81.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。皮膚癌的學習有一條清楚的主軸：先學會把「色素病灶」分成良性痣與惡性黑色素瘤，再把「非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）」分成基底細胞癌、鱗狀細胞癌與少見但凶險的 Merkel 細胞癌。黑色素瘤雖然不是最常見的皮膚癌，卻佔了皮膚癌死亡的一半以上，所以辨識它（ABCDE）、量它的深度（Breslow）、依分期決定要不要做前哨淋巴結與輔助治療，是本章最高 yield 的內容。近十年免疫治療（anti-PD-1、anti-CTLA-4）與標靶治療（BRAF/MEK 抑制劑）大幅改寫了黑色素瘤與晚期皮膚癌的預後，這也是現代腫瘤學最戲劇性的進展之一。
81.1.0.1 📌 一頁重點
- 三大皮膚癌 + 一個少見凶手：基底細胞癌（BCC）最常見、極少轉移；鱗狀細胞癌（SCC）第二、有轉移能力、前驅病灶是日光性角化（AK）；黑色素瘤（melanoma）最致命、靠 ABCDE 辨識；Merkel 細胞癌（MCC）少見但侵襲性強，與多瘤病毒有關。
- 共通危險因子：紫外線（UVR）是最重要原因，其次是淺膚色、痣多/異痣、家族史、免疫抑制（尤其器官移植者）。
- 黑色素瘤 ABCDE：Asymmetry 不對稱、Border 邊緣不規則、Color 顏色不均、Diameter > 6 mm、Evolving 變化中；外加「醜小鴨徵象」。
- 黑色素瘤診斷：可疑色素病灶優先做切除式切片（excisional biopsy，1–3 mm 邊緣），目的是準確測量 Breslow 厚度。
- 黑色素瘤分期關鍵：T 期由 Breslow 厚度 + 潰瘍 決定；前哨淋巴結切片（SLNB）用於淋巴結轉移風險 ≥10% 者（厚度 >1 mm 的 T2，或有潰瘍的 T1b）。
- 治療大方向：BCC/SCC 以手術為主（Mohs、廣泛切除、放療）；晚期 BCC 用 hedgehog 抑制劑（vismodegib/sonidegib），晚期 SCC/MCC 用免疫檢查點抑制劑（cemiplimab、avelumab）。黑色素瘤局部用廣泛切除 + 視情況 SLNB，第 III/IV 期用免疫治療或 BRAF/MEK 標靶。
- 預防：防曬（SPF ≥30 廣效）、防曬衣物、避免曬傷與美黑床、自我檢查與高風險者全身皮膚追蹤。
81.1.0.2 一、黑色素瘤：流行病學與危險因子
黑色素瘤是源自黑色素細胞（melanocyte）的惡性腫瘤，這些細胞來自神經嵴，會遷移到皮膚、腦膜、黏膜、上段食道與眼睛，因此黑色素瘤可發生在這些任一部位，但絕大多數長在皮膚，這也是它能早期被肉眼發現、完整切除而治癒的關鍵。非皮膚（黏膜、眼睛）的黑色素瘤生物學不同、對免疫治療反應較差。
流行病學上，色素深（高 eumelanin）的族群每年發生率約 1/10 萬，而淺膚色族群可高達 27/10 萬，差距極大。男性略多於女性（1.4:1），診斷中位年齡 66 歲。在美國黑色素瘤發生率持續上升，已是男性第五常見、女性第六常見的癌症。值得注意的是，雖然發生率上升，死亡率反而下降——主因正是免疫治療與標靶治療改善了存活：2011 年 FDA 核准 ipilimumab 與 vemurafenib 後，1 年相對存活率從 42% 升到 55%。
危險因子可歸成三大類（Table 81-1）：（1）對日曬的脆弱性——淺色皮膚/頭髮/眼睛、光損傷皮膚、UVR 暴露史、任何皮膚癌病史；（2）黑色素細胞的異常增生——痣數目多、痣變大、不典型痣（多色、斑點、形狀怪）；（3）免疫抑制。相對風險最高的幾項要記：個人黑色素瘤病史（8.2–13.4 倍）、CDKN2A 突變帶因者（14–28 倍）、30 歲以下女性使用美黑床（6.0 倍）。（台灣臨床）亞洲與深膚色族群的黑色素瘤發生率比白人低 10–20 倍，但肢端型（手掌、腳掌、甲床）與黏膜型的比例顯著較高，且常較晚診斷、預後較差——這是台灣臨床上很重要的提醒：別只盯著曬到太陽的部位，腳底、指甲的黑色病灶同樣要警覺。
遺傳上，約 70% 的皮膚黑色素瘤有 CDKN2A（9p21）的突變或缺失；此基因座編碼 p16 與 ARF 兩個抑癌蛋白，分別經由 RB 與 p53 路徑控制細胞週期。CDKN2A 突變家族同時有較高的胰臟癌風險。另一個中度風險因子是 MC1R 基因——它高度多型性，許多變異導致產生不保護的紅/黃色 pheomelanin（而非保護性的棕/黑色 eumelanin），形成「紅髮表現型」（淺膚、紅髮、雀斑、易曬傷、黑色素瘤風險上升）。
81.1.0.3 二、黑色素瘤的診斷：ABCDE 與切片原則
早期偵測是降低死亡率的核心，臨床上靠 ABCDE 來篩可疑病灶：Asymmetry（良性病灶通常對稱）、Border irregularity（多數痣邊界清楚）、Color variegation（良性多為均勻色）、Diameter > 6 mm（約一支鉛筆橡皮擦大小）、Evolving（大小、形狀、顏色、隆起任何改變，或出現出血、搔癢、結痂等新症狀）。此外，任何「跟身上其他痣長得不一樣」的病灶（醜小鴨徵象，ugly duckling）都該視為可疑。檢查時要看遍全身皮膚，包含頭皮、黏膜與指甲，光線要亮，用放大鏡或皮膚鏡（dermoscopy）能比肉眼更精準看出色素分佈型態。
切片原則是醫學生最常考也最容易答錯的點。對可疑色素病灶，建議做切除式切片（excisional biopsy）並保留 1–3 mm 的窄邊緣：這樣能完整評估病灶、準確測量厚度（若是黑色素瘤），同時若是良性也等於做完治療。對於太大、或位於臉/手/腳等切除式切片不可行的部位，或惡性懷疑度低時，可接受切取式切片（incisional biopsy，如 shave、saucerization 或 punch），取病灶最隆起或最深色處。原文明確指出切取式切片並不會促進黑色素瘤擴散——但無論哪種切片，都必須深到含括整個病灶最深的部分，底部的色素也要一併取出。
病理報告應由有經驗的病理醫師判讀，並包含：Breslow 厚度、有絲分裂率（mitotic rate）、有無潰瘍、淋巴/血管/神經侵犯、退行（regression）、微衛星病灶，以及邊緣狀態。Breslow 厚度的定義要記清楚：從表皮顆粒層頂端（或潰瘍底部）量到腫瘤最深處的最大厚度。
81.1.0.4 三、黑色素瘤的分期、預後因子與治療
81.1.0.4.1 預後因子與分期
最重要的臨床預後因子已納入 AJCC 分期。復發最佳預測因子是 Breslow 厚度，其次是潰瘍，兩者共同構成 T 期。原發部位也影響預後：前臂、小腿較佳；頭皮、手、腳、黏膜較差。第 I/II 期女性存活優於男性（部分因女性常長在小腿較易自我發現，男性常長在背部）。其他不良因子包括高有絲分裂率、淋巴血管侵犯、微衛星/中途轉移、淋巴結受侵、LDH 上升，以及腦、肝、骨轉移。
分期與 10 年黑色素瘤特異存活（Table 81-3）大致記住趨勢即可：原位（stage 0）>99%、IA 約 98%、IIC 約 75%、第 III 期隨淋巴結負荷由 IIIA 的 71–88% 降到 IIID 的 24–30%。第 IV 期依轉移部位分 M1a（皮膚/遠端淋巴結，5 年約 50%）、M1b（肺）、M1c（非中樞內臟，5 年約 25%）、M1d（中樞神經，5 年 <5%）；LDH 上升即歸 M1c。重要的臨床事實：超過 80% 的病人在診斷時疾病仍局限於皮膚，此時若病史與理學檢查皆陰性，不需常規影像；影像主要保留給高風險原發（如 >4 mm 合併潰瘍、臨床 IIB/IIC）。
81.1.0.4.2 局部黑色素瘤（第 I、II 期）
治療核心是廣泛切除（wide excision），依 NCCN 建議的邊緣：原位 0.5–1.0 cm；侵犯厚度 ≤1 mm 取 1 cm；>1.01–2 mm 取 1–2 cm；>2 mm 取 2 cm。臉、手、腳、生殖器等「解剖受限」部位可用較小邊緣，有時 Mohs 顯微手術合併免疫染色更有利。切除應含皮下脂肪以利測厚與評估邊緣，厚（T4）病灶要切到筋膜。
前哨淋巴結切片（SLNB） 提供預後資訊，篩出可能受益於輔助治療的高風險病人。NCCN 建議淋巴結陽性機率 ≥10% 者做 SLNB——即厚度 >1 mm（T2）或帶潰瘍的 T1 腫瘤（T1b）；5–10% 風險者（如 0.75–1.0 mm、退行、淋巴血管侵犯）列為「討論並考慮」；風險 ≤5%（如 ≤0.75 mm 且無高風險特徵）則不建議做、單做廣泛切除即可。要記一個觀念轉變：前哨淋巴結陽性後不再常規做完整淋巴結廓清（completion lymphadenectomy），因為它只改善無復發存活、不改善整體存活，改以定期理學檢查與淋巴結床超音波/CT 追蹤取代。此外，厚或帶潰瘍的 IIB/IIC 病人，即使 SLNB 陰性，給予 1 年 anti-PD-1（pembrolizumab 或 nivolumab）輔助治療已是標準照護。
81.1.0.4.3 區域轉移（第 III 期）與轉移性疾病（第 IV 期）
第 III 期（前哨淋巴結陽性、區域淋巴結巨轉移，或衛星/中途轉移）即使完整切除，遠端轉移風險仍高，應給予輔助全身性治療：anti-PD-1，或 BRAF V600 突變者用 BRAF/MEK 抑制劑。無法完整切除的皮膚/皮下病灶可考慮 talimogene laherparepvec（基因工程溶瘤性 HSV-1） 病灶內注射。對於診斷時即有可觸及淋巴結（IIIC/IIID）的病人，新輔助（neoadjuvant）治療先給藥再手術，已證實能改善無事件與整體存活。
第 IV 期治療由腫瘤的 BRAF 狀態決定演算法（Table 81-4）。免疫治療方面：ipilimumab（anti-CTLA-4）是第一個被隨機試驗證實能延長存活的藥，但已被 anti-PD-1 單藥或組合取代；ipilimumab + nivolumab 組合的客觀反應率約 56%；新的 relatlimab（anti-LAG-3）+ nivolumab 反應與 ipi/nivo 相當但副作用較少，已獲核准用於第一線。要注意檢查點抑制劑的免疫相關不良反應（皮疹、腸炎、甲狀腺炎、垂體炎、肝炎、腎炎、肺炎、心肌炎、神經炎），組合治療毒性最大，處理靠及早辨識、停藥與類固醇/免疫抑制。
標靶治療方面，RAS-RAF-MEK-ERK 路徑在約 50% 黑色素瘤中突變。三種 BRAF 抑制劑（vemurafenib、dabrafenib、encorafenib）核准用於 BRAF 第 600 位點突變者，但單用易產生抗藥性，故已改成 BRAF + MEK 抑制劑併用（如 dabrafenib + trametinib）。一個高 yield 的副作用：BRAF 抑制劑單藥治療會使多達 25% 的病人長出分化良好的皮膚 SCC/角化棘皮瘤（因 paradoxical MAPK activation），併用 MEK 抑制劑可降低此現象，且這些 SCC 簡單切除後可繼續用藥。BRAF 與 immunotherapy 的最佳順序仍有爭議，但存活資料偏好晚期先用組合免疫治療。其他：c-kit 突變（肢端/黏膜較多）可用 imatinib（反應率約 29%）；NRAS 突變約 15–20% 目前無有效標靶；眼葡萄膜黑色素瘤用 tebentafusp（限 HLA-A*02:01）。
81.1.0.5 四、黑色素瘤的組織學亞型與分子驅動
傳統組織學亞型（Table 81-2）與其好發部位、典型分子突變要能對上：
- 表淺擴散型（superficial spreading）：任何部位（背上部、女性小腿較多），最常見；BRAF 突變約 57%、NRAS 約 18%。
- 結節型（nodular）：任何部位，垂直生長最快；BRAF 約 47%、NRAS 約 33%。
- 惡性雀斑樣（lentigo maligna）：日曬面（顴部、顳部），常見於年長者；BRAF 約 28%、NRAS 約 15%。
- 肢端雀斑樣（acral lentiginous）：手掌、腳掌、甲床、黏膜——亞洲與深膚色族群相對多見；NRAS 約 25%、C-KIT 5–10%、BRAF 約 10%。
- 促纖維增生型（desmoplastic）：頭頸部多，常無色素、可像結節型 BCC，腫瘤突變負荷高。
- 葡萄膜（uveal）：脈絡膜/睫狀體，BAP1、GNAQ、GNA11 突變。
- 黏膜（mucosal）：口腔、結膜、鼻竇、肛門直腸、外陰，常以侵犯局部組織的晚期腫瘤表現。
分子層面：皮膚黑色素瘤是體細胞突變率最高的癌症之一（>10 mutations/Mb），多數帶有 UVR 暴露的特徵。驅動突變集中在 MAPK 與 PI3K/AKT 兩條路徑。最常考的數字：BRAF 突變見於多數良性痣與 40–50% 的皮膚黑色素瘤，最常見的是 V600E（valine→glutamate，年輕病人與間歇日曬部位較多）；NRAS 突變約 20%；NF1 功能喪失約 10–15%。單一突變通常不足以致癌，常需合併其他突變（如 TERT）。
81.1.0.6 五、非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）：BCC、SCC、MCC
NMSC（主要是 SCC 與 BCC）是美國最常見的癌症，估計年發生 >530 萬例，其中 SCC 佔 80%、BCC 佔 18%，其餘 1–2% 為附屬器腫瘤與肉瘤等。MCC 雖少見，過去 20 年發生率增為三倍，目前估計每年約 2600 例、年增 8%。最重要原因同樣是 UVR；其他危險因子包括美黑床（每年僅 4 次即增 BCC 15%、SCC 11%）、抽菸（唇/口腔 SCC）、HPV、游離輻射、燒傷疤、慢性潰瘍與遺傳性 DNA 修復缺陷（如著色性乾皮症）。免疫抑制的數字要記：器官移植者 SCC 增加 65 倍、BCC 增加 10 倍，且此族群的 SCC 特別具侵襲性。分子上，SCC 與 p53、N-RAS 損傷有關；BCC 主要與 hedgehog 路徑異常有關（多為抑癌基因 PTCH1 功能喪失，導致 SMO 訊號失控）；MCC 則有病毒病因——80% 的腫瘤帶有 Merkel 細胞多瘤病毒（MCPyV）。
81.1.0.6.1 基底細胞癌（BCC）
BCC 源自表皮基底細胞或毛囊隆突。臨床亞型要會分辨：結節型（nodular）最常見，呈珍珠樣小結節、表面有蜿蜒的微血管擴張（telangiectasia）、邊緣捲起、中央結痂；表淺型（superficial）為紅斑脫屑斑塊，好發軀幹與近端肢體，易與濕疹、乾癬或日光性角化混淆；色素型（pigmented）含黑色素，易誤認黑色素瘤；硬斑樣（morpheaform）/浸潤型/微結節型最具侵襲性，呈疤痕樣硬化斑塊、邊界不清、易延誤。自然病程是緩慢、局部侵犯。轉移潛能極低（約 0.1%），但 5 年內復發或長出新 NMSC 的機率約 40%，所以長過一顆 BCC 的人需要持續追蹤。
治療以手術為主：電燒刮除（ED&C）用於表淺、低風險病灶；廣泛切除用於侵襲性亞型；Mohs 顯微手術治癒率 >98%，是復發、高風險或美觀敏感部位（眼瞼、唇、耳、鼻、指）的首選。放療可用於不適合手術者；表淺型可用外用 imiquimod 或 5-FU、光動力治療（PDT）。晚期/轉移性 BCC 用 hedgehog 路徑抑制劑 vismodegib 或 sonidegib——它不能治癒，但約 50% 病人腫瘤縮小；標靶治療失敗後可用 cemiplimab。
81.1.0.6.2 鱗狀細胞癌（SCC）
SCC 是角化表皮細胞的惡性腫瘤，臨床差異大，常見於日曬部位（頭、頸、軀幹、四肢），呈潰瘍性紅色結節或表淺糜爛，也可像疣或厚繭。前驅與相關病灶要記：日光性角化（actinic keratosis, AK）是前驅病灶，未治療者 0.25–20% 會惡性轉化；Bowen 病是原位 SCC；快速生長的角化棘皮瘤（keratoacanthoma, KA）是低惡性度 SCC，應當作 SCC 處理（KA 也見於 15–25% 接受 BRAF 抑制劑單藥的病人）。
自然病程：日曬皮膚上的 SCC 轉移潛能低於非日曬部位。皮膚 SCC 整體轉移率約 0.3–5.2%，多到區域淋巴結；下唇 SCC 區域轉移約 13%、耳約 11%，疤痕/慢性潰瘍/生殖器或黏膜處更高；復發性 SCC 轉移機率約 30%。高風險特徵包括大、分化差、深、神經周或淋巴侵犯、免疫抑制者。治療手術原則同 BCC（Mohs、廣泛切除、放療）；晚期 SCC 首選 cemiplimab（anti-PD-1），反應率約 47%，新輔助 cemiplimab 在 II–IV 期也漸成標準。AK 的「區域治療（field therapy）」用外用 5-FU、imiquimod、ingenol mebutate、冷凍或 PDT，可降低後續侵襲性病變；嚴重日光損傷者可用 nicotinamide 500 mg BID 化學預防。
81.1.0.6.3 Merkel 細胞癌（MCC）
MCC 源自具壓力受器功能的神經內分泌 Merkel 細胞，常為快速增大的肉色（或紅/藍）結節，好發頭、頸、四肢等日曬部位。臨床特徵可用口訣 AEIOU 記：Asymptomatic 無症狀/不痛、Expand rapidly 快速增大、Immune suppression 免疫抑制、Older than 50 大於 50 歲、Ultraviolet-exposed 日曬部位。診斷用神經內分泌標記（synaptophysin、chromogranin A）。MCC 侵襲性強：前哨淋巴結陽性率達 25%（黑色素瘤為 12–19%）、3 年死亡率近 33%。預後依分期：局部病灶 90% 可治癒、淋巴結受侵 52%、遠端轉移僅 10% 存活。治療早期用廣泛切除 + SLNB 分期，常輔以放療（MCC 對放療敏感）；轉移性 MCC 免疫治療已取代化療——avelumab（anti-PD-L1）反應率 33%（82% 持久），pembrolizumab 反應 >50%。新診斷者可測 MCPyV 抗體效價以追蹤復發。
81.1.0.7 六、預防與早期偵測
初級預防的核心是防曬，因為 UV 傷害很早就開始、癌症卻是多年後才出現，童年的曬傷可能比慢性曬黑風險更高。澳洲的 SunSmart 等公衛計畫已證實行為改變能降低 NMSC 與黑色素瘤發生率（澳洲分析顯示每投入 1 美元回收 3.85 美元）。具體建議：規律使用阻擋 UV-A/UV-B、SPF ≥30 的廣效防曬（物理性的氧化鋅、二氧化鈦較不易吸收或致敏）、穿防曬衣物、避免曬傷、美黑床與正午曝曬。次級預防是教育與篩檢，高風險者（不典型痣/異痣、黑色素瘤病史）應由皮膚科醫師做全身皮膚檢查並輔以全身攝影與皮膚鏡，符合條件的家族可考慮基因檢測；不典型痣與原位黑色素瘤應以 ≥5 mm 邊緣完整切除。每月自我檢查能補強醫師篩檢。NMSC 的獨特預防策略包括對免疫抑制或 BRAF 標靶治療者主動監測、合成 retinoids 化學預防、可能時降低免疫抑制劑量。
81.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 8 件事
- 三大皮膚癌的個性：BCC 最常見、幾乎不轉移（0.1%）；SCC 第二、有轉移能力（0.3–5.2%，唇 13%/耳 11%）、前驅是 AK；黑色素瘤最致命，佔皮膚癌死亡一半以上。
- 黑色素瘤靠 ABCDE + 醜小鴨徵象辨識；可疑色素病灶優先做切除式切片（1–3 mm 邊緣）以準確測 Breslow，切取式切片不會助長擴散，但絕不可用會低估深度的淺層 shave取代深度評估。
- T 期 = Breslow 厚度 + 潰瘍，是最重要的復發預測；LDH 上升直接歸 stage IV M1c。
- SLNB 的門檻：淋巴結轉移風險 ≥10%（>1 mm 的 T2 或帶潰瘍的 T1b）；前哨陽性後不再常規做完整淋巴結廓清。
- 廣泛切除邊緣：原位 0.5–1 cm、≤1 mm 取 1 cm、1–2 mm 取 1–2 cm、>2 mm 取 2 cm。
- 分子三要角：BRAF V600E（40–50%）→ BRAF + MEK 抑制劑；NRAS（約 20%）目前無有效標靶；NF1 喪失（10–15%）。BRAF 抑制劑單藥會誘發多達 25% 病人長出皮膚 SCC/KA。
- 晚期免疫治療：anti-PD-1（pembrolizumab/nivolumab）為主力，ipilimumab + nivolumab 反應率約 56%；IIB/IIC 即使 SLNB 陰性也可給 1 年 anti-PD-1 輔助。
- 晚期 NMSC 的標靶/免疫配對：晚期 BCC → vismodegib/sonidegib（hedgehog/SMO）；晚期 SCC → cemiplimab（反應約 47%）；轉移 MCC → avelumab/pembrolizumab。（台灣臨床） 別忽略肢端型黑色素瘤——腳底、指甲的黑色病灶在亞洲族群比例偏高，常較晚診斷。
來源：Harrison 22e Ch.081。黑色素瘤危險因子與相對風險（Table 81-1）、組織學亞型與突變（Table 81-2）、分期與存活（Table 81-3）、轉移性黑色素瘤治療選項（Table 81-4）均對照原文；NAC 等支持細節與相關章節另見原書。