451.3 🩺 內科專科考前版
深入：polyglutamine 毒性機轉、各 SCA 基因型與重複數、Friedreich’s 的粒線體鐵病理、通道病型失調（channelopathy）、新型重複擴增失調（SCA27B、CANVAS）。
451.3.0.1 一、遺傳性失調的分子框架
遺傳性失調可為自體顯性、自體隱性或粒線體（母系）遺傳，現已採基因組分類取代純臨床分類。雖然小腦病變主導臨床表現，但也常波及基底核、腦幹、脊髓、視神經、視網膜與周邊神經，因此同一家族內表型可從純小腦到混合腦幹/基底核/脊髓型都有。
polyglutamine（polyQ）毒性機轉（SCA1/2/3/6/7/17 共通核心）：CAG 編碼 glutamine，異常擴增產生過長 polyQ 的 ataxin 蛋白。當 polyQ > ~40 個時透過多重機轉致毒：高度表現、聚集成 β-pleated 結構、異常入核（SCA1、MJD、SCA7）、結合並抑制 TATA-binding protein 與 CREB-binding protein、干擾 ubiquitin-proteasome 系統、誘導凋亡。anticipation 來自傳代時 CAG 進一步擴增（父系尤甚），對應更早發病、更嚴重。
451.3.0.2 二、各型 SCA 基因型整理（專科必記）
| 型別 | 基因/蛋白 | 重複（正常→病） | 特徵 |
|---|---|---|---|
| SCA1 | ataxin-1 | ≤36 → ≥40 CAG | 早中年、掃描構音、錐體外症狀 |
| SCA2 | ataxin-2 | 15-32 → 35-77 CAG | 慢速掃視；ataxin-2 為偶發 ALS 風險因子 |
| SCA3/MJD | ataxin-3 | 12-37 → 60-84 CAG | 多數族群最常見 AD 失調；ubiquitin protease 失活；下橄欖核保留 |
| SCA6 | CACNA1A（α1A Ca 通道） | 4-16 → 21-27 CAG | 純小腦晚發；同基因 missense→偏癱型偏頭痛、nonsense→EA2 |
| SCA7 | ataxin-7 | CAG（高變異） | 視網膜色素變性；父系 anticipation 明顯；ataxin-7 為 GCN5 histone acetyltransferase 次單元 |
| SCA8 | 13q21 | CTG 非轉譯區擴增 | RNA 毒性（似 myotonic dystrophy）；母系偏向、不完全外顯 |
| SCA27B | FGF14 | 內含子 GAA 擴增 | 最常見晚發遺傳失調之一；中位 60 歲；4-AP 有反應 |
| DRPLA | atrophin | ≤26 → 49 CAG | 失調+舞蹈+肌張力不全+癲癇+肌陣攣+失智；Haw River 症候群 |
MJD/SCA3 三型臨床（專科細節）： - 第一型（ALS-parkinsonism-dystonia）：前二十年發病，肢體無力痙攣 + 肌張力不全；步態僵硬非真失調。 - 第二型（純失調型，最常見）：20-40 歲，真小腦徵象 + 皮質脊髓 + 錐體外。 - 第三型（失調-肌萎縮型）：50-70 歲，泛小腦 + 周邊神經病變（遠端感覺喪失、反射消失）。 - 平均 25 歲發病、15 年內死亡，智力保留。
451.3.0.3 三、通道病型失調（episodic ataxia）
- EA1：KCNA1 鉀通道（Phe249Leu）；發作數分鐘、合併 myokymia 與眼震；可被驚嚇/姿勢改變/運動誘發；acetazolamide 或抗癲癇藥可治。
- EA2：CACNA1A 鈣通道 stop-codon（nonsense）；發作數小時到天、合併眼震；壓力/運動/疲勞誘發；acetazolamide 可逆轉 MR spectroscopy 偵測到的細胞內相對鹼化。
- 注意 CACNA1A 一基因三病：SCA6（CAG）、familial hemiplegic migraine（missense）、EA2（nonsense）。
451.3.0.4 四、Friedreich’s ataxia 的粒線體鐵病理
- 基因定位 9q13-q21.1，frataxin 第一內含子 GAA 擴增（正常 7-22、病人 200-900），>95% 同型合子。複合雜合子（一個 GAA 擴增 + 一個點突變）若點突變在 N 端半部則表型較輕。
- 病人 frataxin mRNA 極低或測不到 → 疾病為表現喪失（loss of expression）。
- frataxin 是粒線體鐵恆定蛋白：缺乏 → 粒線體鐵堆積 → 含 iron-sulfur cluster 的酵素缺陷 → ATP↓ → 氧化壓力 → 不可逆細胞傷害；心臟也累積鐵。
- 病理主在脊髓（脊髓小腦徑、側皮質脊髓束、後柱）、背根神經節、周邊神經（大髓鞘纖維喪失）；心臟見肌細胞肥厚纖維化。
- 系統：90% 心臟侵犯（對稱性肥厚、傳導障礙）、20% 糖尿病（胰島素阻抗 + β 細胞功能障礙）、脊柱側彎/pes cavus；中位死亡 35 歲，女性預後較佳。
451.3.0.5 五、維生素 E 與 RFC1 相關（可治療 / 新興）
- Abetalipoproteinemia（Bassen-Kornzweig）：MTP（microsomal triglyceride transfer protein）大次單元突變 → 肝臟 VLDL 形成分泌障礙 → 維生素 E 無法送達神經組織。
- AVED（ataxia with vitamin E deficiency）：α-TTP（α-tocopherol transfer protein）突變 → 維生素 E 無法結合進 VLDL。
- 兩者臨床與 Friedreich’s 難以區分，但補充維生素 E 可治療 → 基因型分類在此特別關鍵。
- RFC1-CANVAS：RFC1 雙等位內含子 AAGGG 擴增；晚發失調 + 感覺神經元病變（sensory neuronopathy）+ 雙側前庭反射消失（cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome）；慢性不明咳嗽常先於神經症狀。
451.3.0.6 六、後天失調的病程分流（專科表）
- 急性對稱：酒精/鋰/phenytoin/barbiturate 中毒、急性病毒性小腦炎、感染後症候群。
- 亞急性：汞/溶劑/汽油/膠中毒、化療、酒精-營養性（B1/B12）、萊姆病。
- 慢性對稱：副腫瘤症候群、anti-gliadin、甲狀腺低下、遺傳性、tabes dorsalis、phenytoin/amiodarone 毒性。
- 急性局部同側：小腦梗塞/出血/硬腦膜下血腫（神經急症）、膿瘍。
- 亞急性局部：小腦膠質瘤/轉移、MS 去髓鞘斑塊、AIDS-PML。
451.3.0.7 🎯 專科考前重點回顧
- polyQ 毒性 + anticipation 是 CAG 型 SCA 的核心；基因型為金標準。
- SCA3/MJD 最常見、下橄欖核保留；SCA7 視網膜色素變性；SCA6/EA2/偏癱偏頭痛同屬 CACNA1A。
- SCA8（CTG RNA 毒性）、SCA27B（FGF14 GAA，4-AP 有效）、CANVAS（RFC1 AAGGG + 咳嗽 + 前庭反射消失）是新興重複擴增失調。
- Friedreich’s = frataxin GAA、粒線體鐵病理、心肌病 90% + 糖尿病 20%。
- 別漏維生素 E 缺乏性失調（可治療）與 EA（acetazolamide）。
- 急性局部小腦病灶是神經急症，警覺疝脫、需減壓。
來源：Harrison 22e Ch.450。各 SCA 重複數、frataxin GAA 200-900、心臟 90%/糖尿病 20%、CACNA1A 三病均對照原文。