480.2 📚 國考版（醫師國考 / PGY OSCE）
衝刺重點：系譜判讀（AD/AR/X-linked 的招牌特徵）、非典型遺傳（粒線體母系/heteroplasmy、印記 Prader-Willi vs Angelman、三核苷酸重複與 anticipation）、突變類型與功能後果、外顯率 vs 表現度、Hardy-Weinberg、檢測技術選擇。考題最常出在「系譜模式判斷」「印記對照」「anticipation」「外顯率定義」這幾題。
480.2.0.1 ⭐ 必背 high-yield
480.2.0.1.1 1. 基因組數字（常入選擇題幹）
- 人類單倍體基因組 約 30 億 bp；蛋白質編碼僅 約 1%，外顯子組佔 約 1.14%。
- 約 20,000 個蛋白質編碼基因；23 對染色體（22 對體染色體 + 1 對性染色體）。
- 單基因疾病比例：AD ≈ 65%、AR ≈ 25%、X-linked ≈ 5%。
- 染色體異常：一般人口 1%、死產 8%、自然流產近 50%。
480.2.0.1.2 2. 孟德爾模式系譜判讀（最高頻）
| 模式 | 招牌特徵 | 子代風險 |
|---|---|---|
| AD | 每代連續發病、垂直傳遞、男女相等；不出現在未受影響者後代 | 患者子代 50% |
| AR | 常跳代、父母多為無症狀帶因、近親通婚；男女相等 | 兩帶因者：25% 患病、50% 帶因、25% 正常 |
| X-linked | 無父傳子；患病男之女兒必帶因；男性半合子顯隱皆易表現 | 依母帶因狀態而定 |
- 判讀陷阱：de novo 突變（無受影響父母也可發病；父親高齡↑點突變，如馬凡、軟骨發育不全、神經纖維瘤）；生殖細胞鑲嵌（gonadal mosaicism）可讓 de novo 突變傳給多個子代、混淆模式；假顯性（pseudodominance）——AR 疾病中一患病同型合子配一帶因者，子代 50% 患病，系譜貌似 AD。
480.2.0.1.3 3. 非典型遺傳（極高頻）
- 粒線體：母系遺傳（matrilineal）——患病母全部子女遺傳、患病父不傳；heteroplasmy（細胞內正常與突變粒線體並存、分裂時比例漂移）解釋表現度大變異；好發侵犯肌肉、腦（高度依賴氧化磷酸化）。mtDNA 約 16.5 kb，編碼 13 個呼吸鏈蛋白 + tRNA/rRNA。
- 印記（imprinting）：依親源決定表現，靠 DNA 甲基化沉默；生殖細胞中 imprint reset。
- Prader-Willi：缺父源 15q（或母源 UPD）→ 肥胖、低張力、矮小、智能障礙、性腺低能。
- Angelman：缺母源 15q（或父源 UPD）→ 智能障礙、癲癇、共濟失調、低張力。
- GNAS1：父系傳遞 → pseudopseudohypoparathyroidism（純 AHO）；母系傳遞 → pseudohypoparathyroidism IA（AHO + 激素阻抗）。
- Beckwith-Wiedemann：IGF2（父系表現）過度活化／CDKN1C 缺失 → 過度生長、Wilms 瘤風險。
- 三核苷酸重複擴增 → anticipation（預期現象）：重複數逐代增加 → 更早發病／更嚴重；重複長度常與嚴重度相關。
480.2.0.1.4 4. 三核苷酸重複疾病（必背對照）
| 疾病 | 重複 | 模式 |
|---|---|---|
| 亨丁頓舞蹈症（HD） | CAG | AD |
| 脆性 X（FRAXA） | CGG | XR |
| 肌強直性失養症（DM） | CTG | AD（外顯率變異） |
| SBMA / Kennedy（雄性素受體） | CAG | XR |
| Friedreich 共濟失調（FRDA） | GAA | AR |
記憶法：多數神經退化型（HD、SCA、SBMA）是 CAG；脆性 X 是 CGG；肌強直是 CTG；唯一隱性的 Friedreich 是 GAA。
480.2.0.1.5 5. 突變類型與功能後果
- 轉換（transition）＝嘌呤↔︎嘌呤或嘧啶↔︎嘧啶；顛換（transversion）＝嘌呤↔︎嘧啶。
- 錯義 missense（換胺基酸）、無義 nonsense（提前終止→截短）、框移 frameshift（非 3 倍數插入/缺失→羧基端錯亂）、剪接突變。
- CpG 是突變熱點：甲基化 C 去胺 → C→T（對股 G→A），佔點突變 ≥1/3。
- 功能：gain-of-function（多顯性）、loss-of-function（多隱性）、haploinsufficiency（單一正常等位基因不足，常見於轉錄因子）、dominant-negative（突變蛋白干擾正常蛋白，如成骨不全 COL1A1/A2）。
- 多型性 polymorphism = 頻率 ≥1%；不確定致病性者稱 VUS。
- 不等交換 unequal crossing-over：PMP22 重複 → CMT 1A；PMP22 缺失 → HNPP。
480.2.0.1.6 6. 外顯率 vs 表現度（高頻定義題）
- 外顯率 penetrance：帶突變者中「有發病的比例」；完全 vs 不完全（不完全→跳代）；常隨年齡變化（描述時要註明年齡，如 HD）。
- 表現度 expressivity：發病者間「嚴重度／侵犯器官／發病年齡」的差異；受修飾基因／遺傳背景／環境影響。
- 異質性：等位基因異質性（同基因不同突變→相同病，如 CFTR）、表現型異質性（同基因不同突變→不同病，如 LMNA）、基因座異質性（不同基因→相似病，如成骨不全 COL1A1/A2）；phenocopy＝非遺傳因素模仿遺傳病。
480.2.0.2 📝 OSCE / 口試提點
- 「系譜每代發病、男女相等、無跳代？」→ AD。
- 「系譜跳代、父母無症狀、近親通婚？」→ AR。
- 「系譜無父傳子、患病男之女兒全帶因？」→ X-linked。
- 「患病母把病傳給全部子女、患病父不傳？」→ 粒線體（母系遺傳）。
- 「逐代發病更早更重？什麼機制？」→ anticipation，三核苷酸重複擴增（舉例 HD CAG）。
- 「缺父源 15 號 vs 缺母源 15 號？」→ Prader-Willi vs Angelman（印記）。
- 「帶突變卻沒發病、但把病傳下去——什麼概念？」→ 不完全外顯（incomplete penetrance）。
- 「同一突變、家族成員嚴重度不同——什麼概念？」→ 表現度變異（variable expressivity）。
- 「PMP22 重複 vs 缺失？」→ CMT 1A vs HNPP（不等交換）。
- 「CpG 最常見的突變型態？」→ C→T 轉換。
480.2.0.3 重點速記
- 比例：AD 65 / AR 25 / X-linked 5（%）。
- X-linked：無父傳子 + 患病男之女兒必帶因。
- 粒線體：母系 + heteroplasmy。
- 印記：Prader-Willi 缺父源 15 / Angelman 缺母源 15；UPD 也可造成。
- Anticipation：三核苷酸重複（CAG＝HD/SCA/SBMA、CGG＝脆性X、CTG＝肌強直、GAA＝Friedreich）。
- 外顯率＝有沒有發病的比例；表現度＝病得多重。
- Hardy-Weinberg：p² + 2pq + q² = 1。
- haploinsufficiency 常見於轉錄因子；dominant-negative 經典為成骨不全膠原蛋白。
- 染色體異常：人口 1% / 死產 8% / 自然流產 ~50%。
來源：Harrison 22e Ch.479。系譜模式、印記對照、anticipation、三核苷酸重複表、外顯率/表現度定義、Hardy-Weinberg 均對照原文。