113.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。讀 NHL 一定要先建立一個觀念——它不是「一種病」，而是一把涵蓋 30 多種亞型的大傘，每一種都有自己的細胞來源、分子驅動因子、自然病程與治療。掌握 NHL 的關鍵心法是兩條軸線：第一條是「B 細胞還是 T/NK 細胞」（約 90% 是 B 細胞、10% 是 T/NK 細胞）；第二條是「惰性（indolent）還是侵襲性（aggressive）」——侵襲性長得快、不治會致命，但有機會治癒；惰性長得慢、多數無法根治，但病人常常活很多年。讀的時候請把每個亞型放回這張座標上，再記它的招牌染色體易位、免疫表型與第一線治療，整章就會變得有結構。

113.1.0.1 📌 一頁重點

  • 流行病學：2023 年美國估計約 80,550 例新發 NHL，約佔所有新發癌症的 4%，是男女兩性第七大癌症死因。發生率約為何杰金氏淋巴瘤的 10 倍，白人高於非裔，男性略多於女性。發生率在 40 歲後穩定上升，過去 20–40 年間幾乎倍增，並以每年 1.5–2% 持續增加。整體 5 年存活率約 74%。
  • 免疫與感染：免疫缺陷（先天、後天、器官移植後、自體免疫）顯著增加 NHL 風險，移植後第一年風險可達近百倍。多種病原與特定亞型有關：EBV（非洲 Burkitt、原發中樞神經淋巴瘤、移植後淋巴增生、亞洲/南美鼻型 NK/T）、HTLV-1（ATLL）、HIV（DLBCL、Burkitt）、HCV（淋巴漿細胞淋巴瘤、脾邊緣區）、H. pylori（胃 MALT）、HHV-8（原發滲出液淋巴瘤、多中心 Castleman）。
  • 診斷流程：①切除式切片（excisional biopsy）為金標準，禁用 FNA；②病理＋免疫組化＋流式＋細胞遺傳/FISH；③影像（惰性用 CT、侵襲性用 FDG-PET）；④視風險加做骨髓切片與腰椎穿刺；⑤抽血查 CBC、LDH、β2-microglobulin、SPEP，並篩 HIV、HBV、HCV。
  • 分期與預後：用 Ann Arbor I–IV ± A/B 分期，但 NHL 多廣泛播散、不照解剖順序進展，所以分期不如組織型與臨床參數重要。預後系統：DLBCL 用 IPI、FL 用 FLIPI、MCL 用 MIPI、PTCL 也有專屬指數。
  • 治療大方向：侵襲性盡快化療、有機會治癒；惰性無症狀可先觀察等待（watch & wait），有症狀或器官受損才治療。

113.1.0.2 一、流行病學、病因與免疫機轉

NHL 在美國是相當常見的惡性腫瘤，2023 年估計約有 80,550 個新病例，約佔所有新發癌症的 4%，並排在男女兩性癌症死因的第七位。它的發生率接近何杰金氏淋巴瘤的 10 倍，白人高於非裔美國人，男性略多於女性。發生率隨年齡穩定上升，尤其 40 歲之後，但 NHL 同時也是青少年與年輕成人最常見的惡性腫瘤之一。值得注意的是，過去 20–40 年間 NHL 的發生率幾乎增加了一倍，至今仍以每年約 1.5–2% 的速度上升；整體 5 年存活率約 74%。

地理與年齡會明顯影響亞型分布。T 細胞淋巴瘤在亞洲比西方常見，而濾泡性淋巴瘤這類 B 細胞淋巴瘤則以西方為多；鼻型血管中心性 T/NK 細胞淋巴瘤特別好發於南亞與部分拉丁美洲，與 HTLV-1 相關的 ATLL 則集中在日本西南部與加勒比海地區。年齡上，侵襲性的 DLBCL 與 Burkitt 在兒童最常見，而成人則以 DLBCL 與惰性的濾泡性淋巴瘤為主。

病因方面，農業化學物暴露、放射線與某些藥物都被牽連，但最值得記的是感染與免疫失調。EBV 與非洲 Burkitt、免疫抑制者的侵襲性淋巴瘤、多數原發中樞神經淋巴瘤、以及亞洲與南美的鼻型 NK/T 淋巴瘤關係密切。HTLV-1 經由受感染母親的母乳傳給嬰兒，潛伏數十年後（ATLL 病人診斷中位年齡約 56 歲）才在少數人身上引發 ATLL。HIV 透過受感染巨噬細胞過度表現 IL-6 等機轉，使人易得侵襲性 B 細胞淋巴瘤。胃部 H. pylori 感染則藉「慢性抗原刺激引發強烈免疫反應」誘發胃 MALT 淋巴瘤——細菌本身不會直接轉化淋巴球，而是慢性發炎導致腫瘤，所以根除細菌往往能讓 MALT 退化。其他配對還包括皮膚 MALT 與 Borrelia、眼部與 C. psittaci、小腸與 C. jejuni、HCV 與淋巴漿細胞/脾邊緣區淋巴瘤、HHV-8 與原發滲出液淋巴瘤及多中心 Castleman 病。免疫缺陷與自體免疫病（如 Sjögren、Hashimoto）也提高風險，移植後的免疫抑制讓 NHL 風險升高近百倍且集中在第一年，其中約 30% 一開始是多株性 B 細胞增生，再演變成單株性惡性腫瘤；若能解除免疫抑制，部分淋巴瘤可自行退化。約 9% 的淋巴瘤或 CLL 病人有一等親患有淋巴增生性疾病。

從免疫學看，約 90% 的淋巴瘤源自 B 細胞。B 細胞成熟過程中要經歷免疫球蛋白基因重組、體細胞超突變與類別轉換，這些「容易出錯」的遺傳事件正是淋巴瘤發生的溫床——MYC、BCL6 與抗凋亡蛋白 BCL2 這些在 B 細胞發育中扮演關鍵角色的基因，也最常在 B 細胞淋巴瘤中被突變或易位活化。這解釋了為什麼許多淋巴瘤帶有牽涉抗原受體基因座的染色體易位：Burkitt 的 t(8;14)（MYC/IgH）、濾泡性的 t(14;18)（BCL2/IgH）、套細胞的 t(11;14)（cyclin D1/IgH），以及產生融合蛋白的 ALCL t(2;5)（NPM1-ALK）與 MALT t(11;18)（API2-MALT1）。基因表現分析還把 DLBCL 分成預後較好的「生發中心 B 細胞型（GCB）」與較差的「活化型（ABC）」，這個差異獨立於其他預後因子。

113.1.0.3 二、診斷、分期與預後評估

無論哪一種淋巴瘤，第一步都是仔細的病史與理學檢查。病史要評估症狀持續時間與進展速度（用來區分侵襲性與惰性），以及有沒有「B 症狀」——發燒、夜間盜汗、6 個月內不明原因體重下降超過 10%。理學檢查要摸遍所有周邊淋巴結區、肝脾大小、韋氏環（Waldeyer’s ring），並注意有無胸腔/心包積液或腹水，以及腹部、睪丸、乳房腫塊與皮膚侵犯，因為這些都會左右後續評估與治療。

組織診斷必須靠切除式切片，由有經驗的血液病理科醫師判讀，不能用細針抽吸（FNA）取代——FNA 取量不足、無法看到組織結構，容易漏掉 grade III 濾泡性或轉化。實驗室要做 CBC、生化、肝功能與血清蛋白電泳（找單株球蛋白），其中血清 LDH 與 β2-microglobulin 是獨立的預後因子。由於 HIV、HBV、HCV 既是危險因子、HBV 又可能在治療中致命性再活化，新診斷的 NHL 一律要篩這三種病毒。影像則依組織型選擇：惰性淋巴瘤用胸腹骨盆 CT，侵襲性淋巴瘤（BL、DLBCL、漿母細胞、侵襲性 T 細胞）用 FDG-PET——PET 對結節與結外病灶都很敏感，攝取強度（SUV）與組織惡性度相關，懷疑惰性淋巴瘤轉化或想確認治療結束後是否仍有活性病灶時特別有用。共識建議 PET 主要用於 DLBCL 與何杰金氏，治療結束的掃描最好在化療後 6–8 週、放療後 8–12 週進行；近年 FL 治療結束時的 PET 結果也被發現具預後意義。MRI 則適合偵測骨、骨髓與中樞神經病灶。

分期沿用 1971 年為何杰金氏設計、後來改用於 NHL 的 Ann Arbor 系統：I 期是單一淋巴結區或單一結外部位；II 期是橫膈同側兩個以上區域；III 期是橫膈兩側都有（可含脾）；IV 期是一個或多個結外器官的瀰漫性侵犯。每一期再依有無 B 症狀分 A 或 B。不過這套解剖學系統在 NHL 用處有限，因為 NHL 廣泛播散、不照順序進展，多數病人診斷時已是晚期；除了局限早期可用局部放療之外，其餘不論期別治療都差不多。因此組織型與臨床參數比分期更能預測預後。

最重要的預後工具是 IPI（International Prognostic Index），由超過 2000 名接受含 anthracycline 治療的侵襲性 NHL 病人分析而來，五個各記一分的危險因子是：年齡 >60、LDH 升高、體能狀態 ECOG ≥2（或 Karnofsky ≤70）、分期 III/IV、結外侵犯 >1 處。依總分分四組：低危（0–1）、低-中危（2）、高-中危（3）、高危（4–5），對應的 5 年存活率分別為 73%、51%、43%、26%。加入 rituximab 後，0–1 分、2 分、≥3 分三組的 4 年存活率分別約為 94%、80%、53%。濾泡性淋巴瘤有對應的 FLIPI（年齡 >60、分期 III/IV、>4 個結節區、LDH 升高、Hb <12），三組的 10 年存活率分別為 71%、51%、36%。套細胞與周邊 T 細胞淋巴瘤也各有納入增殖指數與細胞標記的 MIPI 與專屬指數。

113.1.0.4 三、DLBCL：最常見的 NHL，且有機會治癒

瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）是診斷上最常見的 NHL 亞型，約佔全部的三分之一。它過去被當成「一種病」，現在已知是多種疾病的集合。男性與白人略多，診斷中位年齡 64 歲。多數病人診斷時已是晚期，只有 30–40% 屬 I/II 期；約 40% 有 B 症狀、50% LDH 升高；多達 40% 有淋巴結以外的侵犯（骨髓、中樞神經、腸胃道、甲狀腺、肝、皮膚）。當病灶侵犯睪丸、乳房、腎、腎上腺、副鼻竇或硬膜外腔，或骨髓廣泛侵犯時，中樞神經擴散風險升高，這些病人要特別評估腰椎穿刺與中樞神經預防。

病理上是大型非典型淋巴球的瀰漫性增生，增殖指數高，表現 CD19、CD20、CD79a。CD10 與 BCL6 陽性傾向生發中心型（GCB），MUM1 陽性傾向非生發中心/活化型（ABC）。BCL6 在超過三分之二的病例陽性；MYC 在約 10% 病例重排，其中約 20% 同時帶 BCL2 重排，即所謂「雙重打擊（double-hit）淋巴瘤」——這是高度惡性 B 細胞淋巴瘤（HGBL）的一種，預後極差，中位存活僅 12–18 個月。另一種 HGBL 是以母細胞樣或 Burkitt 樣形態定義的 HGBL NOS。

治療上，化療無論分期都有治癒的可能。在 CHOP（cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine、prednisone）加上抗 CD20 抗體 rituximab 組成的 R-CHOP，數十年來都是第一線標準。POLARIX 隨機試驗比較 R-CHP（去掉 vincristine 的 R-CHOP）加上抗體藥物複合體 polatuzumab 與 R-CHOP，顯示 Pola-R-CHP 改善無惡化存活，因此被核准為 IPI ≥2 病人的新標準選項。早期局限於放療範圍的病人，可選 R-CHOP 每 3 週共 6 個療程，或縮短至 3–4 個療程後加局部放療——FLYER 試驗證實早期低風險 DLBCL 用 4 個療程不輸 6 個療程。整體而言約 65–70% 的 DLBCL 可被這套方法治癒，治癒機率由 IPI、細胞來源與 MYC 狀態決定。劑量調整的 R-EPOCH（DA-EPOCH-R）在隨機試驗中對一般 DLBCL 不優於 R-CHOP，但常用於原發縱膈大 B 細胞淋巴瘤與雙重打擊 DLBCL。

超過三分之一的病人會是原發難治或第一線後復發。晚期復發（>12 個月）者可用救援化療（如 R-ICE、R-DHAP）篩出化療敏感者，再做自體幹細胞移植（約 40–50% 可長期無病存活）；而原發難治或早期復發（<12 個月）者，ZUMA-7 與 TRANSFORM 兩個隨機試驗已確立 CD19 CAR-T（axi-cel、liso-cel）優於救援化療加自體移植，成為這群病人的最佳選項。CAR-T 是把病人的 T 細胞改造成表達能辨識腫瘤表面抗原（B 細胞最常鎖定 CD19）的嵌合受體，回輸後可歸巢並持續存在；在第三線使用時反應率超過 80%、超過一半達完全反應，且約 40% 在長期追蹤時仍維持緩解。第三線及之後還有多種藥物：CD20×CD3 雙特異性抗體 epcoritamab 與 glofitamab、polatuzumab 加 bendamustine 與 rituximab（Pola-BR）、tafasitamab（高親和力 CD19 抗體）加 lenalidomide、CD19 抗體藥物複合體 loncastuximab，部分可作為過渡到異體移植的橋接。

113.1.0.5 四、濾泡性淋巴瘤（FL）：第二常見、最常見的惰性 NHL

濾泡性淋巴瘤是美國與歐洲第二常見的 NHL，佔全球 NHL 的 22%、美國至少 30%，也是最常見的惰性 NHL。診斷可單憑形態學做出：腫瘤由小裂解細胞與大細胞以不同比例組成、呈濾泡狀生長，免疫表型為單株輕鏈、CD19/CD20/CD10/BCL6 陽性、CD5/CD23 陰性，並可由 t(14;18) 與 BCL2 蛋白異常表現佐證。超過 85% 的 FL 帶有 t(14;18) 並過度表現抗凋亡蛋白 BCL2，但此單一事件「必要而不充分」，仍需多重遺傳事件（常見 MLL2、EZH2、CREBBP、EP300 等表觀遺傳修飾基因突變）才會發病。WHO 依每高倍視野中心母細胞數分級：grade I（0–5）、grade II（6–15）、grade III（>15）；grade III 再分 IIIa（以中心細胞為主）與濾泡性大 B 細胞淋巴瘤（FLBCL）（成片中心母細胞）——後者屬侵襲性，最接近 DLBCL，要以治癒為目標比照 DLBCL 治療。

FL 最常以新出現、無痛的淋巴結腫大表現，且多部位侵犯很典型，幾乎任何器官都可能受累。多數病人沒有 LDH 升高或 B 症狀，但每年約有 3% 會組織學轉化為 DLBCL，常伴隨淋巴結快速腫大與全身症狀。雖然 FL 對化放療都很敏感，但除了早期病灶外通常無法根治。若病灶可被放射範圍涵蓋，24–30 Gy 的局部放療可能治癒：5、10、15 年免於治療失敗率分別約 72%、46%、39%，整體 5、10、15 年存活率分別約 93%、75%、62%。對於無症狀的晚期病人，多項研究顯示提早治療並不延長存活，因此無症狀者應觀察等待（watch & wait），等到出現症狀或器官受損才治療。

需要全身治療時選項很多，由治療指徵與腫瘤量決定：低腫瘤量或自體免疫現象驅動者可用單藥 rituximab（反應率約 70%、反應持續中位 >2 年，加 rituximab 維持治療可延長）；中高腫瘤量則加化療，其中 BR（bendamustine + rituximab）因反應持續較久、毒性較低而成為第一線標準，R-CHOP、R-CVP 也是選項，並可加 rituximab 維持。新一代抗 CD20 抗體 obinutuzumab 加化療在試驗中改善了無惡化存活與 MRD 陰性率，但感染與輸注反應較多，與 rituximab 加化療何者較佳尚未定論。無化療的 R² 方案（rituximab + lenalidomide）在隨機試驗中與 rituximab 加化療成效相當，也是第一線選項之一。

FL 幾乎一定會復發，復發時同樣等到有症狀才再治療，可重複使用 rituximab/obinutuzumab 或替換化療。自體與異體移植都能達到高完全反應率，長期緩解分別約 40% 與 60%，但異體移植治療相關死亡率高，多保留給多次復發、化療無效者。標靶口服藥 lenalidomide 與 EZH2 抑制劑 tazemetostat（尤其 EZH2 突變者）有效；PI3K 抑制劑（idelalisib、duvelisib、copanlisib）因缺乏隨機證據已退場。CD19 CAR-T（axi-cel、tisa-cel）已核准用於第三線及之後，多次復發者完全反應率 >80%；CD20×CD3 雙特異性抗體 mosunetuzumab 同樣核准於第三線，提供比 CAR-T 可能更低毒的選擇。多數病人能帶著 FL 活 15–20 年，但高風險 FLIPI、第一線治療後 PET 未達完全代謝反應、或 2 年內復發者預後較差，應優先考慮上述非化療選項。

113.1.0.6 五、邊緣區淋巴瘤（MZL）：脾型、MALT、結節型

邊緣區淋巴瘤是第二常見的惰性 B 細胞 NHL，分三型：脾邊緣區、結外 MALT 型、結節型。

脾邊緣區淋巴瘤好發於年長白人，HCV 感染是危險因子，治療 HCV 可使淋巴瘤退化。病人表現為淋巴球增多（可伴或不伴血球減少）與脾腫大，骨髓侵犯常見。可由周邊血流式診斷——惡性細胞表面免疫球蛋白、CD19、CD20 陽性，通常缺 CD5 與 CD10，抹片上可見核小、胞質豐富並帶「絨毛狀（villous）突起」。要與毛細胞白血病（HCL）區分：HCL 表現 CD25、CD103、annexin A1，而 MZL 這些都陰性。常見細胞遺傳異常為三染色體 3 與 7q 異常。有症狀或明顯血球減少才需治療，脾切除可有效緩解症狀（反應率約 85%、5 年無惡化與整體存活約 58% 與 77%），單藥 rituximab 可改善脾腫大與血球減少（>90%）。整體 10 年存活率超過 70%。

MALT 淋巴瘤是結外組織的 MZL，最常見於胃，其他部位包括皮膚、唾腺、肺、小腸、眼附屬器、乳房、膀胱、甲狀腺、硬膜與滑膜。它與慢性發炎狀態相關——自體免疫病（Sjögren、Hashimoto）或慢性感染（胃-H. pylori、皮膚-Borrelia、結膜-C. psittaci、小腸-C. jejuni、HCV）。病理特徵是「淋巴上皮病灶（lymphoepithelial lesions）」，即腫瘤細胞侵入黏膜腺體與隱窩；免疫表型 CD19/CD20/CD79a 陽性、CD5/CD10 陰性。最常見的細胞遺傳異常是 t(11;18)（占多達 50%），造成 API2-MALT1 融合而活化 NF-κB。與其他惰性 B 細胞淋巴瘤不同，MALT 最常以 I/II 期表現，此時放療可能治癒，或對根除潛在感染的抗生素有反應；有症狀、難治或晚期病灶則比照 FL 處理。

結節型 MZL 臨床上最像 FL，治療多沿用 FL 的研究；特別之處在於 BTK 抑制劑（ibrutinib、zanubrutinib）對它高度有效，而這類藥在 FL 卻令人失望，是復發結節型 MZL 與其他 MZL 亞型的好選擇。

113.1.0.7 六、淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）／Waldenström 巨球蛋白血症

淋巴漿細胞淋巴瘤約佔所有 NHL 的 1%，是帶有淋巴漿細胞分化的惰性 B 細胞 NHL，最常伴單株 IgM 球蛋白。幾乎所有病人診斷時已是 IV 期並有骨髓侵犯。血中 IgM 高到造成高黏稠度（hyperviscosity）症狀者，構成特定亞型 Waldenström 巨球蛋白血症——大分子 IgM 使血液變稠，可造成視力模糊、神經症狀與出血。超過 90% 病例帶 MYD88 突變（活化 NF-κB），免疫表型 CD19、CD20、表面 IgM 陽性，CD5、CD10 多陰性。

治療指徵同其他惰性淋巴瘤（症狀、器官功能受損），高黏稠度與腫瘤伴隨性神經病變是額外指徵。低腫瘤量可用單藥 rituximab，但要注意rituximab 可能造成血清 IgM 短暫上升而誘發或加重高黏稠度。化學免疫治療（如 BR、rituximab+cyclophosphamide+dexamethasone）有效，骨髓瘤用藥 bortezomib 也有活性，ibrutinib／zanubrutinib 加 rituximab 對初治與復發都高度有效。難治者可用 mTOR 抑制劑 everolimus 與 BCL2 抑制劑 venetoclax。由於 85% 的 IgM 留在血管內，急性高黏稠度可用血漿置換（plasmapheresis）快速緩解。

113.1.0.8 七、Burkitt 淋巴瘤：長得最快的 NHL，是腫瘤急症

Burkitt 淋巴瘤（BL）在美國成人罕見（<1% 的 NHL），但佔兒童 NHL 約 30%，是生長最快的腫瘤之一，倍增時間 <24 小時。它有三種臨床表現：地方性（非洲型）以下顎或顏面骨腫瘤起病、擴散到卵巢/睪丸/腎/乳房，尤其骨髓與腦膜，EBV 多為陽性；非地方性（散發型）以腹部巨大腫塊、腹水及腎/睪丸/卵巢侵犯表現，多 EBV 陰性；免疫缺陷相關型較常侵犯淋巴結，可表現為急性白血病。男性居多，多見於 35 歲以下。

切片上是單調一致的中型細胞，核圓、多核仁、胞質嗜鹼帶空泡，增殖率約 100%；散在的可染體巨噬細胞（tingible body macrophages）在藍染腫瘤背景中形成經典的「星空（starry sky）」外觀。腫瘤表現 CD19、CD20、表面免疫球蛋白，CD10 與 BCL6 一致陽性、BCL2 陰性。超過 95% 帶涉及 8q24 上 MYC 的易位，最常見是與 IgH 的 t(8;14)（約 80%），其餘為 kappa（t(2;8)，約 15%）或 lambda（t(8;22)，約 5%）輕鏈。

雖然 BL 對化療極為敏感，但因倍增極快，必須立刻啟動治療。有幾種有效的高強度化療方案，全都以高劑量 cyclophosphamide 為骨幹；中樞神經預防是必做的。及時且正確治療時可期待 80–90% 治癒。常用方案包括 改良式 Magrath（CODOX-M/IVAC） 與 劑量調整的 EPOCH-R（DA-EPOCH-R）。第一線後進展的救援治療普遍無效，這凸顯了第一線就要做對、並轉介到有經驗的三級癌症中心的重要性。考試上 BL 的另一個必背點是腫瘤溶解症候群（TLS）的預防（積極水化＋降尿酸）。

113.1.0.9 八、套細胞淋巴瘤（MCL）：cyclin D1 陽性，介於惰性與侵襲性之間

套細胞淋巴瘤約佔 NHL 的 6%，是「中度（intermediate）」淋巴瘤：像惰性淋巴瘤一樣傳統療法無法治癒，卻又像侵襲性淋巴瘤需要較積極的化學免疫治療（加或不加自體移植）才能有合理的反應持續，中位存活約 5–10 年。診斷中位年齡 63 歲、男性居多，超過三分之二診斷時已是 IV 期，多有骨髓與周邊血侵犯；另一常見結外部位是腸胃道，可見瀰漫性淋巴瘤性息肉症（lymphomatous polyposis）。

招牌的細胞遺傳發現是 t(11;14)，使細胞週期控制蛋白 cyclin D1 受 IgH 啟動子調控而過度表現，存在於 >90% 的病例（其餘多過表現 cyclin D2/D3 或 cyclin E）。腫瘤細胞 CD19、CD20 陽性，並特徵性表現 CD5，通常缺 CD10 與 CD23——這正是與 CLL 鑑別的關鍵（CLL 是 CD23 陽性、MCL 是 CD23 陰性且 cyclin D1 陽性）。有兩個重要變異型：較惰性的 SOX11 變異型常以脾腫大與循環病灶表現、無明顯淋巴結腫大、Ki67 低（<10%），可先觀察；而母細胞樣（blastic）變異型 Ki67 高、預後差、中位存活僅 18 個月。預後最好用納入年齡、體能、LDH、白血球與 Ki67 的 MIPI 預測，帶 TP53 突變或複雜核型者風險特別高。

治療仍在演進。年輕適合者用 Nordic 方案或 R-HyperCVAD 加高劑量 cytarabine，BR 也有活性且比 R-CHOP 更有效、耐受更好。SHINE 試驗顯示 BR 加 ibrutinib 比單用 BR 有「中度」好處，但不確定是否優於「先用 BR、復發再用 BTK 抑制劑」的序貫策略。一個重要轉變是：歐洲 TRIANGLE 試驗顯示當誘導治療含 ibrutinib、後續 rituximab 加 ibrutinib 維持時，加上自體移植並無額外好處——意味在現代誘導方案下，第一線自體移植的角色正在淡出。誘導後維持 rituximab 也優於單純觀察。復發時，BTK 抑制劑（ibrutinib、acalabrutinib、zanubrutinib）單藥反應率近 70%、反應持續僅 18–24 個月；非共價 BTK 抑制劑 pirtobrutinib 對先前共價 BTK 抑制劑進展者有效並已核准。CD19 CAR-T 已核准用於復發/難治 MCL，化學免疫治療與 BTK 抑制後進展者約三分之二達完全反應。venetoclax、lenalidomide、bortezomib、temsirolimus 可誘導暫時反應；除 CAR-T 外的救援反應者可考慮異體移植（30–50% 可長期無病存活）。

113.1.0.10 九、成熟 T 細胞淋巴瘤：多數侵襲、預後普遍較差

T 細胞淋巴瘤遠比 B 細胞淋巴瘤少見，我們對其生物學了解較淺、治療也較不成熟。少數（如蕈樣肉芽腫、ALK 陽性 ALCL）可惰性或可治癒，但多數預後不佳。

蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides）/ Sézary 症候群：即皮膚 T 細胞淋巴瘤（CTCL），發病中位約五十多歲、男性與黑人較多，多由皮膚科醫師看到。它是惰性淋巴瘤，病人常先有多年濕疹樣皮疹，皮膚病灶由斑塊期→丘塊期→皮膚腫瘤進展，晚期可擴散到淋巴結與內臟。出現全身性紅皮症加循環腫瘤細胞時稱 Sézary 症候群。局限早期罕見可用放療（常是全皮膚電子束照射）治癒；較晚期用局部類固醇、局部氮芥、光療、PUVA、體外光療、retinoids、電子束放療、干擾素、抗體、組蛋白去乙醯酶抑制劑、brentuximab（CD30+ 病灶），以及抗 CCR4 抗體 mogamulizumab——但這些治療都是緩和性的。

周邊 T 細胞淋巴瘤非特定型（PTCL NOS）：PTCL 整體佔成人 NHL 的 15%，其中 PTCL NOS 佔 6%，是無法歸入其他 WHO 類別者。好發於年長者（中位 65 歲），多為晚期並侵犯骨髓、肝、脾、皮膚，常伴 B 症狀與搔癢，連低風險組中位存活也僅略超過 2 年。第一線多以 CHOP 為骨幹，或 CHOP 加 etoposide（CHOEP，對年輕與較佳風險者較有利）；CD30+ 者用 brentuximab 加 CHP（即 brentuximab-CHP）已成核准的第一線方案（依 ECHELON-2 概念）。復發時 gemcitabine、bendamustine、pralatrexate 及組蛋白去乙醯酶抑制劑 romidepsin、belinostat 有活性；達到緩解者可考慮減低強度異體移植（長期無復發存活約 40–50%）。

血管免疫母細胞 T 細胞淋巴瘤（AITL）：約佔 T 細胞 NHL 的 20%、所有 NHL 的 4%。表現包括淋巴結腫大、肝脾腫大、B 症狀、皮疹、多關節炎與溶血性貧血，超過 80% 為晚期、骨髓侵犯常見，並常見多株性高球蛋白血症、LDH 升高、嗜伊紅球增多、Coombs 陽性與伺機性感染。腫瘤細胞 CD3 陽性並表現 CXCL13、PD-1、CD10、BCL6，最像 CD4 陽性濾泡輔助 T 細胞；常見 TET2（76%）、DNMT3（33%）、IDH2（20%）突變。少數可靠類固醇或 methotrexate 等免疫抑制緩解，多數需比照 PTCL NOS 的合併化療，但反應持續短、中位存活僅 15–36 個月。

退行性大細胞淋巴瘤（ALCL）：是 AITL 之後最常見的 T 細胞淋巴瘤，在兒童更常見（佔小兒淋巴瘤達 10%）。約 40–60% 帶 t(2;5)（NPM1-ALK 融合），產物具組成性酪胺酸激酶活性，這群 ALK 陽性者預後遠較 ALK 陰性者好。腫瘤細胞多為帶馬蹄形核的「標誌（hallmark）細胞」，幾乎全部 CD30 陽性、CD15 陰性。ALK 陽性是年輕人的病（中位 34 歲），ALK 陰性中位 58 歲；另有預後較好的乳房植入物相關型與皮膚變異型。ALCL 整體預後優於 PTCL，ALK 陽性 8 年存活率 82%、ALK 陰性 49%。一般用 CHOP（CHOEP 對年輕、ALK 陽性者較好）；化療不敏感或 ALK 陰性者用抗 CD30 抗體藥物複合體 brentuximab（反應率 86%、完全反應 57%），而 brentuximab-CHP 是 CD30+ T 細胞淋巴瘤核准的第一線方案。ALK 抑制劑（如 crizotinib）對難治的 ALK 陽性 ALCL 有效。

成人 T 細胞白血病/淋巴瘤（ATLL）：由 HTLV-1 驅動，盛行於日本與加勒比海，常經受感染母親母乳傳染，平均診斷年齡 60 歲（潛伏期長，僅 4% 感染者發病）。分四型：急性（60%）、淋巴瘤型（20%）、慢性（15%）、悶燃型（5%），中位存活分別約 6、10、24 個月與「尚未達到」。表現包括循環病灶與骨髓侵犯、高血鈣、溶骨性病灶、淋巴結腫大、肝脾腫大、皮膚病灶與伺機性感染；標誌是 CD4、CD25 陽性，並帶 CD2/CD3/CD5、缺 CD7 的「花瓣（flower）細胞」。治療用合併化療，但反應持續很短；其他有活性的藥包括 zidovudine、干擾素 α、砷劑與 mogamulizumab，有反應者應考慮異體移植。

結外 NK/T 細胞淋巴瘤，鼻型：與 EBV 相關，常造成鼻部與顎部中央毀損性病灶；免疫表型 CD2 陽性、胞質 CD3ε 陽性、CD56 陽性、EBER 陽性，血漿 EBV DNA 可作為標記。治療以含高劑量 methotrexate、asparaginase 的方案加放療為骨幹（局限期）。其他少見 PTCL 亞型：腸病變相關 T 細胞淋巴瘤（第 I 型與麩質敏感腸病變相關、可由無麩質飲食預防，第 II 型為 MEITL，中位存活約 10 個月）；肝脾 γδ T 細胞淋巴瘤（肝脾骨髓竇狀浸潤、等臂染色體 7q、預後差）；皮下脂膜炎樣 T 細胞淋巴瘤（αβ 型較惰性、γδ 型較侵襲並伴噬血症候群）。

113.1.0.11 🎯 醫學生最該記住的 10 件事

  1. NHL 是一把大傘：先分「B 細胞（~90%）vs T/NK（~10%）」，再分「惰性 vs 侵襲性」。侵襲性盡快治、可治癒；惰性無症狀就 watch & wait。
  2. 診斷靠切除式切片，禁用 FNA；新診斷一律篩 HIV/HBV/HCV，給 rituximab 前查 HBV 以免致命再活化。
  3. DLBCL 是最常見 NHL，第一線 R-CHOP 約 65–70% 治癒；IPI ≥2 改 Pola-R-CHP（POLARIX）；早期低風險 4 個療程即可（FLYER）。原發難治/早期復發改 CD19 CAR-T（ZUMA-7、TRANSFORM）。
  4. DLBCL 高中樞神經風險部位（睪丸、乳房、腎、腎上腺、副鼻竇、硬膜外）要評估腰椎穿刺。
  5. FL 帶 t(14;18)/BCL2，多晚期、無症狀觀察；治療首選 BR，無化療可用 R²；CAR-T 與 mosunetuzumab 為第三線；每年約 3% 轉化為 DLBCL。
  6. Burkitt 倍增 <24 小時，是腫瘤急症：先做 TLS 預防＋中樞神經預防，用 DA-EPOCH-R 或 CODOX-M/IVAC，及時治療 80–90% 治癒；t(8;14) MYC、星空外觀、Ki67~100%。
  7. MCL 看 t(11;14)/cyclin D1、CD5+、CD23−（與 CLL 相反）；TRIANGLE 後第一線自體移植角色淡出；復發用 BTK 抑制劑、pirtobrutinib、CAR-T（Tecartus）。
  8. MALT-H. pylori：胃 MALT 根除細菌可治癒；但 t(11;18) 陽性者對抗生素反應差，要改放療或免疫化療。
  9. ATLL 由 HTLV-1 驅動，記高血鈣＋溶骨＋花瓣細胞；鼻型 NK/T 與 EBV 相關；ALCL CD30+，ALK 陽性預後好，CD30+ 第一線用 brentuximab-CHP。
  10. Waldenström（LPL） 帶單株 IgM、MYD88 突變，急性高黏稠度用血漿置換；rituximab 可能短暫升高 IgM 而加重黏稠度。

來源：Harrison 22e Ch.113。流行病學、IPI/FLIPI 數字、各亞型分子標記與治療方案均對照原文核對；乙醯胺酚與其他中毒不在本章範圍。（台灣臨床：H. pylori 胃 MALT 與 EBV 相關鼻型 NK/T 在亞洲相對重要，胃淋巴瘤評估時應一併考慮 H. pylori 根除。）