67.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。這一章把白血球家族裡的「吞噬大隊」——嗜中性球（neutrophil）、單核球／巨噬細胞（monocyte/macrophage）、嗜伊紅球（eosinophil）——的數量異常與功能缺陷一次講清楚。學習時把握一條主軸：先看「數量」再看「功能」。數量問題（增多 neutrophilia / 減少 neutropenia）多半是反應性、可逆的，臨床上最急的是「嗜中性球低下又發燒」這個會致命的急症；功能問題（如慢性肉芽腫病 CGD、白血球黏附缺陷 LAD）大多是少見的先天免疫缺陷，重點是「認得出特定病原體與特定臨床線索」。記住一個總原則：當吞噬細胞防線嚴重受損時，臨床表現往往是反覆、嚴重的細菌與黴菌感染，而且因為發炎反應被壓低，感染的外在徵象可能很輕微——不要被「看起來還好」騙了。
67.1.0.1 📌 一頁重點
- 嗜中性球功能門檻（背數字）：ANC（band + 成熟 neutrophil）<1000/μL 感染風險明顯上升；<500/μL 已無法控制口腔、腸道的內生菌叢；<200/μL 局部發炎反應幾乎消失。ANC <500 + 發燒（neutropenic fever）是內科急症。
- Neutropenia 三大機轉：生產減少（化療最常見、藥物、營養缺乏、先天症候群）、周邊破壞增加（自體抗體、Felty、藥物半抗原、HIV）、周邊滯留（脾腫大、急性內毒素血症的暫時性下降）。
- 最常見的 neutropenia 是醫源性——細胞毒性／免疫抑制治療造成骨髓抑制，劑量相關、停藥可逆。
- Neutrophilia 最重要的急性原因是感染；steroid 與腎上腺素（運動、興奮、壓力）靠「去邊緣化」幾分鐘內就讓數值倍增；持續 ≥30,000-50,000/μL 且細胞成熟、非克隆性，稱 leukemoid reaction（類白血病反應）。
- 嗜中性球功能缺陷四大類：黏附（LAD 1/2/3）、趨化、顆粒（MPO 缺乏最常見、特殊顆粒缺乏、Chédiak-Higashi）、殺菌（CGD）。
- Eosinophilia 定義 >500/μL；常見口訣 NAACP（腫瘤、過敏／氣喘、Addison、結締組織病、寄生蟲）。原文強調寄生蟲中真正關鍵的是侵入組織的蠕蟲（helminth），藥物過敏也是常見原因。
- 單核球／巨噬細胞是長壽的分泌型吞噬細胞，分泌 IL-1（發燒）、TNF-α（惡病質、革蘭氏陰性休克）；GATA2 缺乏會造成持續性嚴重單核球低下。
67.1.0.2 一、嗜中性球的數量異常：增多與減少
要理解 neutropenia 與 neutrophilia，先記住嗜中性球在體內的分布。健康成人約 90% 的嗜中性球儲存在骨髓、只有 2-3% 在循環中、其餘在組織。循環中的這群又分成兩個動態池：自由流動池（freely flowing）與邊緣池（marginated，緊貼血管內皮）。這個分布解釋了很多臨床現象——例如為什麼類固醇與運動能在幾分鐘內讓白血球數翻倍。嗜中性球在循環中停留很短（半衰期約 6-7 小時），主要經口腔與腸胃道黏膜離開身體。
67.1.0.2.1 Neutrophilia（嗜中性球增多）
嗜中性球增多來自三條路：生產增加、骨髓釋放增加、邊緣化減少（去邊緣化 demargination）。臨床上最重要的急性原因是感染——急性感染同時讓骨髓加速生產、又加速釋放儲備池，白血球常落在 10,000-25,000/μL。慢性發炎與某些骨髓增生性疾病（如慢性骨髓性白血病）也會增加生產。值得記的兩個生理性機轉：糖皮質素（glucocorticoid）會促進骨髓釋放並動員邊緣池；腎上腺素（劇烈運動、興奮、壓力）會把脾臟與肺臟裡的邊緣池嗜中性球去邊緣化，幾分鐘內就能讓數值加倍。抽菸也會把白血球推高出正常範圍。
當持續性增多達到 ≥30,000-50,000/μL 時，稱為類白血病反應（leukemoid reaction），用來和真正的白血病區別。重點是：類白血病反應裡循環的嗜中性球通常是成熟的、非克隆性的——這正是和白血病鑑別的關鍵。看抹片時，左移（band 與更早期細胞出現）與毒性顆粒（toxic granulation，未成熟或染色異常的嗜天青顆粒）、Döhle 小體（富含核糖體的內質網碎片）都提示嚴重感染或中毒狀態。
67.1.0.2.2 Neutropenia（嗜中性球減少）
數量下降的臨床意義由 ANC（絕對嗜中性球數，band 加成熟 neutrophil）決定，這三個門檻務必背熟：ANC <1000/μL 時感染風險明顯上升；<500/μL 時已無法控制口腔、腸道的內生菌叢；<200/μL 時局部發炎反應幾乎完全消失。要特別注意：急性 neutropenia（如化療造成的）比慢性 neutropenia 更危險，因為慢性者骨髓往往還有反應能力，遇到感染還能拉高數值。
機轉分三大類。生產減少最常見也最重要——醫源性的細胞毒性與免疫抑制治療是頭號原因，因為這些藥傷的是骨髓裡快速增殖的前驅細胞，特性是劑量相關、停藥後可逆。某些抗生素（chloramphenicol、TMP-SMX、flucytosine）與抗反轉錄病毒藥 zidovudine 會抑制骨髓前驅細胞增殖。一個值得記的藥理基因學細節：azathioprine 與 6-mercaptopurine 由 TMPT 酵素代謝，約 11% 白人帶有低功能多型性，會造成 6-thioguanine 蓄積與嚴重骨髓毒性——這就是為什麼開這些藥前建議先做基因檢測。此外維生素 B12 與葉酸缺乏（尤其酗酒者）、結核／傷寒／瘧疾等感染、骨髓被腫瘤侵犯也屬生產減少。
周邊破壞增加：包括抗嗜中性球抗體（自體免疫）。Felty 症候群是高頻考點——類風濕性關節炎 + 脾腫大 + 嗜中性球減少的三聯徵；機轉是抗體縮短嗜中性球壽命、加上大顆粒淋巴球（LGL）攻擊骨髓前驅細胞，脾切除可提升數值。藥物可作為半抗原致敏免疫媒介破壞——最常見的是 sulfa 類、penicillin、cephalosporin；特點是停藥後 5-7 天恢復、10 天完全恢復，而再給藥會立刻復發，所以絕對禁止做診斷性再投藥。病毒感染（含急性 HIV）也會引起後天性 neutropenia。
周邊滯留／暫時性下降：脾腫大（脾功能亢進、門脈高壓、溶酶體儲積病）會把嗜中性球扣留破壞；壓倒性細菌感染（急性內毒素血症）與血液透析會造成暫時性下降。
先天性 neutropenia 雖少見但是經典考題：Kostmann 症候群（ANC <100/μL，常致命，HAX-1 抗凋亡基因突變）；嚴重慢性 neutropenia 與週期性 neutropenia 都源於嗜中性球彈性蛋白酶基因 ELANE 突變（後者更精確的名稱是「週期性造血」，每隔數週發作）；Shwachman-Diamond 症候群（合併胰臟功能不全，SBDS 突變）；WHIM 症候群（疣 warts、低丙球蛋白血症、感染、myelokathexis 白血球滯留骨髓，CXCR4 突變，抹片可見嗜中性球過度分葉）。
67.1.0.3 二、嗜中性球低下發燒：必須會處理的急症
這是整章臨床上最該記住的場景。當 ANC <500/μL（或預期將降到此以下）合併發燒，就是 neutropenic fever，屬內科急症。理由很直接：當 ANC <500/μL，連口腔與腸道的內生菌叢都壓不住，而當 <200/μL 局部發炎反應幾乎消失，病人可能在沒有膿、沒有典型紅腫熱痛的情況下就進展到敗血症。所以處置的鐵律是「寧可過度治療，不可等待」。
原文（與 Ch 20 一致）的處置原則：對嗜中性球低下又發燒的病人，必須及早、積極地採檢培養並立刻給予廣效抗生素，同時引流任何膿瘍。療程往往需要拉長。對於慢性或週期性 ANC <500/μL 的病人，在低下期可考慮預防性抗生素加 G-CSF；口服 TMP-SMX（160/800 mg）一天兩次可預防感染，喹諾酮（levofloxacin、ciprofloxacin）為替代。但要注意：慢性 neutropenia 若骨髓儲備良好，不一定需要預防性抗生素——別過度治療有反應能力的病人。
化療相關 neutropenia 的處理是另一個常見情境：重組 G-CSF（filgrastim）對「生產減少型」的 neutropenia（包括化療後）有用；而長期接受細胞毒性化療、伴嚴重淋巴球功能異常的病人，TMP-SMX 還能預防 Pneumocystis jirovecii 肺炎。這類病人應避免大量接觸含 Nocardia、Aspergillus 孢子的空氣、灰塵、腐敗物（覆蓋物、糞肥）。
一句話心法：ANC <500 + 發燒 = 一小時內廣效抗生素 + 培養 + 找感染源，不要等培養結果，也不要被「發炎徵象很輕」誤導。
67.1.0.4 三、嗜中性球功能缺陷：四大類與經典疾病
當數量正常但功能壞掉，臨床一樣表現為反覆嚴重感染。把缺陷依「嗜中性球生命週期的哪一步壞了」分四類來記，最不會亂：黏附（adhesion）、趨化（chemotaxis）、顆粒（granule）、殺菌（microbicidal）。一個共通的臨床線索：黏膜的口瘡樣潰瘍（灰色、無膿）、牙齦炎與牙周病，強烈提示吞噬細胞缺陷；先天性吞噬細胞缺陷的病人可在出生頭幾天就感染，常見皮膚、耳、上下呼吸道與骨骼感染，敗血症與腦膜炎反而少見。
67.1.0.4.1 慢性肉芽腫病（CGD）——殺菌缺陷的代表
CGD 是NADPH oxidase（NOX2）缺陷，吞噬後無法產生過氧化氫，等於失去呼吸爆發（respiratory burst）。發生率約 1/100,000-200,000，約三分之二是 X-連鎖隱性遺傳，其餘為體染色體隱性。臨床上最該記的是它的「特定病原體菜單」——在北美主要是 S. aureus、Serratia marcescens、Burkholderia cepacia 複合群、Nocardia 與 Aspergillus 屬；北美以外還要加上 Salmonella、結核與 BCG。除了反覆嚴重感染，CGD 還有「過度發炎與肉芽腫」的特色：化膿、肉芽腫可阻塞腸胃道或泌尿道。診斷靠 DHR（dihydrorhodamine）流式或 NBT 試驗——這兩個測的就是氧化代謝產物。
重要陷阱：MPO 缺乏與服用乙醯胺酚（acetaminophen）也會讓 DHR 異常，判讀 CGD 的 DHR 結果時要把這兩個干擾因子放在心上。
治療上記三件事：長期預防性 TMP-SMX 加抗黴菌（itraconazole），加上重組人類 IFN-γ。原文明確指出 IFN-γ 能把 CGD 病人的感染頻率降低 70%、且與預防性抗生素有加成效果，建議劑量 50 μg/m² 皮下、每週三次。骨髓移植可治癒多數先天性吞噬細胞缺陷。特別注意：CGD 病人即使有發炎性腸病症狀，使用 TNF-α 阻斷劑要極度小心，因為會大幅放大其本就偏高的感染易感性。
67.1.0.4.2 白血球黏附缺陷（LAD）——黏附缺陷的代表
三型都是體染色體隱性，共同結果是嗜中性球無法離開血管到達感染處，造成白血球增多（因為細胞不能邊緣化）加上反覆感染。LAD 1 最重要：CD18（β2 integrin 共同次單元，基因 ITGB2）缺陷，導致緊密黏附失敗；臨床三聯線索是臍帶延遲脫落、持續性嗜中性球增多（靜止期 15,000-20,000/μL）、反覆皮膚與黏膜感染合併牙齦炎牙周病，且感染處因白血球到不了而沒有膿、傷口慢癒、留下發育不良的疤。最常見病原是 S. aureus 與腸道革蘭氏陰性菌。LAD 2 是 SLex（CD15s）岩藻糖化異常（SLC35C1 突變，即先天醣化異常 IIc），影響「滾動」，感染較 LAD 1 輕，並有認知障礙、矮小、Bombay 血型。LAD 3 因 FERMT3 突變使 integrin 活化訊號受損，特徵是感染 + 白血球增多 + 點狀出血。治療以骨髓移植為主。
67.1.0.4.3 顆粒缺陷：MPO 缺乏、特殊顆粒缺乏、Chédiak-Higashi
髓過氧化酶（MPO）缺乏是最常見的嗜中性球缺陷（初級顆粒缺陷，體染色體隱性，發生率約 1/2000）。重點是大多無臨床症狀——殺菌只是延遲而非缺失；只有合併其他因素（尤其糖尿病）時，才較易出現 Candida 等黴菌感染。如前述，它會讓 DHR 異常。
Chédiak-Higashi 症候群（CHS）：體染色體隱性，溶酶體運輸蛋白 LYST（CHS1 基因）缺陷，使顆粒包裝異常。抹片可見嗜中性球內巨大顆粒（嗜天青與特殊顆粒融合而成），這是全身性疾病。臨床三組線索：部分眼皮膚白化（partial oculocutaneous albinism）加眼振、反覆感染（尤其 S. aureus）、成年後進行性周邊神經病變；部分病人在兒童期進入「加速期（accelerated phase）」——類似噬血症候群（HLH）的嚴重狀態，需骨髓移植。機轉上是趨化與吞噬溶酶體融合變慢、NK 細胞功能也受損。特殊顆粒缺乏（specific granule deficiency）則因 CEBPE 或 SMARCD2 突變，缺少次級顆粒內容物與防禦素（defensin），導致殺菌缺陷與嚴重細菌感染。
67.1.0.5 四、嗜伊紅球增多（Eosinophilia）
嗜伊紅球比嗜中性球長壽，且組織中的嗜伊紅球能再循環。它在多數感染裡角色不大，但在侵入組織的蠕蟲感染（hookworm、schistosomiasis、strongyloidiasis、trichinosis、filariasis 等）扮演宿主防禦核心，也與支氣管氣喘、皮膚過敏與過敏狀態密切相關。其顆粒核心的主要鹼性蛋白（major basic protein）富含精胺酸、具組織胺酶活性，是抗寄生蟲的關鍵。
Eosinophilia 的定義是血中 >500/μL（要記得：組織嗜伊紅球增多可在血中數值正常時就發生）。常見原因可用 NAACP 口訣串起來：Neoplastic（Hodgkin 病、蕈樣肉芽腫、CML，以及某些實體癌）、Allergy／Asthma（乾草熱、氣喘、濕疹、血清病等）、Addison（腎上腺功能不足）、Connective tissue（類風濕、嗜伊紅球性筋膜炎、過敏性血管炎、結節性多動脈炎）、Parasites（蠕蟲）。原文特別點名藥物過敏是常見原因（碘化物、aspirin、sulfonamide、nitrofurantoin、penicillin、cephalosporin），以及 Job 症候群、DOCK8 缺乏、CGD 也會有嗜伊紅球增多。IL-5 是嗜伊紅球最主要的生長因子，臨床上可用抗 IL-5 或抗其受體的單株抗體專一抑制。
特發性嗜伊紅球過多症候群（idiopathic hypereosinophilic syndrome, HES）是一群「不明原因、長期嗜伊紅球增多並造成器官功能障礙」的疾病，最戲劇性的數值可達 50,000-100,000/μL。骨髓一定受侵犯，但最嚴重的併發症在心臟與中樞神經——嗜伊紅球毒性蛋白沉積在心臟導致血栓、心內膜纖維化與限制型心肌病變。關鍵考點：部分病例源於血小板衍生生長因子受體（PDGFR）突變，對酪胺酸激酶抑制劑 imatinib 極度敏感；其他治療包括糖皮質素、hydroxyurea、IFN-α 與抗 IL-5 抗體。另需認得嗜伊紅球-肌痛症候群（eosinophilia-myalgia syndrome）——攝入受污染的 L-tryptophan 產品引起，嗜伊紅球 >1000/μL 加全身致殘性肌痛，停藥加類固醇治療，最多約 5% 病人可能致命。
補充：嗜伊紅球「減少」（eosinopenia）見於壓力、急性細菌感染與類固醇治療，無已知不良影響——所以不必為它煩惱。
67.1.0.6 五、單核球／巨噬細胞功能異常
單核球-巨噬細胞系統（過去稱網狀內皮系統）由單核母細胞、前單核球、單核球與組織巨噬細胞組成。單核球離開循環比嗜中性球慢，半衰期 12-24 小時，進入組織後分化為長壽的巨噬細胞。巨噬細胞不只能吞噬，更是重要的分泌細胞：分泌的 IL-1 能在下視丘啟動發燒、動員骨髓白血球；TNF-α 是致熱原，參與革蘭氏陰性休克的致病機轉，並造成慢性病的惡病質（cachexia）。巨噬細胞在 IFN-γ 控制下能融合成巨細胞、聚成肉芽腫，是清除胞內微生物（如結核、Leishmania）的關鍵；也參與抗原呈現、清除免疫複合體與動脈粥樣瘤形成。
單核球功能異常與數量異常的考點：許多嗜中性球疾病會延伸到單核球-巨噬細胞——LAD 1、Job 症候群、CHS、CGD 病人都有單核球-巨噬細胞系統缺陷。IFN-γ／IL-12 路徑的基因缺陷會造成胞內細菌、分枝桿菌、Salmonella 與某些病毒的殺菌缺陷；針對 IFN-γ、IL-23、GM-CSF 的自體抗體也會阻斷巨噬細胞胞內殺菌訊號，與分枝桿菌、黴菌、Nocardia 感染相關。流感病毒會造成單核球趨化異常；HIV 可經 CCR5 感染單核球-巨噬細胞。
數量方面：單核球增多（monocytosis）見於結核、布氏桿菌病、亞急性細菌性心內膜炎、瘧疾、內臟利什曼病（kala-azar），以及白血病、骨髓增生症候群、溶血性貧血、肉芽腫性疾病（sarcoidosis、Crohn 病）。單核球減少（monocytopenia）見於急性感染、壓力、類固醇治療、骨髓抑制藥、再生不良性貧血、毛細胞白血病、急性骨髓性白血病；其中GATA2 缺乏會造成持續性嚴重的循環單核球減少（即使發炎處仍可見巨噬細胞），並伴 NK、B 細胞減少與發育不良性骨髓化生、白血病傾向，是高頻考點。最後別忘了自體發炎疾病（autoinflammatory diseases）——細胞激素調節異常導致無感染下的過度發炎，如 TRAPS（TNF-α 受體功能獲得突變致週期性發燒）、家族性地中海熱（PYRIN 突變）。
67.1.0.7 🎯 醫學生最該記住的 8 件事
- ANC 三門檻：<1000/μL 風險升、<500/μL 壓不住內生菌叢、<200/μL 局部發炎消失；急性比慢性危險。
- ANC <500 + 發燒 = 內科急症：及早培養 + 一小時內廣效抗生素 + 引流膿瘍，別等、別被輕微徵象騙。
- 最常見的 neutropenia 是醫源性（細胞毒性／免疫抑制治療），劑量相關、停藥可逆。
- Felty = RA + 脾腫大 + neutropenia；藥物半抗原型 neutropenia 停藥 5-7 天恢復、禁止診斷性再投藥。
- CGD = NADPH oxidase(NOX2) 缺陷，反覆感染 S. aureus／Burkholderia／Nocardia／Aspergillus，DHR/NBT 診斷，治療 TMP-SMX + itraconazole + IFN-γ（降感染 70%）；MPO 缺乏與乙醯胺酚會干擾 DHR。
- 臍帶延遲脫落 + 持續白血球增多 + 感染處無膿 = LAD 1（CD18 缺陷）。
- Eosinophilia >500/μL，口訣 NAACP；HES 可達 50,000-100,000/μL 並傷心臟／CNS，PDGFR 突變型對 imatinib 極敏感。
- GATA2 缺乏 = 持續性嚴重單核球減少＋ NK／B 細胞減少＋骨髓化生不良；巨噬細胞 TNF-α／IL-1 是發燒與惡病質的核心。
來源：Harrison 22e Ch.067。