66.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。貧血（anemia）是全世界最常見的醫療問題之一，影響將近 20 億人，既是病人不適與生活品質下降的來源，也常常是某個潛在疾病的第一個線索。學這一章不要被一長串病因表嚇到，真正要建立的是兩條主軸：第一，用紅血球大小（MCV）把貧血分成小球性、正球性、大球性三類，再配合網狀紅血球（reticulocyte）判斷骨髓「有沒有在加班生產」，這兩個一搭，鑑別診斷就收斂了一大半；第二，多血症（polycythemia）要先分清楚是「假的（脫水濃縮）」「原發的（骨髓自己亂長）」還是「次發的（EPO 被刺激）」。把握一個心法：病史 → CBC + 血液抹片 + 網狀紅血球 → MCV 分類 → 機轉分類 → 特定診斷。

66.1.0.1 📌 一頁重點

正常造血基礎：紅血球生成（erythropoiesis）由腎臟分泌的 EPO 主導；當血色素降到 100-120 g/L（10-12 g/dL）以下，EPO 會隨貧血嚴重度成比例上升。正常紅血球壽命 100-120 天，每天約替換全身 0.8-1% 的紅血球。
貧血診斷四步驟：好的病史、針對性身體檢查、看血液抹片、算網狀紅血球。抹片看形態、網狀紅血球看骨髓功能，兩者是核心工具。
MCV 分類（核心 framework，正常約 80-100 fL）：
- 小球性（microcytic）：問題出在血色素合成不足 — 缺鐵、海洋性貧血（thalassemia）、發炎性貧血（anemia of inflammation / chronic disease）、鐵母細胞性貧血（sideroblastic）。
- 大球性（macrocytic）：DNA 合成缺陷的卵圓形大球（B12、葉酸、藥物、骨髓化生不良 MDS），或膜異常的圓形大球（酒精、肝病、甲狀腺低下、低氧、抽菸、網狀紅血球增多）。
- 正球性（normocytic）：其餘所有原因（急性失血、溶血早期、腎性貧血、再生不良等）。
網狀紅血球（機轉分類起點）：升高 → 失血或溶血（hyperproduction）；偏低或不成比例 → 生產障礙（underproduction）。至少 75% 的貧血屬於生產不足（hypoproliferative），最常見是輕中度缺鐵或發炎。
多血症三類：相對性（脫水血漿量減少）、原發性（多血症 polycythemia vera，90-95% 帶 JAK2 V617F 突變）、次發性（幾乎都由 EPO 媒介 — 低氧或腫瘤異位分泌 EPO）。

66.1.0.2 一、正常紅血球生成與貧血的代償（為什麼有人 Hb 很低卻沒症狀）

要理解貧血，先理解紅血球怎麼來。造血（hematopoiesis）從造血幹細胞開始，紅血球的主導荷爾蒙是 EPO（erythropoietin），由腎臟腎小管周圍微血管的內襯細胞分泌，少量由肝細胞製造。EPO 分泌的關鍵調控因子是缺氧誘導因子 HIF-1α：有氧時 HIF-1α 被羥化、泛素化後降解；缺氧時羥化步驟不發生，HIF-1α 進入細胞核啟動 EPO 基因表現。換句話說，腎臟感受到組織缺氧（不管是貧血、血色素載氧能力下降、還是腎血流不足），就把 EPO 開上去。正常血漿 EPO 約 10-25 U/L，半衰期 6-9 小時；在 EPO 刺激下，只要鐵等養分足夠，紅血球生產可在 1-2 週內增加 4-5 倍。所以一個正常運作的「紅血球生產線（erythron）」需要三件事：腎臟正常產 EPO、骨髓紅血球系正常運作、以及合成血色素的原料充足——任何一環壞掉都會貧血。

臨床上很常見到的弔詭現象是「Hb 掉到很低、病人卻還能走能講話」。這要歸功於三個代償機轉，而且慢性或遺傳性貧血代償得比急性貧血好。第一，心輸出量增加（幾分鐘內就啟動）——組織供氧等於心輸出量乘以血色素，血色素低，心臟就加速打。所以心臟儲備差的病人，會在比較高的血比容（hematocrit）就出現症狀。第二，2,3-DPG 上升（數小時到數天）——它降低血色素對氧的親和力，看似不利，但反而讓氧在組織端更容易釋放。第三，血漿量增加（數週）——維持心輸出與血壓，但量太多時會讓心臟負荷過重而出現水腫甚至心衰。也因為代償很強，貧血的症狀和徵象（疲倦、喘、黏膜結膜蒼白、休息時心搏過速、心雜音）在預測血比容上其實很不可靠；有動脈硬化的病人可能因供氧不足而出現心絞痛或腦缺血。營養缺乏還會帶出特殊線索，例如缺鐵的異食癖（pica）、B12 缺乏的神經病變。

66.1.0.3 二、看懂 CBC、血液抹片與網狀紅血球（貧血診斷的三大工具）

因為大多數貧血是慢慢發生的，臨床上常常是抽血做全血球計數（CBC）才意外發現血色素、血比容偏低。電子血球計數儀直接量紅血球大小，也就是 平均紅血球容積（MCV，正常約 85-95 fL）——這是最常用的紅血球指數，因為平均血色素量（MCH）與平均血色素濃度（MCHC）大致都跟著 MCV 走，額外價值有限。各年齡層的正常血色素值差異很大（出生 17 g/dL、孩童 12、成年男性 16±2、月經期女性 13±2、停經後女性 14±2、懷孕 12±2），判讀貧血時要對照族群常模。

血液抹片是任何貧血評估都不能省的一步，因為血是少數能直接「看」的組織。抹片除了補充紅血球指數，還能看出大小不一（anisocytosis，對應紅血球分布寬度 RDW 上升）與形態異常（poikilocytosis）。幾個高頻形態與其意義要熟：低色素／小球代表血色素填充不足（缺鐵、海洋性貧血、鐵母細胞性貧血）；卵圓形大球（macro-ovalocyte）代表 DNA 合成被干擾（B12/葉酸缺乏、藥物、骨髓疾病）；球形紅血球（spherocyte）代表膜流失（自體免疫溶血、遺傳性球形紅血球症 HS）；裂片紅血球（schistocyte）是紅血球被血管內血栓或纖維蛋白絲機械性切碎（如 TTP、心瓣膜溶血）；標靶細胞（target cell）見於肝病、海洋性貧血、血色素病變（膜相對過剩）；鐮刀細胞（sickle cell）見於鐮刀細胞病；嗜鹼性點彩（basophilic stippling）見於海洋性貧血與鉛中毒；Howell-Jolly body（核殘餘）出現代表脾臟缺失或功能不良；多色性（polychromasia）是過早釋出、殘留核醣體 RNA 的網狀紅血球，反映 EPO 刺激或骨髓結構受損。此外還有見於肝病/尿毒的棘狀細胞（burr cell / echinocyte 與 spur cell）、見於骨髓結構破壞或嚴重缺鐵的淚滴細胞（teardrop cell）等。

網狀紅血球計數（reticulocyte count）量的是骨髓「新生產量」，是把「破壞增加」和「生產障礙」分開的關鍵。紅血球釋出後約 24 小時內還帶 mRNA，染色後可數出百分比。但要注意：百分比會隨血比容下降而虛高，必須校正——校正後網狀紅血球 = 測得百分比 ×（病人血比容 / 45%）；新型儀器能直接報「絕對網狀紅血球數」，按單位體積計算就不需校正。

骨髓檢查（bone marrow exam）不是每個貧血都要做。正常骨髓約 50% 細胞性（脂肪比例大致等於病人年齡），骨髓系與紅血球系比約 2.5:1（範圍 2:1-5:1）。需要做骨髓的情況包括：周邊血出現未成熟細胞（如 blast）、嚴重全血球減少、網狀紅血球極低（<0.1%）、周邊出現有核紅血球、抹片顯示骨髓浸潤（淚滴細胞、有核紅血球）、某些惡性腫瘤分期、以及原因不明的嚴重貧血。實務上要同時做抽吸與切片，且切片要先做、抽吸後做，否則抽吸造成的出血會干擾切片判讀。

66.1.0.4 三、貧血的兩種分類法與鑑別流程

Wintrobe 開創的「依紅血球大小分類」歷久彌新，因為它能直接引導後續檢查。

小球性貧血（microcytic）的本質是血色素生產被卡住，血色素少，紅血球就小。差別只在「卡在哪一步」：海洋性貧血卡在血色素蛋白合成、缺鐵卡在無法做血基質（heme）、鐵母細胞性貧血是血基質合成缺陷、發炎性貧血則是細胞激素抑制鐵的再利用（要注意發炎性貧血常常 MCV 仍正常，並不一定小球）。

大球性貧血（macrocytic）多源於 DNA 合成缺陷，又分兩亞型：卵圓形大球來自 DNA 合成障礙（最經典是 B12 與葉酸缺乏，但這兩者其實只佔大球性貧血的少數），圓形大球則來自膜缺陷（酒精、肝病、甲狀腺低下等）。大球性的鑑別比小球性廣得多。

正球性貧血（normocytic）涵蓋其餘所有原因，鑑別範圍最廣，這也是這套分類的缺點，所以正球性貧血特別需要靠網狀紅血球與機轉分類來補。

另一套分類是「依機轉」，起點就是絕對網狀紅血球計數。網狀紅血球升高 → 紅血球流失或破壞增加（hyperproduction）；網狀紅血球偏低或相對於貧血程度不成比例地低 → 紅血球生產障礙（underproduction）。

整套鑑別流程（對照原文 Fig. 66-17）這樣跑：先看網狀紅血球。 若高且已排除出血，就做溶血檢查（LDH、haptoglobin、直接抗體試驗），抹片若有鐮刀細胞等線索就針對性檢驗。若網狀紅血球不高，就看 MCV。 MCV 低 → 先驗 ferritin，正常則評估海洋性貧血；區分缺鐵與海洋性貧血的另一線索是 RDW：缺鐵因大小不一而 RDW 高，海洋性貧血紅血球容積較均一、RDW 低。發炎性貧血是排除性診斷，通常出現在癌症或感染等發炎狀態下。MCV 高 → 看抹片有沒有巨母紅血球性貧血徵象（過度分葉的中性球、卵圓形大球），有就驗 B12 與葉酸；若見卵圓形大球但營養檢查正常，要懷疑 MDS 並做骨髓；若是圓形大球，病史常給線索（肝病、酗酒）。MCV 正常 → 評估腎功能、EPO 與其他可致貧血的疾病，無明顯原因時考慮骨髓檢查。

66.1.0.5 四、生產不足型貧血（最常見，佔 ≥75%）

至少 75% 的貧血屬於生產不足（hypoproliferative），最常見的就是輕中度缺鐵或發炎。

營養性缺乏裡，鐵是最關鍵的原料——每個血色素分子需要四個鐵原子，每顆紅血球約有 10 億個鐵原子。缺鐵是全世界最常見的營養缺乏，停經前女性因月經必然流失而特別常見。評估鐵的指標有血清鐵、總鐵結合能力（TIBC）、運鐵蛋白飽和度（飽和度 = 血清鐵 ×100 / TIBC），而血清 ferritin 反映全身鐵儲存：成年男性平均約 100 µg/L（對應約 1 g 鐵儲存），停經前女性平均約 30 µg/L（對應約 300 mg）。ferritin < 30 µg/L 代表鐵儲存耗竭，是缺鐵的有力證據。但有個重要陷阱：ferritin 是急性期反應物，急慢性發炎時可上升數倍，所以發炎合併缺鐵時 ferritin 可能被掩蓋（一般而言 ferritin > 200 µg/L 才能說組織還有些鐵儲存）。缺鐵的典型抹片是小球低色素性貧血，但早期缺鐵或合併肝病時可能還看不到小球。臨床上要記得：中老年人或停經後女性的缺鐵，務必往腸胃道找出血源、排除大腸癌等惡性病灶（鐵的細部治療見 Ch 102）。

維生素 B12 是 DNA 合成必需，缺乏導致 DNA 合成障礙，血液學表現就是大球性貧血、中性球過度分葉、骨髓明顯增生且帶有大型異常的紅血球前驅細胞。葉酸（folate）同樣是 DNA 合成所需，缺乏表現與 B12 類似，兩者合稱「巨母紅血球性貧血（megaloblastic anemia）」。在麵粉強化葉酸的國家，葉酸缺乏已很少見，但飲食極差或嚴重吸收不良者仍可能發生。臨床上有一條鐵律必須記住：B12 缺乏除了貧血還會有神經病變（如脊髓亞急性聯合退化），而葉酸缺乏沒有神經病變——若把 B12 缺乏當葉酸缺乏單純補葉酸，貧血會改善但神經病變不會好甚至惡化，所以必須先確認 B12（治療細節見 Ch 104）。其他罕見的營養缺乏：銅缺乏常合併神經疾病與嗜中性球減少，維生素 C 缺乏可致嚴重貧血並伴壞血病的典型表現。

骨髓被取代（marrow replacement）：感染（如組織胞漿菌病、結核）或腫瘤（任何腫瘤的骨髓轉移，老年人尤以多發性骨髓瘤、攝護腺癌常見）侵占骨髓、排擠造血。此時抹片常呈「骨髓癆（myelophthisic）」樣貌——有核紅血球、淚滴細胞、未成熟白血球並現，這種畫面是做骨髓檢查的強指標。

EPO 不足：腎臟是 EPO 主要來源，所以腎病常伴貧血，GFR < 30 mL/min/1.73m² 幾乎都會貧血，有些病人在更高腎功能就已貧血；血管收縮素轉換酶抑制劑（ACEI）也可能抑制 EPO。發炎細胞激素（如 TNF）會壓低 EPO，發炎性貧血的特徵就是 EPO 相對於貧血程度偏低，加上發炎會升高 hepcidin、阻斷鐵吸收與鐵釋出。老年人貧血也很常見（社區 65 歲以上約 11%、養護機構住民可達 40%），與死亡、住院、衰弱風險上升相關，EPO 也常偏低。

紅血球前驅細胞缺乏：再生不良性貧血（aplastic anemia）是骨髓極度低細胞性，可由自體免疫、藥物反應、毒物/輻射造成，三系（紅血球、白血球、血小板）前驅細胞都明顯減少。純紅血球再生不全（pure red cell aplasia）則只有紅血球系減少，可由只針對紅血球的自體免疫或 parvovirus B19 感染引起，表現為網狀紅血球極低、骨髓紅血球系幾乎消失。

幹細胞缺陷：骨髓原發腫瘤（如急性或慢性骨髓性白血病）常帶嚴重貧血，多伴白血球上升與未成熟細胞。骨髓化生不良症候群（MDS）由幹細胞缺陷導致骨髓功能受損，可只表現大球性貧血，也可全血球減少；自然病程差異大，有些以年計、有些快速演變為急性白血病。白血病與 MDS 的診斷多靠骨髓檢查加上分子檢測。

66.1.0.6 五、過度生產型貧血：溶血與出血

網狀紅血球升高首先要想到溶血（hemolysis）——紅血球破壞加速。原因分兩大類：外因性（如自體免疫溶血性貧血 AIHA）與紅血球內因性（如酵素缺陷）。實驗室會顯示破壞證據：LDH 升高（紅血球富含此酶）、haptoglobin 降低（這蛋白會去結合游離血色素而被消耗）、血中/尿中游離血色素增加；抹片常見裂片紅血球（schistocyte）或球形紅血球（spherocyte）。確認有溶血後，再針對病因檢查——例如 AIHA 會有球形紅血球、高 LDH、低 haptoglobin，並可在紅血球上測到自體抗體（直接抗球蛋白試驗，Direct Coombs，陽性）。

臨床上把溶血再依機轉分組會更好記。遺傳性：遺傳性球形紅血球症（HS，膜缺陷，球形紅血球，脾切除可治癒）、G6PD 缺乏（X 染色體遺傳，氧化壓力誘發，見 bite cell / Heinz body）、鐮刀細胞病、海洋性貧血。後天性：AIHA（溫型 IgG 常見於特發性、SLE、淋巴瘤、藥物；冷型 IgM 常見於黴漿菌、EBV、淋巴瘤；直接抗球蛋白試驗陽性）、陣發性夜間血紅素尿（PNH，補體媒介）、微血管病性溶血（MAHA，包括 TTP/HUS/DIC、惡性高血壓）、以及人工瓣膜造成的機械性溶血。

66.1.0.7 六、貧血的治療原則

貧血的根本治療要看病因，但診斷過程中有些病人需要輸血支持。明確的輸血指徵是低血壓或心臟受損徵象（如心絞痛）；骨髓衰竭等病人也可能需要輸血撐到根治治療上路。臨床上貧血病因常是多因子的——例如嚴重類風濕性關節炎、長期服用消炎藥的病人，可能同時有慢性發炎的生產不足型貧血，加上間歇腸胃道出血的失血性貧血。因此任何貧血在治療前與治療中都要完整評估鐵的狀態。過去 30 年治療選項大幅擴展：血品成分治療安全可得；重組 EPO 改變了透析病人與化療癌症病人的生活並減少輸血需求；TGF-β 抑制劑（用於 MDS 相關貧血）、補體抑制劑（用於 PNH）等也在特定貧血改善生活品質；鐮刀細胞病等遺傳性血色素疾病，未來可望受惠於標靶基因治療（Ch 483）。輸血見 Ch 118、鐵治療見 Ch 102、巨母紅血球性貧血見 Ch 104。

66.1.0.8 七、多血症（紅血球增多）的評估：真性 vs 次發

多血症（polycythemia）定義為血色素高於正常，可能是真的增加，也可能只是血漿量減少造成的假象（相對性/spurious polycythemia）。erythrocytosis 與 polycythemia 常互通，但嚴格說 erythrocytosis 指有證據顯示紅血球量（red cell mass）真的增加。臨床上常是健檢意外發現血色素或血比容偏高才注意到。引起警覺的門檻：男性血色素 17 g/dL、女性 15 g/dL；男性血比容 >50%、女性 >45% 可能異常；男性 >60%、女性 >55% 幾乎一定是紅血球量真的增加。因為儀器其實是量血色素濃度再去推算血比容，所以血色素可能是比較好的指標。

病史要問抽菸、住高海拔、利尿劑使用、先天性心臟病、睡眠呼吸中止、慢性肺病，也要問睪固酮、EPO、以及 SGLT2 抑制劑（gliflozins）的使用。症狀來自紅血球量增加或潛在疾病：血比容 >55% 時血液黏稠度會呈對數上升，造成過黏與血栓（動靜脈都有），表現為眩暈、耳鳴、頭痛、視覺異常、高血壓。多血症 polycythemia vera（PV）病人可有遇水搔癢（aquagenic pruritus）、肝脾腫大相關症狀、易瘀青、流鼻血或腸胃道出血，消化性潰瘍常見，也可能以指端缺血、Budd-Chiari 症候群、肝/脾/腸系膜靜脈血栓表現。低血氧的病人則可能輕微活動就發紺、頭痛、心智遲鈍、疲倦。身體檢查常見臉色紅潤（ruddy）；脾腫大偏向 PV 診斷；發紺或右到左分流提示成人期才表現的先天性心臟病（如法洛氏四重症、Eisenmenger 症候群）。

評估流程（對照原文 Fig. 66-18）：理想上先確認紅血球量是否真的增加，但這需用放射標記紅血球，現已少做，所以實務上是在確認病人不缺氧（O₂ 飽和度 >93%）後直接量血清 EPO。

EPO 低或測不到 → 最可能是 polycythemia vera。JAK2 V617F（Val617Phe）突變可在 90-95% 的 PV 病人測到，沒有此突變者多帶 exon 12 突變。支持 PV 的還有白血球升高、嗜鹼性球絕對數增加、血小板增多。許多醫師會同時開 EPO 與 JAK2，並做腹部超音波看脾臟大小。
EPO 升高 → 要分清楚是「對低氧的生理反應」還是「自主性 EPO 過度生產」。O₂ 飽和度低（<92%）且非住高海拔者，進一步查心肺疾病。飽和度正常的抽菸者，可能因一氧化碳取代氧而 EPO 升高，若碳氧血紅素（COHb）高即為「吸菸者多血症」，應戒菸（無法戒菸者需放血控制）。飽和度正常又不抽菸者，不是有高氧親和力的異常血色素（測 O₂-血色素親和力上升），就是有不受正常回饋抑制的 EPO 來源——後者依 EPO 分泌腫瘤鑑別（肝癌、子宮平滑肌瘤、腎癌或腎囊腫可用腹骨盆 CT 偵測；小腦血管瘤也會分泌 EPO 但以局部神經症狀表現）。
紅血球量正常（脫水）→ 相對性/假性多血症（Gaisbock 症候群），補水後即恢復。

次發性多血症幾乎都由 EPO 媒介：可能是因組織低氧（肺病、高海拔、一氧化碳中毒、高親和力血色素病變）而生理性適當上升，也可能是異常過度生產（腎囊腫、腎動脈狹窄、異位分泌 EPO 的腫瘤）。另有罕見的家族性多血症，EPO 正常但 EPO 受體因突變而過度反應；罕見血色素沉著症（HFE 突變）也可能血色素偏高。

66.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

貧血鑑別兩支柱：MCV 分類 + 網狀紅血球。 先看網狀紅血球（高 → 溶血/出血；不高 → 生產障礙），不高再用 MCV 走小球/正球/大球分支。
小球性想「血色素做不出來」：缺鐵、海洋性貧血、發炎性貧血、鐵母細胞性貧血；缺鐵與海洋性貧血用 RDW 區分（缺鐵 RDW 高、海洋性貧血 RDW 低），ferritin < 30 µg/L 是缺鐵有力證據但要記得它是急性期反應物。
大球性想「DNA 做不出來」：B12 與葉酸缺乏為巨母紅血球性貧血；B12 缺乏有神經病變、葉酸沒有，所以補葉酸前必先排除 B12，否則神經病變會被掩蓋甚至惡化。
中老年人或停經後女性缺鐵，務必查腸胃道、排除大腸癌等出血源。
溶血三聯檢：LDH 升、haptoglobin 降、網狀紅血球升，再加直接抗球蛋白試驗（Coombs）區分免疫性與非免疫性；裂片紅血球要警覺 MAHA（TTP/HUS/DIC）。
至少 75% 的貧血是生產不足型，最常見是輕中度缺鐵或發炎；腎病（GFR <30）幾乎都伴貧血，機轉是 EPO 不足。
多血症先量 EPO：EPO 低 → polycythemia vera（90-95% 帶 JAK2 V617F）；EPO 高 → 分低氧生理反應 vs 異位 EPO 腫瘤；紅血球量正常 → 脫水造成的相對性多血症。

來源：Harrison 22e Ch.066。MCV 分類與機轉分類（Table 66-4）、紅血球指數（Table 66-1）、各年齡正常值（Table 66-2）、紅血球形態（Table 66-3）、貧血生理分類流程（Fig. 66-17）、多血症評估流程（Fig. 66-18）均對照原文；鐵治療見 Ch 102、巨母紅血球性貧血見 Ch 104、溶血性貧血見 Ch 105、再生不良/MDS 見 Ch 107。（台灣臨床：海洋性貧血帶因率高，門診遇小球性貧血別反射性只當缺鐵，RDW 與血色素電泳有助區分，育齡女性也要同時評估月經失血。）