457.3 🩺 內科專科考前版

深入：AQP4 星狀膠細胞病的免疫機轉（補體/ADCC/Th17/胸腺耐受）、2015 共識準則的 seropositive vs seronegative 雙軌邏輯與 MRI 附加條件、影像特徵、四種核准單株抗體的標的與劑量與毒性、MOGAD/GFAP autoimmunity/ADEM 的鑑別譜系。

457.3.0.1 一、AQP4 星狀膠細胞病的免疫機轉

NMO 的核心是針對水通道蛋白 aquaporin-4（AQP4）的自體免疫，這個高度專一的自體抗體存在於約 90% 病人的血清中。AQP4 定位於星狀膠細胞足突、緊貼血管內皮表面，也分布在郎飛氏節旁區域（paranodal regions）。

致病機轉是多重的：抗體結合 AQP4 後啟動補體固定（complement fixation）與抗體依賴性細胞媒介毒殺（ADCC）兩條路徑，造成星狀膠細胞溶解。病理上呈現 AQP4 染色消失、抗體與補體沉積、星狀膠細胞流失、血管壁增厚、脫髓鞘——構成獨特的星狀膠細胞病（astrocytopathy），與 MS 以脫髓鞘為主的病理本質不同。被動輸入 AQP4 抗體即可在動物身上重現組織學病變，證明抗體本身具致病性。Th17 型促發炎 T 淋巴球辨識 AQP4 的免疫優勢抗原表位，亦參與致病。

近期資料指出胸腺內有一群持續表現 AQP4 的 B 淋巴球，與 AQP4 專一性 T 細胞互動以產生抗原專一性耐受（tolerance）；此互動在 NMO 可能受損——這為未來治療提供了機轉線索。急性脊髓炎發作時，CSF 的 IL-6（促發炎細胞激素）與 GFAP（星狀膠細胞蛋白）顯著上升，反映活躍發炎與星狀膠細胞損傷，這也直接呼應了 IL-6 受體抑制劑（satralizumab）的治療設計。臨床上 AQP4 陽性者復發風險高，過半於一年內復發（若未治療）。

457.3.0.2 二、影像與 CSF 特徵的判讀

脊髓 MRI：典型為局部增強的腫脹與組織破壞病灶，跨越 ≥3 個脊椎節段（longitudinally extensive transverse myelitis, LETM），軸狀切面上病灶集中在脊髓灰質——這與 MS 短而偏側的白質病灶形成對比。

腦部 MRI：過去誤以為 NMO 腦部正常，現知許多病例有腦病灶，包括非特異性訊號變化，以及對應特定症候群的病灶——極後區（延腦下段）致頑固打嗝/嘔吐、下視丘致睡眠障礙或內分泌病變、大腦半球致局部症狀/腦病變/癲癇。大腦半球大型病灶可無症狀、有時呈雲朵狀（cloud-like）外觀，且不像 MS 病灶具破壞性、可完全消退。

CSF：白血球增多比 MS 明顯，急性期可見嗜中性球與嗜酸性球；寡株帶（OCB）少見，<20%——這與 MS 的高 OCB 陽性率明顯不同，是鑑別重點。

457.3.0.3 三、2015 共識診斷準則的雙軌邏輯

2015 國際共識（Wingerchuk et al., Neurology 85:177）把 NMOSD 診斷依抗體狀態分兩軌，專科考最愛考兩軌門檻差異：

AQP4-IgG 陽性軌（門檻較寬）：①至少一項核心臨床特徵；②以最佳方法（強烈建議 cell-based assay）測得 AQP4-IgG 陽性；③排除其他診斷。

AQP4-IgG 陰性 / 狀態不明軌（門檻較嚴）：①至少兩項核心臨床特徵（由一或多次發作造成），且須符合：(a) 至少一項須為視神經炎、合併 LETM 的急性脊髓炎、或極後區症候群；(b) 空間多發性（≥2 種不同臨床特徵）；(c) 符合相應額外 MRI 要求；②抗體陰性或未檢測；③排除其他診斷。

六項核心臨床特徵：視神經炎、急性脊髓炎、極後區症候群（不明原因打嗝/噁心/嘔吐）、急性腦幹症候群、症狀性猝睡或急性間腦症候群（合併 NMOSD 典型間腦病灶）、合併 NMOSD 典型腦病灶的大腦症候群。

seronegative 軌的額外 MRI 要求（細節考點）： - 急性視神經炎：腦 MRI 正常或僅非特異性白質病灶，或視神經 MRI 顯示 T2 高訊號/T1 釓增強病灶延伸超過視神經長度一半或侵犯視交叉。 - 急性脊髓炎：需病灶 ≥3 連續節段（LETM），或病史相符者有 ≥3 連續節段的局部脊髓萎縮。 - 極後區症候群：需背側延腦/極後區病灶。 - 急性腦幹症候群：需室管膜旁（periependymal）腦幹病灶。

記憶主軸：陽性軌一項核心特徵即可（靠抗體專一性）；陰性軌須兩項 + 含一項主特徵 + 空間多發 + MRI 條件，並強制排除其他診斷。

457.3.0.4 四、四種核准單株抗體：標的、劑量、毒性

鑑於不治療預後極差，幾乎所有病人都建議預防復發。四種核准藥物（風險降幅見下表），實務上先用 inebilizumab 或 satralizumab，補體抑制劑作為無反應者的第二線。

藥物（商品名） 標的 AQP4 陽性 NMOSD 風險降幅
Eculizumab（add-on） C5 終端補體 94%（p<.001）
Ravulizumab（add-on） C5 終端補體 100%（p<.001）
Inebilizumab（單藥） CD19 B 細胞 78%（p=.01）
Satralizumab（單藥） IL-6 受體 77%（p<.001）
Satralizumab（add-on） IL-6 受體 74%（p=.001）

Inebilizumab（Uplizna）：人源化、afucosylated 抗 CD19 單株抗體，清除範圍涵蓋 pre-B 細胞與部分漿母細胞（CD19 表現比 CD20 更早期、更廣，且 CD20 不存在於漿母細胞與成熟漿細胞，CD19 則在漿母細胞與次級淋巴器官/骨髓的部分漿細胞表現）。樞紐試驗（納入 AQP4 陽性與陰性者）顯示首次發作時間延後 77%（HR 0.23, p<.0001），並減少住院、殘障惡化與新 MRI 病灶。劑量：初始 300 mg IV，2 週後第二劑 300 mg，之後每 6 個月 300 mg。副作用：劑量依賴性血清 IgG 下降、部分病人嗜中性球低下。

Satralizumab（Enspryng）：抗 IL-6 受體（IL-6 在急性發作時 CSF 上升）。兩項註冊試驗（單藥 / add-on），單藥試驗風險降 74%（p=.014）、add-on 降 78%（p=.014）；對 AQP4 陰性者無臨床上有意義的療效。劑量：第 0、2、4 週各 120 mg 皮下（負荷），之後每 4 週 120 mg。起始前須篩 HBV、結核、肝功能；治療中監測 AST/ALT（轉胺酶上升）與 CBC（嗜中性球低下）；約 30% 病人體重增加 ≥7%（安慰劑組僅 8%）。

Eculizumab（Soliris）：高親和力結合補體 C5，抑制其裂解為 C5a/C5b，阻止形成終端攻擊複合體 C5b-9。AQP4 陽性 add-on 試驗顯示首次發作時間延長（相對風險降 94%、HR 0.058、p<.0001），年化發作率降 96%，並大幅減少住院、類固醇與血漿置換需求。劑量：前 4 週每週 900 mg → 第 5 劑 1200 mg（1 週後）→ 之後每 2 週 1200 mg。因毒性透過 REMS 限制供應；有致命腦膜炎雙球菌感染黑框警示——須於首劑前 ≥2 週完成 MenACWY（兩劑，間隔 ≥8 週）+ MenB（MenB-4C 兩劑或 MenB-FHbp 三劑），MenACWY 每 5 年再接種、MenB 一年後追加再每 2-3 年。疫苗降低但不消除風險，須密切監測早期感染徵象。

Ravulizumab（Ultomiris）：與 eculizumab 同為 C5 終端補體抑制劑，以抗體再循環技術延長半衰期、減少給藥頻率。單臂開放標籤試驗中 50 週無任何發作（以 eculizumab PREVENT 試驗歷史對照比較）；亦須接種腦膜炎雙球菌疫苗。補體抑制可能比 eculizumab 更強 → 療效更佳但腦膜炎風險也更高。以體重為基礎負荷後，每 8 週維持靜脈給藥。

AQP4 陰性者的策略：核准藥物均未取得陰性者適應症、付費端取得困難；且陰性者復發風險較低（約半數僅單次發作）。實務上以經驗性療法起始——rituximab（抗 CD20，2 g IV/6 個月）或 mycophenolate mofetil（1000 mg bid）。（提醒：因 seronegative NMOSD 須同時具 ON + LETM 才達標，故多數陰性病人其實已有過 ≥1 次發作。）

其他/新興療法：核准前常用的經驗性方案還包括類固醇（methylprednisolone 500 mg IV×5 天 → 口服 prednisone 1 mg/kg/日×2 月後緩減）+ azathioprine（2 mg/kg/日，第 3 週起）。抗 BCMA 的 CAR-T 細胞療法在難治型 NMOSD 早期研究顯示前景。

急性發作期治療：methylprednisolone 1 g/日×5-10 天 → prednisone 漸減；無反應者血漿置換（5-7 次，1.5 血漿量/次）。

MS 藥物的禁區（專科必記）：干擾素 β 無效且可能矛盾地增加 NMO 復發；有限資料顯示 glatiramer acetate、fingolimod、natalizumab、alemtuzumab 亦無效。這凸顯正確區辨 NMO 與 MS 的臨床急迫性。

457.3.0.5 五、鑑別譜系：MOGAD、GFAP autoimmunity、ADEM

MOGAD（抗 MOG 抗體相關疾病）：以 cell-based assay（能辨識脂質雙層中的 MOG 抗原表位）測得抗 MOG 抗體。最早見於兒童 ADEM，後見於 AQP4 陰性 NMO。臨床傾向雙側同步視神經炎、脊髓炎、腦膜腦炎。鑑別關鍵——視乳突炎（papillitis）在 MOGAD 常見、NMO 罕見、MS 多單側不定。MOGAD 的 ON 在 MRI 常為長節段；典型 MS 病灶（Dawson fingers、T1 低訊號）少見；脊髓病灶可長可短、有時侵犯脊髓圓錐（conus）。CSF 可有嗜中性球性白血球增多；OCB 僅 6-13%。血清陰性/弱陽性但臨床高度懷疑者，應加驗 CSF 抗 MOG 抗體。治療：高劑量類固醇 → prednisone 緩減 ± 血漿置換；腦病灶常快速反應甚至完全消退；部分病人停藥後復發、變成類固醇依賴；臨床試驗進行中（satralizumab、rozanolixizumab〔抗 FcRn〕），off-label 用每日 prednisone、IVIG、rituximab、mycophenolate；抗 MOG 抗體效價可自發或隨治療下降。MOGAD 2023 診斷準則（Banwell et al.）：≥1 項核心事件（ON/脊髓炎/ADEM/大腦單或多灶/腦幹小腦/大腦皮質腦炎常伴癲癇）+ MOG-IgG 陽性；明確陽性無須額外條件，低效價/僅 CSF 陽性者須 AQP4 陰性 + ≥1 項支持性影像特徵。

GFAP 自體免疫：針對星狀膠細胞蛋白 GFAP，表現為腦膜刺激、腦炎、脊髓炎、視神經炎，常有病毒前驅症、發燒頭痛，可有運動障礙（深部灰質受侵）。MRI 特徵為釓增強分布於 GFAP 富集區——室周血管放射狀走向、軟腦膜、室管膜旁脊髓、腦實質蛇行（serpiginous）型態，可伴 LETM，型態與神經肉芽腫病（neurosarcoidosis）相似。CSF 常見淋巴球性白血球增多；血清/CSF 可測抗 GFAP 抗體。約 25% 為副腫瘤（最常見卵巢畸胎瘤），可與抗 NMDAR 腦炎或 NMO 共存；對類固醇反應佳，約 20% 復發需免疫抑制。

ADEM（急性瀰漫性腦脊髓炎）：單相病程，常伴前驅感染（postinfectious）或少數接種後（postvaccinal）；兒童遠多於成人。許多成人「ADEM」後續復發而被改歸為 MS 或其他慢性發炎病；許多過去的 ADEM 現認屬 MOGAD。病理特徵為廣泛散布的血管周圍發炎與脫髓鞘灶（侵犯白質與灰質），對比 MS 的大型融合白質病灶。最猛烈形式急性出血性白質腦炎（acute hemorrhagic leukoencephalitis）呈血管炎性、出血性，病程兇險。

457.3.0.6 🎯 專科考前重點回顧

  1. NMO = AQP4 星狀膠細胞病；機轉 補體 + ADCC + Th17；急性期 CSF IL-6/GFAP 上升；陽性率 90%、cell-based assay；不治療過半一年內復發。
  2. 影像/CSF：脊髓 LETM（≥3 節段、灰質中心）、腦病灶可雲朵狀可消退、OCB <20%、急性期可見嗜中性/嗜酸性球。
  3. 2015 準則雙軌：陽性軌 1 項核心即可；陰性軌 ≥2 項（含 ON/LETM 脊髓炎/極後區之一）+ 空間多發 + MRI 附加條件 + 排除其他。
  4. 預防四藥標的與順位：inebilizumab（CD19）/satralizumab（IL-6R）先用；eculizumab/ravulizumab（C5）二線、須打腦膜炎雙球菌疫苗（致命腦膜炎黑框）；陰性者 rituximab/mycophenolate。
  5. 干擾素 β 無效甚至惡化；fingolimod/natalizumab/glatiramer/alemtuzumab 皆無效——區辨 NMO/MS 攸關安危。
  6. 鑑別譜系：MOGAD（視乳突炎、雙側同步 ON、OCB 6-13%）；GFAP autoimmunity（室周放射狀/蛇行增強、25% 副腫瘤卵巢畸胎瘤）；ADEM（單相、血管周圍散布病灶、多屬 MOGAD）。

來源：Harrison 22e Ch.456。免疫機轉、影像/CSF、2015 共識雙軌與 MRI 附加條件、四種單株抗體標的/劑量/毒性與風險降幅表、MS 藥物禁忌、MOGAD/GFAP/ADEM 鑑別譜系均對照原文。