109.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一群「不分化的骨髓系細胞無限增生、把血液與骨髓塞滿」的惡性疾病，不治療幾乎一律致命。學這一章請抓住三條主軸：第一，AML 的診斷與分類已經從「顯微鏡下數母細胞」走向「以基因驅動事件定義」，因為基因異常同時決定臨床表現、預後與標靶藥的選擇；第二，急性前骨髓細胞性白血病（APL, t(15;17)）是一個必須立刻認出來的急症——它最會引起 DIC，但也是治癒率最高、可以不靠傳統化療而靠 ATRA + 砷治癒的亞型；第三，治療要依「年齡 + 體能（fitness）+ 細胞遺傳/分子風險」三軸個人化，年輕健康者走 7+3 加標靶與移植，年長不適合化療者走 venetoclax 為主的低強度組合。

109.1.0.1 📌 一頁重點

  • 流行病學：AML 是年長者最常見的急性白血病，診斷中位年齡約 69 歲；佔所有新發急性白血病的 31%，卻造成 62% 的白血病死亡；美國登記資料顯示僅約 32% 病人存活 5 年。
  • 分類已基因化：2022 WHO 取消了「具特定基因異常者需 ≥20% 母細胞」的門檻——只要驗到 t(15;17)、t(8;21)、inv(16)、KMT2A 重排或 NPM1 突變等定義性異常，即使母細胞 <20% 也算 AML。
  • 三組預後分群（ELN 2022）：favorable（CBF、NPM1 突變不帶 FLT3-ITD、bZIP CEBPA）、intermediate、adverse（TP53、複雜核型、−7、t(6;9)、inv(3) 等）。
  • 臨床表現多為血球低下的後果：疲倦（貧血）、發燒感染（嗜中性球低下）、出血瘀斑（血小板低下）；DIC 與出血最典型見於 APL；單核球亞型與 KMT2A 重排易有牙齦肥厚、皮膚浸潤等髓外侵犯。
  • APL 急症：t(15;17) → PML-RARA 融合蛋白；DIC 風險最高，懷疑就要立刻處置、不能等確診；治療以 ATRA（全反式維甲酸）+ 三氧化二砷（ATO）為核心，約 85% 可長期存活，是 AML 中最可治癒的亞型。
  • 誘導治療：非 APL 的健康病人用 7+3（cytarabine 連續輸注 7 天 + anthracycline 3 天），FLT3 突變者加 midostaurin、CBF 加 gemtuzumab；年長不適合化療者用 venetoclax + 低強度化療（HMA 或低劑量 cytarabine）。
  • 標靶革命：FLT3（midostaurin/quizartinib/gilteritinib）、IDH1（ivosidenib/olutasidenib）、IDH2（enasidenib）、KMT2A/NPM1（menin inhibitor revumenib）、CD33（gemtuzumab）、BCL2（venetoclax）。2024 年多數 AML 病人都有可被特定新藥鎖定的基因病灶。

109.1.0.2 一、AML 是什麼，從哪裡來

AML 的本質是造血系統裡一群「分化能力差、會無限增生」的克隆細胞，浸潤血液、骨髓與其他組織。多數病例是特發性的（idiopathic），找不到明確病因。基因定序研究帶來典範轉移的理解：大部分 AML 是由少數隨年齡累積的突變演變而來。值得注意的是，多達 5–6% 的 70 歲以上健康人，血球裡就帶有可能與克隆擴張相關的突變——但用「癌前病變」來描述並不精確，正確的名稱是不確定潛能的克隆造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）。CHIP 最常見的突變基因是表觀遺傳調控子 DNMT3A、TET2、ASXL1。CHIP 帶來約 10 倍於常人的血液惡性腫瘤風險，但要真正走到白血病還需要額外的「打擊（hits）」；CHIP 同時也與心血管死亡率上升有關，兩者可能透過克隆性單核球與血管內皮的促發炎互動而連結。

少數 AML 有明確誘因：遺傳易感性（germline 的 CEBPA、DDX41、TP53、RUNX1、GATA2 等）、唐氏症（trisomy 21，幼童的巨核母細胞型 AML 常帶 GATA1 突變、預後好但化療毒性高需減量）、DNA 修復缺陷症候群（Fanconi anemia、Bloom syndrome、ataxia-telangiectasia），以及輻射、苯（benzene）等職業暴露。治療相關 AML（AML-pCT）是其中最重要的一群：用 alkylating agent 者多在暴露後 4–6 年發病，常伴多系發育異常、第 5/7 號染色體異常、TP53 突變與壞預後；用 topoisomerase II 抑制劑者多在 1–3 年發病，常具單核球特徵與 11q23（KMT2A）異常。

109.1.0.3 二、分類：從數母細胞到基因驅動

歷史上骨髓或血中母細胞 ≥20% 就診斷 AML。但現在主要是依基因異常分群——因為基因異常驅動了臨床表現與病程。2022 年 WHO 取消了「具特定基因異常者需 ≥20% 母細胞」的要求：只要驗到 t(15;17)、t(8;21)、inv(16)/t(16;16)、KMT2A 重排（多種融合夥伴）、NPM1 突變等定義性異常，即使母細胞 <20% 也直接算 AML。WHO 與國際共識分類（ICC）在母細胞百分比的歸類上略有出入，但差異主要是語意上的。會有這樣的轉變，是因為針對特定異常的標靶藥（如針對 KMT2A 重排、NPM1 突變的 menin inhibitor）出現後，「依特定異常而非母細胞數來分類」才是最實用的做法。

幾個一定要記的基因-表現對應：APL 由 t(15;17)/PML-RARA 定義，必然伴 DIC；核心結合因子（core binding factor, CBF）AML 指 t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 與 inv(16) 或 t(16;16)/CBFB-MYH11，這三組（APL、t(8;21)、inv(16)）若妥善治療都屬預後良好；inv(16) 常伴骨髓嗜酸性球異常；t(8;21) 常見細長 Auer rod、表現 CD19；KMT2A 重排與單核球白血病常有髓外侵犯，尤其牙齦肥厚；NPM1 突變（尤其合併 FLT3）常呈「杯狀核」母細胞、白血球數高。

分子層面要記住幾個關鍵基因的盛行率與意義：NPM1 突變見於約 30% 的 AML、60% 的細胞遺傳學正常 AML（CN-AML），本身屬良好預後，但合併 FLT3 突變會抵銷其好處。FLT3 活化突變見於約 30% 成人 AML，以近膜區的內部串聯重複（internal tandem duplication, ITD）為主、預後差；另一型是激酶活化區的點突變（tyrosine kinase domain, TKD），預後意義不確定。FLT3-ITD 不只是壞預後指標，更能預測對酪胺酸激酶抑制劑（TKI）的反應，所以診斷時驗 FLT3 同時有預後與治療意義。免疫表型（流式細胞）的角色是快速區分 AML 與 ALL、辨識某些亞型（如以 CD13/CD117 診斷極少分化型、以 CD41/CD61 診斷巨核母細胞型），但在 WHO 分類裡只是輔助——基因才是首要依據；流式現在也越來越多用於偵測可測量殘存疾病（MRD）。

109.1.0.4 三、預後因子：細胞遺傳學與分子標記說了算

診斷時做的染色體與分子檢查提供最重要的預後資訊。t(15;17) 預後極好（約 85% 治癒）；t(8;21) 與 inv(16) 好（約 55% 治癒）；無細胞遺傳學異常者中等（約 40% 治癒）；而 TP53 突變、複雜核型、t(6;9)、inv(3) 或 −7 屬不良風險，不移植幾乎沒有治癒機會。對沒有預後性染色體異常的 CN-AML，要靠分子檢測來分層：NPM1 突變不帶 FLT3-ITD 與 in-frame bZIP CEBPA 突變屬良好預後。因為 NPM1、FLT3、CEBPA 的預後重要性已確立，NCCN 與 ELN 指引都把這些基因納入常規檢測，並構成 ELN 標準化分群（Table 109-3）的基礎。

要提醒的是，AML 的預後突變彼此並不互斥、常同時出現（>80% 病人帶兩個以上預後性突變），所以實務上要看「組合」而非單一標記。除了 NPM1/FLT3/CEBPA/TP53，常規用於預後的還有 RUNX1、WT1，以及表觀遺傳修飾子 ASXL1、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2 等；ASXL1、BCOR、EZH2、RUNX1、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2、TP53 等在不與良好異常並存時屬不良風險。IDH1/IDH2 突變特別有教學價值：突變酵素產生致癌代謝物 2-hydroxyglutarate，擾亂大量表觀遺傳程序——而藥物抑制這些異常酵素可逆轉致白血病活性、恢復正常骨髓功能（雖然單用通常不治癒）。

臨床因子方面，年齡是最重要的預後因子：年紀越大不只越難熬過誘導治療（共病多），且每增加一個十年，病人帶內在抗藥/不良基因的比例就越高。其他不良因子包括：診斷前長期的血球低下病史或先前的血液疾病（MDS、MPN）、體能狀態差，以及高白血球數（>100,000/μL 的高白血球血症者，早期中樞神經出血與肺部白血球淤積會惡化預後）。治療後達到完全緩解（CR）與較好的存活相關：CR 的正式標準是骨髓母細胞 <5%、嗜中性球 ≥1000/μL、血小板 ≥100,000/μL、無循環母細胞、無髓外白血病（血色素不列入判定）。

109.1.0.5 四、臨床表現與初步評估

AML 的症狀多半非特異、漸進（偶爾突發），是貧血、白血球增生或功能異常、白血球低下或血小板低下的後果——近半數病人在診斷前症狀已持續 ≤3 個月。疲倦是最常見的首發症狀，厭食體重減輕也常見；約 10% 以發燒（不一定有明確感染源）為初發症狀；出血、瘀斑等止血異常常見。少數人以髓外的髓系肉瘤（myeloid sarcoma）表現——好發於皮膚、淋巴結、腸胃道、軟組織與睪丸，通常很快會出現血液/骨髓侵犯，不能只靠局部放療或手術治癒。

身體檢查最常見發燒、感染、出血；脾腫、肝腫、淋巴結腫、骨痛較少。出血併發症最典型也最經典見於 APL——常以 DIC 相關的小出血表現，但可能出現嚴重腸胃道、肺內或顱內出血；有趣的是，DIC 在 APL 也會以血栓形成表現（雖較少見）。視網膜出血見於約 15% 病人。牙齦、皮膚、軟組織或腦膜的母細胞浸潤是單核球亞型與 KMT2A 異常的特徵。

血液檢驗上：貧血通常存在但不嚴重，多為正球正色素性。診斷時白血球中位數約 15,000/μL；約 25–40% 病人 <5000/μL，20% >100,000/μL，不到 5% 血中驗不到白血病細胞（年長與先前有血液疾病者白血球數較低）。Auer rod（棒狀異常顆粒）一旦出現就可確定是 AML 而非 ALL。約 75% 病人診斷時血小板 <100,000/μL、約 25% <25,000/μL，且血小板可有形態與功能異常。

確診後的評估（Table 109-4）除了釐清亞型，要評估心、肺、肝、腎主要器官功能，做細胞遺傳學與分子標記、HLA 配型（為移植準備），並冷凍保存白血病細胞供日後檢測。所有病人都要評估感染，有呼吸道症狀者化療前應檢測 SARS-CoV-2 與其他病毒。約 50% 病人診斷時血中尿酸輕中度升高、10% 顯著升高，化療會加重高尿酸血症，故診斷時通常立刻給 allopurinol 加水化；尿酸腎病變可用 rasburicase（重組尿酸氧化酶，但價貴、G6PD 缺乏者禁用，宜限於嚴重高尿酸或腎損傷者）。

109.1.0.6 五、誘導與緩解後治療（非 APL）

AML 治療分兩階段：誘導（induction）與緩解後（consolidation），依年齡、體能與細胞遺傳/分子風險選擇方案。重要原則：即使體能較差的年長者也應考慮治療，因為對所有適合的病人來說，治療都優於單純支持照護。

誘導——年輕健康者（非 APL）用 7+3：cytarabine（S 期專一抗代謝物）標準劑量 100–200 mg/m²/日連續靜脈輸注 7 天，搭配 anthracycline——daunorubicin 60–90 mg/m²/日或 idarubicin 12 mg/m²/日於第 1、2、3 天（即「7+3」）。用 60 mg/m² daunorubicin 時可加 gemtuzumab ozogamicin（CD33 標靶免疫接合物，尤其 CBF AML）。用 7+3 約 60–80% 年輕、33–60% 年長（適合化療者）能達 CR；治療失敗最常見的原因是「沒緩解」，誘導期死亡則隨年齡與共病增加。年長或不適合強化治療者（>75 歲或有共病）可用低強度的去甲基化藥（HMA：decitabine 或 azacitidine）或低劑量 cytarabine 搭配每日 venetoclax（BCL2 拮抗劑）——第一線反應率也約 60%；IDH1/IDH2 標靶藥則是特別虛弱、帶相應突變者的另一選項。所有病人都應考慮臨床試驗。FLT3 突變者，將 FLT3 抑制劑（midostaurin、quizartinib）納入誘導與緩解後治療已顯示存活益處。

緩解後治療：CR1 的維持對長期存活至關重要，但若不進一步治療，幾乎所有 CR 病人最終都會復發。年輕病人若走化療路線，標準是用中或高劑量 cytarabine 鞏固 2–4 個療程；研究顯示高劑量（3 g/m²）未必優於中劑量（IDAC, 1–1.5 g/m²），故 ELN 建議良好與中等風險年輕病人用 IDAC 1–1.5 g/m²、每 12 小時、第 1–3 天、共 2–4 療程（但良好風險年輕病人用 <1 g/m² 反而較差）。中等與不良風險者則應在 CR1 盡可能進行異體造血幹細胞移植（allogeneic HCT）。年長者對高劑量 cytarabine 毒性大，良好風險者用較低劑量（0.5–1 g/m²）；非良好風險年長者無清楚證據支持強化鞏固，建議 CR1 移植（至 75 歲）或試驗性治療，移植無望的非良好風險年長者用長期低劑量口服 azacitidine 維持可改善存活。用 venetoclax 起始者則持續重複同組合至疾病進展（常因累積骨髓毒性需縮減）；最大型的 azacitidine + venetoclax 試驗中，年長病人中位存活 <15 個月、中位緩解期約 17.5 個月，存活取決於基因風險。

異體移植是目前最佳的防復發策略，本質是免疫治療——靠捐者免疫細胞的「移植物抗白血病（GVL）效應」清除殘存白血病；但好處被移植併發症（尤其移植物抗宿主病, GVHD）抵銷一部分。由於復發的 AML 通常抗藥，在尚未復發的 CR1 就移植是偏好策略。建議對象：<75 歲、非良好風險、有 HLA 相合捐者者；不良風險者應盡速於 CR1 移植。隨著移植後 cyclophosphamide 等體內 T 細胞清除技術進步，半相合與不相合捐者的可用性大增，幾乎任何有健康父母或子女的病人都能找到捐者。自體移植毒性低（約 5% 死亡率）但因無 GVL 效應復發率較高，僅用於非不良風險、無捐者的少數病人，不建議用於不良風險。

可測量殘存疾病（MRD）：以流式細胞或定量 PCR（NPM1、RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11、PML-RARA 轉錄本）在治療中/後連續監測。治療後持續可測得 MRD 預後不佳；NPM1 突變病人經兩療程後 NPM1 PCR 轉陰，預測不需移植也有好預後（即使合併 FLT3）。但最關鍵的認知是：即使 MRD 測不到，仍有復發風險。 APL 的 PML-RARA 連續 PCR 則是偵測早期復發、在臨床顯性復發前啟動再誘導的可靠工具。

109.1.0.7 六、APL：必須立刻認出的可治癒急症

急性前骨髓細胞性白血病（APL）是 AML 中最可治癒的亞型，約 85% 達長期存活。它的問題在過去不是「治不好」而是「來不及」——APL 對 cytarabine + daunorubicin 本就有反應，但化療殺死白血病細胞時釋出顆粒成分，會誘發致命的 DIC。預後的戲劇性翻轉，先是因為引入了 ATRA（全反式維甲酸, tretinoin），後又因為 ATRA + 三氧化二砷（ATO） 的組合。ATRA 是口服藥，誘導帶 t(15;17)（破壞 RARA 基因）的白血病細胞分化、降低 DIC 頻率。

但 ATRA（較少見時 ATO 也會）會引起另一個併發症——APL（分化）症候群（differentiation syndrome）：通常發生在治療頭 3 週內，表現為發燒、體液滯留、呼吸困難、胸痛、肺部浸潤、肋膜/心包積液與低血氧，機轉是分化中的腫瘤細胞黏附到肺血管內皮。處置用糖皮質素、化療減積與支持療法；嚴重時（腎衰、需入加護病房）必須暫停 ATRA。這個症候群若沒被認出來，死亡率約 10%。治療上 APL 通常採 ATRA + ATO 為核心，視情況加減 anthracycline 化療，並可能以 ATRA 維持。臨床心法很簡單：懷疑 APL 就要立刻動作——查 PML-RARA PCR 確認的同時，先積極處理 DIC（補充凝血因子與血小板），不要等確診才開始，因為 DIC 與顱內出血是早期死亡的主因。

109.1.0.8 七、支持性照護與復發/難治

讓病人安然度過數週的嗜中性球與血小板低下，是 AML 治療成功的關鍵，應在有經驗的中心治療。穩定後盡早放置多腔中央靜脈導管。輸血支持上：血小板維持 ≥10,000/μL（發燒、活動性出血或 DIC 時要更高），血色素在無活動性出血/DIC/心衰時維持 >70–80 g/L（7–8 g/dL），血品應去白血球（避免同種免疫與發燒反應）並照射（預防輸血相關 GVHD）。感染是誘導與緩解後化療期間死亡與併發症的主因：可給抗菌（quinolone）與抗黴菌（posaconazole）預防，HSV/VZV 血清陽性者給抗病毒預防。嗜中性球低下病人一發燒就要在評估與培養後立刻經驗性使用廣效抗生素（涵蓋革蘭氏陰性菌，如 imipenem-cilastatin、meropenem、piperacillin/tazobactam 或 cefepime/ceftazidime）；導管相關、革蘭氏陽性菌或休克時加 vancomycin。發燒持續 4–7 天則加抗黴菌（caspofungin、voriconazole、isavuconazonium 或 liposomal amphotericin B）。

復發/難治方面：第一次 CR 的長度可預測對挽救治療的反應——CR1 >12 個月者復發時多為藥物敏感、再達 CR 機會高；CR1 短者治療失敗風險高。單靠挽救化療幾乎不可能治癒，故再達 CR2 且符合資格者應移植。難治或快速復發者應考慮臨床試驗的創新療法。已獲 FDA 核准的標靶藥包括 FLT3 抑制劑（gilteritinib、quizartinib）、IDH1（ivosidenib、olutasidenib）、IDH2（enasidenib）；針對 KMT2A 重排、NPM1 突變等共享 HOXA 上調生物學的 menin inhibitor（revumenib） 是新興方向；針對 CD33、CD123 的抗體與雙/三特異性抗體、CAR-T 等也在研究中。

109.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 9 件事

  1. AML 是年長者最常見的急性白血病，診斷中位年齡約 69 歲，5 年存活約 32%；佔新發急性白血病 31%、卻佔白血病死亡 62%。
  2. 分類已基因驅動：2022 WHO 對具定義性基因異常者（如 t(15;17)、CBF、KMT2A、NPM1）取消 ≥20% 母細胞門檻；Auer rod 出現即可確定是 AML 而非 ALL。
  3. 三組預後分群：CBF + NPM1（無 FLT3-ITD）+ bZIP CEBPA = favorable；TP53、複雜核型、−7、t(6;9)、inv(3) = adverse。記住數字：t(15;17) ~85%、CBF ~55%、正常核型 ~40% 治癒。
  4. NPM1 突變見於 ~30% AML、~60% CN-AML；FLT3 突變 ~30%；NPM1 好預後但合併 FLT3 抵銷；FLT3-ITD 既是壞預後也預測 TKI 反應。
  5. APL 是急症：t(15;17)/PML-RARA、DIC 風險最高，懷疑就立刻處理 DIC 不能等確診；治療核心 ATRA + ATO，~85% 長期存活。
  6. 分化症候群（differentiation syndrome）：ATRA 治療頭 3 週的發燒/呼吸困難/肺浸潤/積液，用糖皮質素＋減積，未認出來死亡率 ~10%。
  7. 誘導 7+3：cytarabine 100–200 mg/m² ×7 天 + daunorubicin 60–90 或 idarubicin 12 ×3 天；FLT3 加 midostaurin、CBF 加 gemtuzumab；CR 率年輕 60–80%、年長 33–60%。
  8. 年長/不適合化療者用 venetoclax + HMA 或低劑量 cytarabine（第一線反應 ~60%、中位存活 <15 個月）；要防腫瘤溶解症候群（allopurinol + 水化，必要時 rasburicase）。
  9. 異體移植是最佳防復發策略（GVL 效應），用於 CR1 的非良好風險與不良風險病人；標靶藥涵蓋 FLT3、IDH1/2、KMT2A/NPM1（menin inhibitor）、CD33、BCL2。

來源：Harrison 22e Ch.109。WHO 2022 分類（Table 109-2）、ELN 2022 風險分群（Table 109-3）、初步評估（Table 109-4）、新興療法（Table 109-5）均對照原文；APL 治療與分化症候群依「Treatment of APL」段落。（台灣臨床：AML 為健保重大傷病，異體移植與標靶藥可循健保給付/恩慈/自費途徑，FLT3、IDH、NPM1/KMT2A 等分子檢測建議於診斷時一併送驗以利分層與用藥。）