方
• 健保 L-carnitine — 各 organic acidemia
• 健保 medical food（特殊配方）— 罕病補助 / 兒童 metabolic clinic
• 健保 phenylbutyrate（sodium）— UCD 慢性
• Glycerol phenylbutyrate（Ravicti） — 醫學中心個案
• Pegvaliase（Palynziq） — 自費 / 試驗
• BH4（sapropterin / Kuvan） — 自費 / 部分補助

432.3.0.3.2 Newborn Screening

• 全國強制（國民健康署）
• 涵蓋：PKU、homocystinuria（部分）、MSUD、tyrosinemia I、MMA、PA、IVA、glutaric acidemia I、3-MCC、carnitine deficiency、MCAD、VLCAD、LCHAD、congenital hypothyroidism、CAH、G6PD、galactosemia、biotinidase deficiency
• 篩檢方法：tandem MS（acylcarnitine + amino acid）+ specific assays
• 異常後：轉介台大、北榮、林口長庚、高醫、成大、中山醫等 metabolic 中心

432.3.0.3.3 學會 / Registry

• 台灣兒童遺傳代謝學會
• 罕見疾病基金會（病友支援 + 教育）
• 國衛院罕病登錄
• ACMG（American College of Medical Genetics）guideline 為參考
• SSIEM（Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism）

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432.3.0.4 🎓 內專必懂（20）

1. 新生兒篩檢結構 + 後續確診流程
2. PKU 飲食 + BH4 + pegvaliase 整合
3. Maternal PKU syndrome + 受孕前管理
4. Homocystinuria diagnosis + 4-pillar treatment
5. Hyperhomocysteinemia vs homocystinuria 鑑別
6. MTHFR polymorphism 臨床意義（爭議）
7. MSUD acute / intermediate / mild 分型 + 急救
8. Tyrosinemia I + NTBC + HCC surveillance
9. UCD 6 種酵素 + citrulline + orotic acid 鑑別
10. OTC carrier female 成人發作 triggers
11. Hyperammonemia 急救 protocol + Ammonul + arginine + dialysis indication
12. Carglumic acid for NAGS / MMA / PA
13. Organic acidemia 6 大主要 + 治療
14. Asian-specific citrullinemia type 2 (citrin deficiency)
15. 特殊體味鑑別：PKU、MSUD、isovaleric、3-MCC、tyrosinemia I
16. Hyperammonemia 鑑別：UCD vs liver vs organic acidemia vs FAOD vs valproate vs Reye
17. Plasma amino acid + urine organic acid + acylcarnitine 三大代謝篩
18. Pregnancy in metabolic disease multidisciplinary management
19. Liver transplantation indication in metabolic disease
20. 22E 新藥：pegvaliase、glycerol phenylbutyrate、carglumic acid expanded use

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432.3.0.5 ⚙️ Homocystinuria 完整 Workflow（內專）

Step 1 — Suspect:
- 年輕（< 50 歲）不明 osteoporosis
- 反覆 thrombosis（DVT, PE, arterial）
- Ectopia lentis（向下）
- Marfanoid habitus 但無 aortic dilation
- 不明 intellectual disability + 瘦長體型

Step 2 — Initial workup:
- Plasma total homocysteine（> 100 μM 強烈支持 homocystinuria）
- Plasma amino acid（methionine ↑）
- Urine free homocystine
- Folate, B12, B6, TSH, creatinine（排除 secondary）
- Slit-lamp 確認 ectopia lentis 方向

Step 3 — Confirm:
- CBS gene sequencing（古典型）
- 若 CBS 陰性 → MTHFR、cblC, cblD, cblE, cblG, cblF, cblJ NGS panel
- Family cascade testing

Step 4 — B6 trial:
- Pyridoxine 100-300 mg/d × 4-6 週
- Monitor plasma homocysteine 反應
- 若降 > 30% → B6-responsive；不變 → B6-unresponsive
- Combined with folate 5 mg/d + B12 1 mg IM monthly

Step 5 — Definitive therapy:
- B6-responsive: B6 maintenance + folate + B12 + 中度飲食控制
- B6-unresponsive: 嚴格低 methionine + 高 dose betaine（6-9 g/d）+ folate + B12 + B6

Step 6 — Monitor:
- Plasma total homocysteine: 目標 < 50（B6-responsive）or < 100（unresponsive）
- Plasma methionine: 避免過低（< 5 μM）or 過高（> 600 μM）
- DXA q1-2y
- Ophtho 年度
- Vascular surveillance（carotid US、ABI）

Step 7 — Complication management:
- Thrombosis Hx → 個別化抗血栓
- Osteoporosis → 鈣 + Vit D；嚴重 + 高骨折風險加 bisphosphonate（個別化考量年齡）
- Ectopia lentis → 眼科 management
- Cognitive support、教育、職業適應

Step 8 — Pregnancy:
- 高風險 multidisciplinary
- 嚴控 homocysteine 受孕前 + 全程
- Aspirin 低劑量考慮（個別化）
- Anticoagulation 個別化
- Fetal monitoring

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432.3.0.6 ⚙️ UCD Acute Hyperammonemia Protocol（內專）

Day 1 — Immediate (within 1-2 hr):
1. Plasma ammonia, NH3（fresh, on ice）
2. Plasma amino acid + urine orotic acid（鑑別 UCD vs organic acidemia）
3. Acylcarnitine, ABG, glucose, anion gap, lactate
4. Stop ALL protein intake
5. IV 10% glucose 8-10 mg/kg/min（+ insulin if hyperglycemia）
6. IV intralipid 1-3 g/kg/d（額外熱量）
7. IV sodium phenylacetate + benzoate（Ammonul）:
   - Priming: 0.25 g/kg over 90 min
   - Maintenance: 0.25 g/kg over 24 hr
8. IV arginine HCl:
   - Distal UCD（ASS, ASL）: 600 mg/kg over 90 min then 600 mg/kg/d
   - Proximal UCD（OTC, CPS1, NAGS）: 200 mg/kg over 90 min then 200 mg/kg/d
   - NOT in arginase deficiency
9. Hemodialysis if:
   - Ammonia > 300-500 μmol/L not responding in 4-6 hr
   - Or rising despite Rx
   - Or severe encephalopathy
10. ICU admission

Day 2-3 — Stabilization:
- Once ammonia < 100 μmol/L → start protein 0.25-0.5 g/kg/d incrementally
- Continue Ammonul IV → transition oral phenylbutyrate
- Arginine PO 200-400 mg/kg/d（or citrulline if OTC/CPS1）
- Specific diagnosis confirmed → tailored Rx

Long-term:
- Glycerol phenylbutyrate（Ravicti）or sodium phenylbutyrate
- Protein restriction 1.0-1.5 g/kg/d（age-dependent）
- Arginine/citrulline supplements
- Carglumic acid for NAGS deficiency
- Avoid triggers: valproate, high-dose steroid, prolonged fasting, high-protein diet, asparaginase
- Pregnancy: multidisciplinary; postpartum 高 risk
- Liver transplantation 考慮 severe / 反覆
- Family cascade（特別 OTC X-linked）

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432.3.0.7 ⚙️ PKU Pregnancy Management

Preconception:
- Plasma phenylalanine baseline + history
- Strict phenylalanine restriction（< 360 μmol/L）at least 2 months pre-conception
- BH4 trial（sapropterin 20 mg/kg/d × 4 週）— responsive 可放寬
- Folic acid + multivitamin（PKU 配方需含）
- Diet counseling + metabolic team
- Genetic counseling

Pregnancy:
- Weekly plasma phenylalanine
- Target 120-360 μmol/L throughout（部分中心 120-240 更嚴）
- Tyrosine supplement（becomes essential）
- Avoid catabolism（不可禁食、急病儘速治療）
- Fetal monitoring:
  - 16-20 wk anomaly scan
  - 18-22 wk fetal echocardiography（CHD risk）
  - Growth scan q4wk（IUGR risk）
- Multidisciplinary: OB-GYN + metabolic + nutrition + neonatology

Postpartum:
- 寶寶 newborn screen（PKU carrier vs PKU）
- 母乳 OK（個別化）
- Mom: 持續 phenylalanine 控制（lifelong）
- 若 pegvaliase 過去 use → 個別化重啟

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432.3.0.8 ⚙️ Adult-onset UCD Recognition

Red flags for adult UCD（特別 OTC carrier 女性）:
- Unexplained recurrent encephalopathy
- Protein aversion（自然避開肉蛋）
- Postpartum acute mental status change
- Migraine + mood swing + chronic fatigue triad
- Acute decompensation 在 trigger:
  * 產後
  * 大手術 / 外傷
  * 感染（特別 GI / urinary）
  * 長時間禁食（≥ 24 hr）
  * High-dose steroid
  * Valproate
  * Chemotherapy（asparaginase）
  * Total parenteral nutrition
  * High-protein / 生酮 diet
- Family Hx: 不明嬰兒猝死、智能障礙、反覆嘔吐

Workup priority:
1. Plasma ammonia STAT（on ice）
2. Plasma amino acid
3. Urine orotic acid
4. Acylcarnitine profile
5. ABG, lactate, glucose
6. LFT, INR
7. NH3 持續 ↑ + glutamine ↑ + 特定 amino acid pattern → UCD

Confirmation:
- Plasma amino acid pattern + urine orotic acid 鑑別 6 enzymes
- DNA NGS panel
- Family cascade

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⚠️ AI 草稿。