115.1 🎓 醫學生版

這是一章「收尾用」的雜燴章節，專門收容前面幾章（CLL、淋巴瘤、AML、CML、MDS、MPN）沒有講到的稀有血液惡性腫瘤——書上明說，這裡每一個疾病都只佔所有血液腫瘤的不到 1%。醫學生不需要把幾十個 entity 全背起來，真正的考點是「看到一個特徵性線索，能反射出對應的疾病與一線治療」。讀的時候請抓住三件事：每個病有一個招牌的臨床或實驗室線索、一個分子標記、一個關鍵治療。本章主軸放在毛細胞白血病、皮膚與系統性 T 細胞淋巴瘤、肥大細胞增多症、嗜伊紅球疾病與組織球疾病這幾組高命中率的主題。

115.1.0.1 📌 一頁重點

  • 毛細胞白血病（HCL）：中年男（M:F = 5:1）、脾大 + 全血球減少 + 單核球缺乏（monocytopenia）、骨髓抽不出來（dry tap）、BRAF V600E 幾乎 100%，一線 cladribine。
  • 脾邊緣區淋巴瘤（SMZL）：周邊血有絨毛狀淋巴球（villous lymphocytes）、CD5− CD103−，脾切除或 rituximab 都有效。
  • 縱膈大 B 細胞淋巴瘤（PMBCL）：年輕女性、巨大縱膈腫塊、CD45+ 與輕度 CD30+，DA-EPOCH-R 5 年存活可達 97%。
  • T-LGL 白血病：大顆粒淋巴球增加 + 嚴重中性球低下 + 常合併類風濕性關節炎，治療反而是免疫抑制劑。
  • 鼻型 NK/T 細胞淋巴瘤：EBV 驅動、亞洲常見、中線毀壞性病灶，化療（非蒽環類）+ 放療。
  • 肥大細胞增多症：KIT D816V、血清 tryptase 升高，KIT 抑制劑（avapritinib / midostaurin）對進行性疾病有效；注意 D816V 對 imatinib 抗藥。
  • 嗜伊紅球增多症 / HES：嗜伊紅球 ≥ 1500/μL，務必排除續發原因；找 FIP1L1-PDGFRA，陽性者低劑量 imatinib 神效。
  • CMML：持續單核球增多（≥ 0.5 × 10⁹/L 且 ≥ 10%），MDS/MPN 重疊，治療以 hypomethylating agent 與移植為主。
  • 朗格漢氏細胞組織球增生症（LCH）：CD1a+ S100+ langerin+ + Birbeck 顆粒，約 55% 帶 BRAF V600E，多系統用化療、BRAF+ 用 vemurafenib。

115.1.0.2 一、為什麼要學這些罕見病——練的是「線索 → 診斷」的反射

這一章的每個疾病單獨看都很罕見，臨床上一輩子可能遇不到幾個，但國考與臨床推理最愛考的就是「特徵性線索」。所以與其逐字背，不如把以下對應關係練成反射：看到骨髓抽不出來的「乾抽（dry tap）」加上脾大與單核球缺乏，要想到毛細胞白血病；看到嚴重中性球低下又合併類風濕性關節炎，要想到 T-LGL；看到飯後潮紅、反覆過敏性休克加上 tryptase 升高，要想到系統性肥大細胞增多症；看到嗜伊紅球持續超過 1500 又出現心肌損傷，要想到嗜伊紅球症候群並去找 FIP1L1-PDGFRA；看到小孩多處骨溶解、皮疹加上尿崩，要想到朗格漢氏細胞組織球增生症；看到長期用 thiopurine 加 infliximab 治療發炎性腸道疾病的年輕人冒出肝脾腫大與血球低下，要想到肝脾 γδ T 細胞淋巴瘤。把這些「一句話線索」記熟，這章就拿下大半。

115.1.0.3 二、成熟 B 細胞腫瘤——以毛細胞白血病為核心

成熟小淋巴球腫瘤彼此長得像，鑑別靠免疫表型。B 細胞前淋巴球白血病（B-PLL） 是中等大小、有明顯核仁的圓形淋巴球，主要侵犯血液、骨髓與脾臟，通常不造成淋巴結腫大；好發於中位年齡 70 歲、男性稍多（男女比約 1.6）。它表現 CD19、CD20、CD22 等 B 細胞標記，約三分之一表現 CD5，加上約兩成帶 t(11;14)，因此和白血病型的被套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）很難分。治療用 fludarabine、cladribine 等核苷類藥物或 CHOP，加上 rituximab 可能更有效；脾切除只能緩解症狀、不改變病程，骨髓移植則可能根治。

脾邊緣區淋巴瘤（SMZL） 源自脾臟白髓的邊緣區，周邊血出現帶短絨毛的「絨毛狀淋巴球」是招牌。免疫表型 CD20+ 但 CD5−、CD10−、CD103− 是鑑別關鍵：缺 CD5 區分於 CLL，缺 CD103 區分於毛細胞白血病。中位年齡約五十多歲、男女相當，臨床多為偶然或症狀性脾大，病程相當惰性、中位存活常超過 10 年。脾切除後可有長期緩解，rituximab、ibrutinib、PI3K 抑制劑也都有活性。

毛細胞白血病（HCL） 是本段的重點。腫瘤細胞是有橢圓核、豐富細胞質與特徵性膜突起的小淋巴球（所以叫「毛細胞」）。臨床由脾大與全血球減少主導；骨髓網狀纖維增多，使骨髓常抽不出來——它是造成「乾抽」的常見原因之一（書上的鑑別表列出乾抽約佔抽吸嘗試的 4%，其中轉移癌 17%、CML 15%、骨髓纖維化 14%、毛細胞白血病與急性白血病各約 10%）。單核球嚴重缺乏是另一招牌，也解釋了臨床上對非典型分枝桿菌感染的易感性。腫瘤細胞強表現 CD22、CD25、CD103，血清可溶性 CD25 是極佳的疾病活性指標，且帶有抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）；幾乎所有病例都帶 BRAF V600E 活化突變。好發中位年齡五十多歲、男女比 5:1。治療選擇很多：脾切除常帶來長期緩解；cladribine、deoxycoformycin 等核苷類藥物活性很高，短療程後多能得到非常持久的緩解、免疫功能也會自行恢復——這是一線首選。化療難治者可用 BRAF 抑制劑 vemurafenib，雖非根治但持續用藥可維持反應，合併 rituximab 緩解更持久。

其餘罕見 B 細胞腫瘤要點如下：結節邊緣區 B 細胞淋巴瘤 病程惰性，CHOP 加 rituximab 應屬有效。血管內大 B 細胞淋巴瘤 因黏附與歸巢缺陷使腫瘤困在小血管腔內，以皮膚與神經學症狀表現，常靠隨機皮膚切片才診斷，病程侵襲且反應差。原發滲出液淋巴瘤 由 HHV-8（KSHV）驅動、多見於 AIDS，以胸腔/心包/腹腔積液表現，常共感染 EBV，病程多在 6 個月內快速進展死亡。淋巴瘤樣肉芽腫病 是 EBV 感染的單株 B 細胞加上反應性 T 細胞的血管中心性病變，常以肺浸潤表現並侵犯腎（32%）、肝（29%）、皮膚與腦（各約 25%），對合併化療反應好、多數可治癒，低度（I、II 級）可用干擾素 α。

縱膈（胸腺）大 B 細胞淋巴瘤（PMBCL） 雖屬 B 細胞但表現很特別：好發年輕女性（男女比 1:2–3）、中位年齡 35–40 歲，是侷限於縱膈的巨大腫塊，可造成上腔靜脈阻塞或心包積液。腫瘤 CD20+、CD45+（與古典霍奇金不同）、CD5− CD10−、可呈淡淡的 CD30+。MACOP-B 與 R-CHOP 的 5 年存活約 75–87%，而劑量調整式的 EPOCH 加 rituximab（DA-EPOCH-R）可達 97%；放療角色未定論，常用於化療後縱膈仍有 PET 攝取的病人。

115.1.0.4 三、成熟 T 細胞與 NK 細胞腫瘤

T 細胞前淋巴球白血病（T-PLL） 是侵襲性白血病，佔所有小淋巴球白血病的 1–2%；多以白血球大幅升高（常 > 100,000/μL）、肝脾腫大與淋巴結腫大表現，兩成有皮膚侵犯。八成病人有第 14 號染色體倒位（inv(14)，介於 q11 與 q32），把 T 細胞受體基因座與 TCL1、TCL1b 致癌基因並列。病程通常快速、中位存活約 12 個月；抗 CD52 抗體 alemtuzumab、核苷類藥物與 CHOP 都有反應，緩解後可考慮異體移植。

T 細胞大顆粒淋巴球白血病（T-LGL） 的招牌是周邊血大顆粒淋巴球增加（2000–20,000/μL）加上嚴重中性球低下，可伴貧血，15–20% 有純紅血球再生不良。它常合併系統性自體免疫疾病，尤其是類風濕性關節炎、高免疫球蛋白血症與各種自體抗體。JAK/STAT 路徑常被活化。病程多惰性、主要由中性球低下主導；有趣的是治療不是給 G-CSF，而是用 cyclosporine、methotrexate 或 cyclophosphamide 加上類固醇的免疫抑制，反而能讓顆粒球數回升。

侵襲性 NK 細胞白血病 在亞洲較常見，腫瘤細胞常帶單株 EBV，以發燒、全血球減少、肝脾腫大表現，可有噬血現象、凝血異常或多重器官衰竭，病程急、預後極差。表型 CD2+ CD56+、無 T 細胞受體重排。

鼻型結外 NK/T 細胞淋巴瘤 和淋巴瘤樣肉芽腫病一樣是血管中心、血管破壞性病變，但細胞多為 CD56+ 的 EBV 感染細胞，最常見於鼻腔，歷史上稱「致死性中線肉芽腫」。它盛行於亞洲與中南美洲、男多於女，向外擴散時可侵犯軟組織、腸胃道或睪丸。已定義出四個風險因子（B 症狀、晚期、LDH 升高、區域淋巴結侵犯），存活與風險因子數目掛勾：5 年存活在 0 個因子為 81%、1 個 64%、2 個 32%、3–4 個僅 7%。化療常用非蒽環類組合，完成後接放療。

其餘 T/NK 腫瘤的高命中要點：腸病變型 T 細胞淋巴瘤（EATL） 是長期乳糜瀉的罕見並發症，好發空腸或迴腸的潰瘍性腫塊，多帶乳糜瀉相關的 HLA DQA10501 或 DQB10201；預後差（中位存活 7–11 個月），對治療有反應者可能因腫瘤縮小而腸穿孔。肝脾 T 細胞淋巴瘤 來自 γδ T 細胞，填滿肝竇與脾紅髓，好發於有免疫缺陷或需免疫抑制治療的年輕人，病史常有 thiopurine 加 infliximab；細胞 CD3+、CD4− CD8−，可帶 isochromosome 7q 合併 trisomy 8；病程侵襲、中位存活約 2 年，且停掉免疫抑制劑也不會好轉。皮下脂層炎樣 T 細胞淋巴瘤 以多發皮下結節表現，多為 αβ 型細胞毒 T 細胞，約三分之一病人或家屬有自體免疫（尤其紅斑性狼瘡）病史，可伴噬血症候群；對 CHOP 等化療常有反應。原發皮膚 CD30+ T 細胞淋巴瘤 侷限於皮膚、形態類似間變性 T 細胞淋巴瘤，但缺乏 t(2;5)——若出現 t(2;5) 反而要懷疑系統性間變性淋巴瘤；本病惰性、5 年存活超過 90%，抗 CD30 的 brentuximab vedotin、放療與手術都有效。血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤 約佔所有 T 細胞淋巴瘤的 15%，以發燒、廣泛淋巴結腫大、肝脾腫大、皮疹與多株高免疫球蛋白血症表現。

115.1.0.5 四、罕見骨髓腫瘤——慢性嗜中性、CMML 與嗜伊紅球疾病

慢性嗜中性白血病（CNL） 是成熟中性球的單株增生、幾乎沒有未成熟顆粒球，伴肝脾腫大；分子上由 CSF3R 活化突變定義，約 90% 病人帶 membrane-proximal 的 T618I 突變。好發老人（中位 66.5 歲）、男性略多，中位存活約 2 年。治療大致緩和性：hydroxyurea 控制骨髓增生，部分用干擾素 α，JAK 抑制劑反應率約 30%，年輕症狀性病人應評估異體移植。

慢性嗜伊紅球白血病，NOS（CEL-NOS） 屬於有特定臨床病理特徵的單株嗜伊紅球增多——必須有持續嗜伊紅球增多並伴細胞遺傳異常、過多芽細胞或骨髓形態異常（如巨核細胞異常）。要先排除已知的酪胺酸激酶融合基因。治療用 hydroxyurea 與類固醇，部分病例對 imatinib 有反應。

慢性骨髓單核球白血病（CMML） 屬 MDS/MPN 重疊，定義是持續（> 3 個月）的周邊血單核球增多（≥ 0.5 × 10⁹/L 且佔白血球 ≥ 10%）、相符的骨髓形態、芽細胞 < 20%，加上單株性的細胞遺傳或分子證據。中位診斷年齡約 73–75 歲、男性偏多。依白血球是否 ≥ 13 × 10⁹/L 分為 MDS 型（多血球低下）與 MPN 型（多脾大與增生症狀）。最常見的突變是 TET2（約 60%）、SRSF2（約 50%）、ASXL1（約 40%）與 RAS 路徑（約 30%），其中截短型 ASXL1 突變獨立惡化預後。治療藥物目前都不改變疾病本質，以 hydroxyurea 與 hypomethylating agent（如 decitabine）為主；異體移植是唯一能根治或長期存活的方式，適合高風險、體能可承受的年輕病人。

非典型 CML（aCML） 屬 MDS/MPN，以左偏的顆粒球增生與顆粒球異常生成為特徵，且 BCR::ABL1 陰性；它和 CNL（無顆粒球異常生成、帶 CSF3R 突變）、CMML（有單核球增多）的鑑別靠這些特徵。約四分之一帶 SETBP1 突變。傳統化療大多無效，ruxolitinib 反應也不突出，異體移植則有較佳經驗。

青少年型骨髓單核球白血病（JMML） 是幼兒期的獨特單株疾病，特徵為白血球增多、單核球增多、肝脾腫大，再加上血小板低下與胎兒血紅素升高。骨髓前驅細胞對 GM-CSF 過度敏感，源於 RAS/MAPK 路徑失調——約 85% 帶 PTPN11、NRAS、KRAS、NF1 或 CBL 之一的典型 RAS 路徑突變。藥物大多無效，治療首選異體移植，5 年存活約 50%。

短暫性骨髓增生疾病（TMD） 是異常巨核母細胞增生，發生於約 10% 的唐氏症（trisomy 21）新生兒，幾乎都帶 GATA1 突變；多在出生時被發現，約 75% 自行消退，約 25% 進展為急性巨核母細胞白血病（AMKL）。

115.1.0.6 五、嗜伊紅球增多症與 HES——別漏掉 imatinib 的神效

嗜伊紅球增多症（hypereosinophilia, HE）指周邊血絕對嗜伊紅球數 ≥ 1500 × 10⁹/L。最常見的原因其實是續發性：組織侵入性蠕蟲感染、過敏/血管炎疾病、藥物與轉移癌，所以評估第一步永遠是排除這些。原發性 HE 才是本章重點。當骨髓形態正常、無遺傳異常時，主要分為兩類：帶異常 T 細胞表型或株系的淋巴球變異型 HE，以及找不到原因的特發性 HE；若伴隨嗜伊紅球浸潤造成的器官損傷，則改稱為對應的症候群。

評估流程是先用 FISH 或 RT-PCR 篩 PDGFRA、PDGFRB 突變；陰性再做骨髓加細胞遺傳與分子檢查，並注意有無酪胺酸激酶融合基因（TKGF）。這一步至關重要，因為FIP1L1-PDGFRA（4q12 的隱性微缺失，2003 年發現）這一小群病人，臨床可長得像系統性肥大細胞增多症或 HES，但只要帶這個融合基因，對 imatinib 的血液學與分子反應幾乎百分百——書上一個 151 人的回溯研究裡，148 名接受 imatinib 者全部達到完全血液學反應，且劑量遠低於治療 CML 的劑量（如 100 mg/日）。這是血液腫瘤裡最戲劇性的標靶治療之一，漏查就漏掉神藥。PDGFRB 重排（如 t(5;12) 的 ETV6-PDGFRB）同樣對 imatinib 有效；FGFR1 重排（8p11 症候群）則侵襲、需化療接移植，pemigatinib 可使七成以上病人反應。

嗜伊紅球症候群（HES） 是嗜伊紅球持續 ≥ 1.5 × 10⁹/L 並出現嗜伊紅球介導的器官損傷（心肌病變、腸胃炎、皮膚病灶、鼻竇炎、肺炎、神經炎、血管炎）。其中心臟最危險，初評必含心臟超音波與血清 troponin 篩檢心肌侵犯（troponin 升高與心肌病變相關），典型超音波可見心室心尖血栓、心內膜增厚與心包積液。治療以類固醇為基石（prednisone 1 mg/kg/日起始後緩慢減量），復發可加 hydroxyurea 或干擾素 α 當類固醇節約劑；難治者用抗 IL-5 的 mepolizumab（2020 年 FDA 核准用於 HES，可顯著減少疾病發作）或抗 IL-5 受體的 benralizumab，alemtuzumab 也可考慮。

115.1.0.7 六、肥大細胞增多症——記住 KIT D816V 對 imatinib 抗藥

系統性肥大細胞增多症（systemic mastocytosis, SM）是腫瘤性肥大細胞在骨髓或其他皮膚以外器官的增生，要和只侵犯皮膚的皮膚型（CM）與高度惡性的肥大細胞肉瘤區分。診斷的主要標準是「多病灶、≥ 15 個肥大細胞的聚集」，若無主要標準則需至少三項次要標準：超過 25% 的肥大細胞形態異常、肥大細胞表現 CD25/CD2/CD30、帶 KIT D816V 或其他活化 KIT 突變、以及血清 tryptase > 20 ng/mL。SM 再分為惰性（ISM）、悶燃（SSM）、侵襲性（ASM）、合併髓系/血液腫瘤（SM-AMN/AHN）與肥大細胞白血病（MCL，骨髓肥大細胞 ≥ 20%）。器官損傷由「C findings」定義，包括血球低下、肝臟功能異常的肝腫大、脾腫大伴血小板低下、腸胃道浸潤造成吸收不良體重減輕，以及大型骨溶解病灶併病理性骨折。

臨床表現像「肥大細胞活化」：過敏性休克、潮紅、腹部絞痛、腹瀉、暈厥，常由食物、藥物、蜂螫、運動或壓力觸發；進行性疾病可有骨痛與骨質流失、肝脾腫大。治療上，所有病人都要抗組織胺（H1 + H2）、必要時加 cromolyn 或抗白三烯藥，並做過敏性休克的預防與隨身腎上腺素衛教。進行性疾病（ASM、SM-AMN、MCL）可用 KIT 抑制劑——cladribine、midostaurin 與 avapritinib 都是合理選擇，書上特別指出 avapritinib 對 KIT D816V 抑制更強、且對先前用過 midostaurin 者仍有效。關鍵考點：KIT D816V 對 imatinib 抗藥，所以肥大細胞增多症不要反射性開 imatinib（imatinib 是給 PDGFRA/PDGFRB 那一群）。高風險病人考慮異體移植，「真正的」肥大細胞白血病視為腫瘤急症。

115.1.0.8 七、組織球與樹突細胞腫瘤——LCH 是重點

樹突細胞與組織球腫瘤都極罕見。組織球肉瘤 是成熟組織組織球的惡性增生，常侷限，典型部位是淋巴結、皮膚與腸胃道，可有發燒、體重減輕、肝脾腫大、骨溶解與全血球減少；表型帶組織球標記（CD68、lysozyme、CD11c、CD14）而無髓系或淋巴系標記，預後差、治療常無效，中位存活約 2 年。

朗格漢氏細胞組織球增生症（LCH，舊稱 histiocytosis X） 是本段重點。腫瘤細胞是 S100+、CD1a+、電子顯微鏡下有 Birbeck 顆粒的朗格漢氏細胞，發生率約每百萬人 5 例，好發兒童、男性偏多。可呈單病灶（嗜伊紅球肉芽腫，多侵犯骨頭，較少淋巴結、皮膚與肺）或多病灶散播性；單病灶多見於大孩子與成人，多系統則好發嬰兒，成人肺部 LCH 表現為兩側結節、戒菸後可能改善。約 55% 帶 BRAF V600E 活化突變，代表高風險與對一線治療抗藥，但對 vemurafenib 等標靶治療有反應；BRAF 野生但帶其他 MAPK 路徑突變者可用 MEK 抑制劑。治療原則：單病灶用手術、放療等局部治療；多病灶與多系統用全身治療（cladribine、cytarabine 等化療，必要時 BRAF/MEK 抑制劑）；肺部 LCH 一線是戒菸。

其餘樹突細胞腫瘤：朗格漢氏細胞肉瘤 形態明顯惡性、預後差。指狀樹突細胞肉瘤 好發老人、典型為無症狀單一淋巴結腫大，S100+ 但 CD1a−。濾泡樹突細胞肉瘤 表現 CD21、CD23、CD35，約 10–20% 合併 Castleman 病，多侷限於頸部淋巴結、病程惰性，治療以手術切除加局部放療為主。噬血淋巴組織球增生症（HLH，詳見第 68 章） 是非腫瘤性的巨噬細胞與細胞毒淋巴球過度活化，造成細胞激素風暴、骨髓抑制與多器官失能，可為遺傳性（如 PRF1、UNC13D 等穿孔素相關基因）或續發性（常由 EBV 等病毒、惡性腫瘤、自體免疫或 CAR-T 治療誘發）；診斷靠相關基因突變或符合八項常用標準中的五項（含發燒、脾腫大、血球低下、高鐵蛋白、低纖維蛋白原或高三酸甘油酯、噬血現象、低 NK 活性、可溶性 IL-2 受體升高）。治療包含 HLH-94 protocol（etoposide + dexamethasone）、移植、emapalumab（抗干擾素 γ）與 ruxolitinib。

115.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

  1. 這章考的是「線索 → 診斷 → 一線治療」的反射，不是把幾十個罕見病逐字背完。
  2. 毛細胞白血病三聯徵：脾大 + 全血球減少 + 單核球缺乏，骨髓乾抽、BRAF V600E、TRAP+，一線 cladribine。
  3. 乾抽（dry tap）的鑑別：轉移癌、CML、骨髓纖維化、毛細胞白血病、急性白血病——看到乾抽要把毛細胞白血病放進鑑別。
  4. T-LGL 的嚴重中性球低下用免疫抑制劑（cyclosporine 等），不是 G-CSF，且常合併類風濕性關節炎。
  5. 嗜伊紅球 ≥ 1500 先排除續發（蠕蟲、過敏、藥物），再找 FIP1L1-PDGFRA；陽性者低劑量 imatinib 反應接近百分百，HES 心臟最危險。
  6. 肥大細胞增多症帶 KIT D816V，對 imatinib 抗藥——進行性疾病用 avapritinib / midostaurin / cladribine，所有病人抗組織胺 + 避觸發 + 備腎上腺素。
  7. CMML = 持續單核球增多（≥ 0.5 × 10⁹/L 且 ≥ 10%）+ MDS/MPN 重疊，藥物治療以 hypomethylating agent 為主、根治靠移植；常見 TET2/SRSF2/ASXL1 突變。
  8. LCH 是 CD1a+ S100+ langerin+ + Birbeck 顆粒、約 55% BRAF V600E；唐氏症新生兒短暫骨髓增生（TMD，GATA1 突變）多自行消退、約 25% 變 AMKL。

來源：Harrison 22e Ch.115。免疫表型鑑別（Table 115-2）、乾抽鑑別（Table 115-3）、骨髓腫瘤分類（Table 115-4）、CNL/aCML/CMML 比較（Table 115-5）、原發嗜伊紅球分類（Table 115-6）均對照原文核對。（台灣臨床：鼻型 NK/T 細胞淋巴瘤與 EBV 相關 NK/T 腫瘤在台灣等東亞族群相對常見，遇中線鼻部毀壞性病灶應及早切片與請血液腫瘤科評估。）