116.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。漿細胞疾病是一群源自晚期 B 淋巴球譜系的單株（monoclonal）腫瘤，彼此關係密切；它們的共同語言是「一個失控的漿細胞株分泌出單一種免疫球蛋白（M-protein）」。其中最重要的是多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM），這也是近十年血液腫瘤治療進展最快的領域之一——從過去中位存活不到三年，到如今四藥誘導（如 Dara-VRd）＋自體幹細胞移植＋維持治療，再加上 BCMA CAR-T 與雙特異抗體（bispecific），中位整體存活已突破八年以上。學習主軸請抓住一條進展軸：MGUS → smoldering MM → MM → 復發/難治 MM，以及一個經典記憶口訣 CRAB（高鈣、腎傷、貧血、骨病灶）。

116.1.0.1 📌 一頁重點

疾病 M-protein 骨髓漿細胞 終器官損傷 處置
MGUS < 3 g/dL < 10% 無 追蹤觀察（W&W）
Smoldering MM ≥ 3 g/dL 或骨髓 10–60% 10–60% 無 高風險者可早治；其餘觀察
Multiple Myeloma 任何 ≥ 10% CRAB 或 MDE 治療
孤立性漿細胞瘤 多 < 30% 才有 僅局部 無 局部放療 ~40 Gy
Waldenström’s (WM) IgM 淋巴漿細胞浸潤 無溶骨、無高鈣 BTKi / Rituximab 為主
POEMS 多 IgA λ 少 多系統症候 同 MM
  • CRAB：Calcium（血鈣高於正常上限 1 mg/dL 或 > 11 mg/dL）、Renal（CrCl < 40 或 Cr > 2 mg/dL）、Anemia（Hb 低於正常下限 2 g/dL 或 < 10 g/dL）、Bone（影像見一處以上溶骨病灶）。
  • MDE（myeloma-defining events，2014 IMWG）：骨髓單株漿細胞 ≥ 60%、受累/未受累血清游離輕鏈比 ≥ 100、MRI 上 ≥ 1 個 ≥ 5 mm 焦點病灶。任一 CRAB 或 MDE 即可確診 MM，即使無症狀。
  • 流行病學：美國 2024 年估計新診斷 35,780 例、死亡 12,540 例；中位診斷年齡 69 歲，40 歲以下罕見；男 > 女；黑人發病率約為白人兩倍，亞洲人最低。
  • 進展率：MGUS 約每年 1% 進展為 MM；高風險 SMM 五年內可達 76% 進展。

116.1.0.2 一、多發性骨髓瘤的本質與臨床表現

多發性骨髓瘤是單一漿細胞株的惡性增生。它的臨床表現不是單純「腫瘤長大」那麼簡單，而是三股力量交織的結果：腫瘤細胞本身的擴張、它分泌產物（免疫球蛋白或其片段、各種細胞激素）的毒性，以及宿主對腫瘤的反應。骨髓瘤細胞透過表面黏附分子緊貼骨髓基質細胞（BMSC）與細胞外基質，誘導 IL-6、IGF-1、VEGF 等細胞激素，形成一個讓腫瘤生長、抗藥、遷移的微環境——這也是為什麼現代療法越來越著重「打破微環境」與「重新喚醒免疫」。

臨床上最常見的症狀是骨痛，影響近 70% 的病人。骨病灶的成因是腫瘤活化破骨細胞（osteoclast）、同時抑制造骨細胞（osteoblast），因此病灶幾乎都是純溶骨性（lytic）、少有造骨反應——這點很關鍵，因為它解釋了兩件事：一是放射性骨掃描（bone scan）在骨髓瘤診斷上幫助有限（因為沒有造骨活性可以顯影），二是即使骨破壞嚴重，血清鹼性磷酸酶（ALP）通常仍正常。骨溶解會把大量鈣釋放到血中，造成高鈣血症；局部病灶可造成病理性骨折或脊椎塌陷壓迫脊髓。

第二常見的臨床問題是對細菌感染的易感性。約 25% 病人以反覆感染為初始表現，超過 75% 病人病程中會發生一次嚴重感染——感染也是骨髓瘤主要死因之一。原因是多面向的：扣掉 M-protein 後病人其實處於瀰漫性低球蛋白血症（hypogammaglobulinemia），正常抗體的製造減少、分解又增加；病人對多醣抗原（如細菌細胞壁）的抗體反應特別差，這正是為什麼肺炎鏈球菌疫苗要選結合型（conjugate）而非多醣型（polysaccharide），因為後者在骨髓瘤病人身上常引不出抗體反應。此外治療藥物本身也壓制免疫：dexamethasone 增加細菌與黴菌感染風險、BCMA CAR-T 與雙特異抗體會清除正常漿細胞造成低球蛋白血症、bortezomib 會誘發疱疹病毒再活化（故需給 acyclovir 預防帶狀疱疹）。

腎功能損傷發生於近 25% 的病人，逾 50% 有某種腎臟病變。 成因眾多，高鈣血症是最常見的原因；但最具特色的是輕鏈造成的腎小管損傷——大量游離輕鏈經腎絲球濾過後在腎小管堆積，直接毒性或釋出溶酶體酶造成傷害，最早的表現是成人型 Fanconi 症候群。其他貢獻因子包括澱粉樣變性、高尿酸、反覆感染、止痛用的 NSAID、顯影劑、脫水等。因此臨床上要避免 NSAID、顯影劑與脫水，而 bortezomib 因能有效降低蛋白負荷，可使超過半數病人腎功能改善，是腎衰病人首選的誘導藥。貧血出現於約 80% 的病人，多為正球性正色素貧血，源於正常骨髓被腫瘤取代、造血被抑制、腎臟 EPO 生成減少及長期治療影響。

關於黏稠度與凝血：高黏稠度症候群（hyperviscosity）在 IgM、IgG3、IgA 三種 paraprotein 較易發生；約半數 IgM paraprotein 病人會出現高黏稠度，而 IgA、IgG 僅 2–4%。神經學症狀雖只見於少數病人，成因卻很多：高鈣造成嗜睡混亂、高黏稠度造成頭痛與視覺障礙、骨塌陷造成脊髓壓迫、澱粉樣浸潤造成腕隧道症候群與周邊神經病變。值得記的是，MGUS 與骨髓瘤相關的神經病變多為感覺性、且與 IgM 關係最大，超過半數病人的 IgM 是針對髓鞘相關醣蛋白（MAG）。

116.1.0.3 二、診斷、實驗室評估與分期

診斷骨髓瘤需要三件事同時成立：骨髓漿細胞 > 10%、血清和/或尿液有 M component、以及至少一項 myeloma-defining event（CRAB 或 MDE）。骨髓漿細胞為 CD138+，並表現單一 κ 或 λ 輕鏈以證明其單株性。最重要的鑑別永遠是與 MGUS、SMM 區分。MGUS 遠比骨髓瘤常見，發生於 50 歲以上人口的約 1%、75 歲以上可達 10%。 雖然 MGUS 每年僅約 1% 進展為骨髓瘤，但所有骨髓瘤都先經過 MGUS 階段。MGUS 進展的三個高風險因子是：非 IgG 亞型、κ/λ 游離輕鏈比異常、血清 M-protein > 1.5 g/dL；三者全無者 20 年進展機率約 5%，三者全有者可達 60%。

SMM（smoldering / asymptomatic MM）的定義是血清 M-protein ≥ 3 g/dL（或尿單株蛋白 ≥ 500 mg/24h）和/或骨髓漿細胞 10–60%，但無 CRAB 或澱粉樣變性。SMM 進展為 MM 的三個風險因子是骨髓漿細胞 > 10%、游離輕鏈比異常、M-protein > 3 g/dL；只有一項者五年進展機率約 25%，三項全有的高風險 SMM 則高達 76%。約 10% 的 SMM 病人病程極惰性，多年僅緩慢進展。

實驗室方面，血清蛋白電泳（SPEP）＋免疫固定（immunofixation）＋血清游離輕鏈（FLC）＋尿液（24 小時尿做 Bence Jones 蛋白定量）是骨髓瘤診斷的核心套組。記住 M component 的分布：IgG 佔 53%、IgA 佔 25%、IgD 佔 1%，另有 20% 病人血清與尿中只有輕鏈。臨床陷阱：尿液試紙（dipstick）驗不出輕鏈、檢測 Bence Jones 蛋白的加熱試驗在約半數輕鏈骨髓瘤會偽陰性——所以一定要靠 FLC 與免疫固定，不能只看常規尿蛋白。完整 workup 還包括 CBC、腎功能與鈣、骨骼影像、以及風險分層用的 β2-microglobulin、albumin、LDH 與細胞遺傳學。

骨骼影像務必揚棄傳統 X 光骨骼掃描（skeletal survey），改用全身低劑量 CT（WBLDCT）、MRI 或 ¹⁸F-FDG PET/CT，因為平片對溶骨病灶敏感度太低。PET/CT 現在已是區分 smoldering 與活動性骨髓瘤、確認孤立性漿細胞瘤、以及評估寡分泌/非分泌型骨髓瘤治療反應的標準工具。

分期上，血清 β2-microglobulin 是單一最強的存活預測因子，它與 albumin 共同構成國際分期系統（ISS）。原文 ISS 三期的中位存活分別為：第一期 62 個月、第二期 44 個月、第三期 29 個月。風險分層（risk stratification）方面：高風險細胞遺傳學包括 del(17p)（20% cutoff）和/或 TP53 突變、t(4;14)／t(14;16)／t(14;20) 合併 1q gain 或 1p del、雙等位基因 1p 缺失，以及 β2M > 5.5 mg/L 且腎功能正常；標準風險則為 t(11;14)、del(13)、hyperdiploidy。請特別注意：del(13q) 與 t(11;14) 本身並不算高風險，t(11;14) 反而對 venetoclax 敏感。

116.1.0.4 三、骨髓瘤的治療總覽（22e 重大轉變）

有症狀的骨髓瘤需要治療，目標有二：以全身性治療控制腫瘤，以及支持性治療控制症狀、併發症與治療副作用。整體治療架構是「誘導（induction）→ 鞏固/維持（consolidation/maintenance）→ 復發後再治療」，而治療強度大幅受年齡與共病影響，因為這決定了病人能否接受高劑量治療與移植。

新診斷骨髓瘤有三大核心藥物類別：免疫調節劑（IMiD：thalidomide、lenalidomide、pomalidomide）、蛋白酶體抑制劑（PI：bortezomib、carfilzomib、ixazomib）、以及抗 CD38 抗體（daratumumab、isatuximab）。 Lenalidomide 加上一個 PI 加 dexamethasone 的三藥組合（如 VRd）反應率接近 100%、完全反應（CR）率超過 50%，是移植適格病人偏好的誘導方案之一；再加上第四個藥（anti-CD38 的 daratumumab 或 isatuximab）能達到更深的反應，這類四藥誘導正成為標準照護。通常給予四到六個療程以達到初始深度減積，再考慮高劑量治療與自體移植。

移植適格病人（生理年齡 < 70 歲、無重大心肺問題或共病）：四藥（或三藥）誘導後，行高劑量 melphalan ＋自體幹細胞移植（ASCT）。隨機試驗顯示高劑量治療可額外增加 25–40% 的 CR、延長無惡化與整體存活，但幾乎無法治癒。兩次連續移植（tandem）僅對「首次移植未達 CR/VGPR」這一小群有益。重要觀念：有隨機試驗顯示誘導後早期移植 vs 復發時延遲移植，整體存活無顯著差異——這讓移植時機在新藥時代有了彈性。要注意若病人正用 lenalidomide，幹細胞應在六個月內採集，否則持續用藥會影響採集量。

移植不適格病人（年齡 > 70、心肺問題或共病）：用相同的三藥組合並依年齡與衰弱程度調整劑量。Dara-Rd（DRd）與改良式 RVD-lite（每週給藥）反應率分別達 93% 與 86%、CR 率分別 47% 與 32%。健康的高齡病人也可用四藥。過去的 MP（melphalan＋prednisone）為基礎方案在新藥時代已不再使用。

維持治療：多個第三期試驗證實移植後以 lenalidomide 維持可延長無惡化存活，且其中一個試驗顯示延長整體存活；雖然 lenalidomide 維持會略增第二原發癌風險，但降低惡化與死亡的好處遠大於這小風險。高風險病人可考慮 lenalidomide ＋ bortezomib 或口服 PI（ixazomib）作為維持組合，移植後 daratumumab 維持也有第三期試驗支持。

復發/難治（R/R）骨髓瘤的核心原則是輪換未用過的藥物類別（PI ↔︎ IMiD ↔︎ anti-CD38 ↔︎ 細胞治療/雙特異）。可用組合很多：carfilzomib、pomalidomide 即使對 lenalidomide/bortezomib 難治仍有效；四種抗體獲准用於復發（daratumumab、isatuximab、針對 SLAMF7 的 elotuzumab、以及 belantamab mafodotin 這個抗 BCMA 抗體藥物複合體——它有獨特的眼毒性需密切監測）；此外還有 selinexor（核輸出抑制劑）與 panobinostat（HDAC 抑制劑）。

最受矚目的是免疫治療。兩種抗 BCMA CAR-T 細胞獲准用於復發骨髓瘤：idecabtagene vicleucel（Ide-cel）用於至少接受過 IMiD、PI、anti-CD38 三類前線治療者，在中位六線前治療的病人 ORR 81%、CR 33%；ciltacabtagene autoleucel（Cilta-cel）用於至少一線前治療（含 PI、IMiD）且對 lenalidomide 難治者，在類似族群達到驚人的 98% ORR、82% CR。三種雙特異抗體也獲准用於四線後：teclistamab 與 elranatamab 鎖定 BCMA、talquetamab 鎖定新標的 GPRC5D（一端結合腫瘤標的、另一端結合 T 細胞上的 CD3），整體反應率約 60–70%、約四分之一達 CR。CAR-T 與雙特異抗體的共同毒性是細胞激素釋放症候群（CRS）、神經毒性，以及顯著的感染易感性，因此雙特異抗體須採階梯式（step-up）給藥以減輕 CRS。

關於療效終點：血清 M component 的下降會落後於症狀改善，因為免疫球蛋白半衰期長（約三週）；游離輕鏈半衰期僅約六小時、下降快得多。傳統以達到 CR（血清尿液單株蛋白消失、骨髓在光學顯微鏡下正常）為目標，但現在以序列定序或多色流式偵測微量殘存疾病（MRD，敏感度達百萬分之一）作為新的重要終點，MRD 陰性可預測更長的無惡化與整體存活。骨髓瘤的中位整體存活已達八年以上，年輕病人有相當比例存活超過十年；主要死因為進行性骨髓瘤、腎衰、敗血症或治療相關骨髓化生不良。

116.1.0.5 四、MGUS、SMM 與孤立性漿細胞瘤的處置

MGUS 本身不需要特定治療，追蹤一年一次或更低頻率即足夠；但高風險 MGUS 應每六個月複查 SPEP、CBC、creatinine、calcium。少數特例需介入：若 MGUS 合併嚴重多發性神經病變且可推定因果關係（尤其無其他病因時），IgM MGUS 可用血漿置換、偶用 rituximab，IgG/IgA 者用類骨髓瘤療法；另有一群 MGUS 病人因單株抗體造成腎損傷，可用 bortezomib 降低抗體濃度（仍無共識）。

SMM 一般不需特定治療，但早期以 lenalidomide 單用或合併 dexamethasone 介入，已證實能延緩高風險 SMM 進展為活動性 MM；目前唯有出現 myeloma-defining event 才需抗腫瘤治療。

孤立性漿細胞瘤分為孤立性骨漿細胞瘤與骨外漿細胞瘤兩種變異型，這些病灶不到三分之一會有 M component，常見於較年輕者，中位存活皆 ≥ 10 年。骨外漿細胞瘤好發於鼻咽或鼻竇的黏膜下淋巴組織。兩者對局部放療（約 40 Gy）高度敏感；若原本有 M component，治療後應消失。骨漿細胞瘤可能在其他骨部位復發或演變為骨髓瘤，骨外漿細胞瘤則少復發或進展。臨床線索是：若局部治療後 M component 緩慢下降或消失、數月後又回升，常代表有隱匿的骨髓侵犯，此時對全身性治療反應良好。

116.1.0.6 五、Waldenström 巨球蛋白血症（WM）

WM 是分泌 IgM 的淋巴漿細胞樣（lymphoplasmacytic）惡性腫瘤，由後生發中心、經歷體細胞突變的 IgM 記憶 B 細胞衍生而來。它與骨髓瘤的最大區別在於：WM 以淋巴結腫大、肝脾腫大與高黏稠度症候群為主要表現，不造成溶骨病灶、不引起高鈣血症。中位診斷年齡約 64 歲。診斷需骨髓有任何程度的淋巴漿細胞浸潤（surface IgM+、CD19+、CD20+，多 CD5−、CD10−、CD23−），加上任何大小的 IgM 單株 paraprotein。

分子標記上，MYD88 L265P 突變見於超過 90% 的 WM（與 IgM MGUS），是區分 WM 與邊緣區淋巴瘤、IgM 骨髓瘤、CLL 的重要診斷工具，並透過 TLR/IRAK 與 BTK 訊號驅動疾病——這正是 BTK 抑制劑成為治療標的的基礎。另一常見突變是 CXCR4（30–40%），與較高骨髓腫瘤負荷及較高高黏稠度發生率有關。要與 IgM 骨髓瘤鑑別：IgM 骨髓瘤有溶骨病灶、骨髓以 CD138+ 漿細胞浸潤、常帶 t(11;14)，病理性骨折風險較高。

高黏稠度症候群是 WM 的招牌急症：因 IgM 分子大，臨床上可見黏膜出血（鼻血）、視覺障礙、神經症狀（頭暈、頭痛、一過性輕癱）；眼底鏡可見視網膜靜脈節段化與擴張。急性處置是血漿置換（plasmapheresis）——因為 80% 的 IgM paraprotein 位於血管內，可有效快速去除。WM 的中位存活約 50 個月，但許多病人病程惰性、不需治療。

治療原則：無症狀者觀察；有症狀（高黏稠度、進行性貧血、淋巴結/肝脾腫大、全身症狀）才治療。第一線多以 BTK 抑制劑（ibrutinib）、烷化劑（bendamustine、cyclophosphamide）、蛋白酶體抑制劑（bortezomib 等），單用或更常合併 rituximab。ibrutinib 在一線前治療後病人 ORR 達 91%，且對 MYD88 突變＋CXCR4 野生型者反應最佳，CXCR4 突變者反應較慢較差。一個重要陷阱：rituximab 會引起 IgM flare（暫時性升高），所以高 IgM 病人應先做血漿置換、或暫緩使用 rituximab，以免誘發高黏稠度急症。新一代 BTK 抑制劑（acalabrutinib、zanubrutinib）與 BCL2 拮抗劑 venetoclax 正在探索中；高劑量治療加自體移植因有其他有效新藥，現已不建議。

116.1.0.7 六、POEMS 症候群（簡述）

POEMS 是骨髓瘤的罕見亞群，五個字母代表其核心特徵：Polyneuropathy（嚴重進行性感覺運動性多發神經病變）、Organomegaly（肝脾腫大、淋巴結腫大）、Endocrinopathy（性腺/甲狀腺/腎上腺/胰島功能異常，約三分之一有第二型糖尿病、可有高泌乳素血症）、M-protein（多為 IgA λ）、Skin changes（色素沉著、多毛、皮膚增厚、杵狀指）。

POEMS 與典型骨髓瘤有兩個關鍵差異：骨病灶常為硬化性（sclerotic / osteoblastic），而非 MM 的溶骨性；且約三分之二有肝腫大與淋巴結腫大（後者組織學常像 Castleman’s disease，與 IL-6 過度生成有關）。發病機轉與 IL-1、IL-6、VEGF、TNF 等促炎細胞激素升高有關，VEGF 升高是診斷上的重要線索。治療上多比照骨髓瘤：孤立性硬化病灶可用局部放療（神經症狀可隨之改善），廣泛者用新藥加高劑量治療＋自體移植；血漿置換對 POEMS 無益。

116.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

  1. 進展軸 MGUS（每年 ~1%）→ SMM（高風險五年 76%）→ MM → R/R MM；所有 MM 都先經過 MGUS 階段。
  2. CRAB（高鈣、腎傷、貧血、骨病灶）或 MDE（骨髓 ≥ 60%、FLC 比 ≥ 100、MRI ≥ 1 焦點病灶）任一成立即確診 MM，即使無症狀。
  3. 診斷套組是 SPEP ＋免疫固定＋血清 FLC ＋ 24 小時尿；別只看尿試紙（驗不出輕鏈）。記住 IgG 53%／IgA 25%／IgD 1%／僅輕鏈 20%。
  4. 骨病灶是純溶骨性，所以骨掃描幫助小、ALP 常正常；影像要用 WBLDCT／MRI／PET-CT，不要再用平片骨骼掃描。
  5. β2-microglobulin 是最強的存活預測因子（ISS：I 62 月、II 44 月、III 29 月）；高風險細胞遺傳學是 del(17p)/TP53、t(4;14)/t(14;16)/t(14;20)＋1q gain，t(11;14) 與 del(13q) 不算高風險。
  6. 移植適格首選四藥誘導（如 Dara-VRd）→ ASCT → lenalidomide 維持；不適格用 DRd 或 RVD-lite。22e 大事是 CAR-T（Ide-cel、Cilta-cel）＋雙特異抗體（teclistamab/elranatamab 鎖 BCMA、talquetamab 鎖 GPRC5D），中位存活已逾八年。
  7. 支持治療要點：bortezomib 給 acyclovir 防帶狀疱疹＋皮下每週給藥減神經病變；lenalidomide 要 DVT 預防；雙磷酸鹽或 denosumab 護骨；肺炎鏈球菌用結合型疫苗；CAR-T/雙特異後低球蛋白血症需 IVIg。
  8. WM = IgM ＋高黏稠度＋ MYD88 L265P（>90%），急性高黏稠度用血漿置換，ibrutinib＋rituximab 為主但小心 IgM flare；POEMS = 多發神經病變＋硬化性骨病灶＋ IgA λ ＋ VEGF 升高，與 MM 的溶骨恰好相反。

來源：Harrison 22e Ch.116。CRAB/MDE 與診斷標準（Table 116-1）、workup（Table 116-2）、風險分層與 ISS（Table 116-3）、標準藥物（Table 116-4）、治療演算法（Fig. 116-6）均對照原文核對；澱粉樣變性詳見 Ch 117。（台灣臨床：MM 屬健保重大傷病，新藥與 CAR-T 給付條件依健保規範逐步放寬，實際用藥順序須對照當期給付規定。）