117.3 🩺 內科專科考前版
117.3.0.1 📌 一頁重點
- 22E 重大進展:
- ANDROMEDA (NEJM 2021): Dara-CyBorD 取代 CyBorD 為 AL 新 frontline；HemR + organ response 都顯著 ↑；cardiac stage IIIb 多數仍 trial-excluded
- ATTR-ACT 5-yr update: Tafamidis OS + CV hospitalization benefit confirmed
- APOLLO-B (NEJM 2023): Patisiran 在 ATTRv + ATTRwt cardiac amyloidosis 顯示 functional + biomarker benefit；可能 approval for cardiac
- HELIOS-A: Vutrisiran SC q3mo 對 ATTRv polyneuropathy → 改善 NIS + QoL
- NEURO-TTRansform 2023: Eplontersen monthly SC ASO 改良版
- ATTRibute-CM: Acoramidis (改良 stabilizer) 對 ATTR-CM 有 OS benefit；2024 FDA approved
- NTLA-2001 (CRISPR/Cas9): 一次 IV in vivo 編輯 → 永久 ↓ TTR；phase 1 OK，phase 2 進行
- CAEL-101 + birtamimab + AT-04A: anti-amyloid antibodies 試圖 disruption 既有 deposits
- Taiwan: 健保 daratumumab + bortezomib 條件給付（AL 多 myeloma indication）；tafamidis 健保條件給付 ATTR-CM；patisiran / vutrisiran 自費（每年 NT 數百萬）；inotersen / eplontersen 自費；TTR DNA + 心臟 PYP scan 健保條件給付
117.3.0.2 🌟 Pearls (12)
- AL Mayo 2012 staging: NT-proBNP > 1800 + Troponin T > 0.025 + dFLC > 180 → high-risk Stage IV，median OS < 6 個月（治療前）；Stage IIIb (高 NT-proBNP + 嚴重心衰) 多被 trials 排除
- Renal staging (Palladini 2014): 24-h proteinuria + eGFR → Stage I/II/III 對 dialysis 風險；治療後 organ response 含 30%+ proteinuria 下降
- AL Cardiac stage IIIb 治療：減 dose CyBorD + 早期 daratumumab + 輸注 small-volume；early aggressive therapy 可能 reverse 部分 cardiac dysfunction
- AL HSCT criteria: NYHA I-II + Mayo Stage I-II + 無嚴重 organ failure；HSCT post melphalan 200 mg/m² CR ~ 40%, 部分 > 15-yr remission
- AL t(11;14) cytogenetics: 對 bortezomib 反應較差 → 考慮 oral melphalan + dex；對 venetoclax 敏感（trials 進行）
- PYP scan grade: 0 = no uptake, 1 = mild < bone, 2 = equal to bone, 3 = > bone；grade 2-3 + AL excluded → ATTR confirmed (sens > 90%)；grade 1 = 不確定
- Tafamidis vs Diflunisal: Tafamidis 副作用少（diflunisal 是 NSAID，腎 / GI bleed）；多 prefer tafamidis，但價格 + 健保覆蓋是議題
- Patisiran vs Vutrisiran: Vutrisiran SC q3mo > Patisiran IV q3wk（HELIOS-A 不直接比較但 vutrisiran 更方便 + safety）；switching 趨勢
- ATTRv mutation hot spots: V30M (Portuguese, neuro)、V122I (4% Afro-American, cardiac)、T60A、L55P、Y114C、I84S — 各 mutation 表現 + onset 不同
- ATTRwt epidemiology: 是世界 amyloidosis 最快增長 type；80+ 男 prevalence 25%；underdiagnosed（OS 從 sx 出現 4 年，多誤診為 HFpEF idiopathic）
- AA familial Mediterranean fever (FMF): MEFV mutation (M694V most common pathogenic)；colchicine 終生；不耐則 anakinra (anti-IL-1) 或 canakinumab；amyloid 已 deposit 後 colchicine 無 reversal 但可 stabilize
- AA Tocilizumab: 對 RA / Castleman’s-related AA suppression of IL-6 → SAA ↓；逐步取代 anti-TNF 在 AA 預防 indication
117.3.0.3 📍 Taiwan + 健保
117.3.0.3.1 診斷
- 健保：CBC + Cr + albumin + LDH + NT-proBNP + troponin
- 健保：SPEP + UPEP + IFE (immunofixation electrophoresis)
- 健保條件：Serum FLC (free light chain)（Freelite assay）
- 健保：腹脂 FNA / 心 / 腎 / 腸 / 神經 切片 + Congo red
- 健保條件：LC-MS/MS amyloid typing（自費或大型醫學中心執行）
- 健保條件：TTR DNA sequencing（基因諮詢中心）
- 健保：PYP / DPD / HMDP 心 scan（核醫部門）
- 健保：echo + cardiac MRI（含 LGE）
117.3.0.3.2 治療
- Daratumumab (Darzalex): 健保條件給付（多 MM indication）；AL 自費或 PAP；ANDROMEDA 後 NHI 覆蓋議題進行中
- Bortezomib + Cyclophosphamide + Dex (CyBorD): 健保條件給付（與 MM 同 indication）
- Lenalidomide / Pomalidomide: 健保條件給付 R/R MM；AL 條件 limited
- HSCT (auto): 健保條件給付（高度 selected AL 病人）
- Tafamidis (Vyndaqel / Vyndamax): 健保條件給付 for ATTR-CM（NYHA I-III）；ATTRv 與 ATTRwt 都覆蓋
- Diflunisal: 自費為主（off-label indication）
- Patisiran (Onpattro): 自費（每年 NT 數百萬）
- Vutrisiran (Amvuttra): 自費 / PAP
- Inotersen / Eplontersen: 自費
- Acoramidis: 自費 / clinical trial
- Colchicine for FMF: 健保 indication
- Anakinra / Canakinumab / Tocilizumab: 健保條件給付 for autoinflammatory + RA + adult Still’s；AA secondary 多 off-label
117.3.0.3.3 在地分布特點
- AL amyloidosis 在台：incidence 較西方略低；多 myeloma center 共照
- ATTRwt：台灣老化人口增加 → underdiagnosed 是主要議題；心臟科 awareness 改善但 PYP scan 仍未常規 work-up HFpEF
- ATTRv 在亞洲：日本、台灣有 V30M 葡萄牙人後裔 group + 其他亞洲特異 mutation；台灣神經科 / 心臟科共識持續發展
- AA 在台：RA 控制改善後罕；FMF 在台少見（地中海、Sephardic Jews 為主）；IBD 患者 AA 偶見
- ALECT2：台灣可能 underrecognized；亞裔報告增加
- 學會：台灣心臟學會 + 台灣血液學會 + 台灣神經學會 共議；台北榮總、台大、林口長庚 為 amyloidosis tertiary centers
117.3.0.3.4 病人衛教重點（Taiwan）
- AL 病人：避免 ACEi（hypotension）、digitalis、CCB、BB
- ATTRv 病人 + 家屬：基因諮詢 + 家族 cascade screening；早期 sx 監測（neurologic + cardiac baseline + 每 1-2 年 follow-up）
- ATTRwt 病人：tafamidis 每日 + 心臟科 follow-up + 注意 progression（NT-proBNP, troponin, echo q 6-12 mo）
- AA 病人：control 原發病（RA, FMF, IBD）持續性
- HSCT 後：感染預防 + 疫苗（不活化 only）+ 終生 follow-up
117.3.0.4 🎓 內專必懂 (12)
- WHO 2022 amyloidosis classification + naming convention (AX, X = precursor protein)
- AL Mayo 2004 / 2012 staging + Boston staging + revised European 4-stage
- AL frontline (Dara-CyBorD) + HSCT eligibility + cardiac stage IIIb high-risk subset 治療
- AL t(11;14) cytogenetics + venetoclax 應用 (trials)
- AL renal staging (Palladini) + dialysis prediction
- ATTRwt vs ATTRv 鑑別 + 重要 mutations (V30M, V122I, T60A, L55P, Y114C)
- PYP scan + DPD + HMDP scoring + interpretation + AL 必排除
- ATTR 治療 sequence: stabilizer (tafamidis, acoramidis 22E) → silencer (patisiran, vutrisiran, inotersen, eplontersen) → CRISPR (NTLA-2001 future)
- AA 治療: 抑制 underlying inflammation；FMF colchicine + anakinra；anti-IL-6 (tocilizumab) 在 AA prevention
- Aβ2M amyloidosis + high-flux dialysis 改善 + renal transplant 影響
- Cardiac amyloidosis 治療禁忌 + 推薦 (diuretics, anticoagulation 即使 sinus, atrial ablation, pacing)
- Anti-amyloid antibodies (CAEL-101 等) trials + future directions
117.3.0.5 🔬 進階機轉 / 試驗
117.3.0.5.1 AL trials timeline
| 年 | 試驗 | 結論 |
|---|---|---|
| 2007–2010 | Multiple | Bortezomib + dex 取代 melphalan + dex（多數 patient subset） |
| 2018 | TOURMALINE-AL1 | Ixazomib + dex (oral) 但混合結果 |
| 2021 ANDROMEDA | Dara-CyBorD vs CyBorD | Dara 加 → ↑↑ HemR + organ response (NEJM) |
| 2023 | Daratumumab maintenance trial | post-CyBorD 維持 OK |
| Future | Anti-fibril Ab (CAEL-101, birtamimab) | 清除既有 deposits trials |
117.3.0.5.2 ATTR trials timeline
| 年 | 試驗 | 結論 |
|---|---|---|
| 2018 | ATTR-ACT | Tafamidis ATTR-CM ↓ CV mortality + hospitalization |
| 2018 | APOLLO | Patisiran ATTRv polyneuropathy 改善 mNIS+7 |
| 2018 | NEURO-TTR | Inotersen ATTRv polyneuropathy 改善 |
| 2022 | HELIOS-A | Vutrisiran SC q3mo 改善 |
| 2023 | APOLLO-B | Patisiran cardiac ATTR functional benefit |
| 2023 | NEURO-TTRansform | Eplontersen monthly SC |
| 2024 | ATTRibute-CM | Acoramidis (改良 stabilizer) ATTR-CM OS benefit |
| Phase 1/2 | NTLA-2001 (CRISPR) | One-time CRISPR/Cas9 編輯 → 永久 ↓ TTR |
117.3.0.5.3 Future Pipeline
- CAEL-101 / birtamimab / AT-04A: anti-amyloid Ab，phase 2/3
- CRISPR/Cas9 in vivo editing: 一次 IV，永久 silence
- Allogeneic CAR-T for AL (anti-BCMA, similar to MM): 探索中
- Proteasome i + anti-CD38 + anti-amyloid Ab: triple combination AL trials
- Kinetic stabilizers + RNAi combination: 雙重防 fibril 形成
- Neoantigen-targeted therapy: 個別化 light chain epitope
117.3.0.5.4 Cardiac biomarker monitoring
| Marker | Use |
|---|---|
| NT-proBNP | Mayo staging + monitoring |
| Troponin T / I | Mayo staging |
| dFLC | Hematologic burden + Mayo 2012 |
| Cardiac MRI LGE | Subendocardial enhancement = ATTR or AL pattern |
| Echo global longitudinal strain | Apical sparing pattern characteristic |
| PYP scan | ATTR confirmation (grade 2-3 + AL excluded) |
117.3.0.6 ⚠️ 內專易錯點
- AL 病人 SPEP normal 即排除 AL → 必須 SIFE/UIFE/FLC（敏感度 > 90%）
- 腹脂 FNA negative 即排除 amyloidosis → 受影響器官切片 still 可+
- PYP scan 陽性即診斷 ATTR → 必須先 SPEP/UPEP/IFE/FLC 排除 AL
- ATTR cardiac 不分 wt vs variant → 治療策略 + 家族 implication 不同
- ATTRv 病人不家族 cascade screening → 漏掉同代 / 子代 carriers
- AL frontline 不選 Dara-based → 應 ANDROMEDA-based combo
- AL high-risk Stage IIIb 直接給 standard CyBorD 全劑量 → toxicity 高，應 dose-adjusted
- AL t(11;14) 強用 bortezomib 為主 regimen → 反應較差，應 oral melphalan or venetoclax 試
- Cardiac amyloidosis 用 digitalis / CCB / BB
- AICD over-rely on in cardiac amyloid → effectiveness ↓
- AA 無 CT 排除 occult tumor / Castleman’s → 漏掉 secondary cause
- FMF 病人不規律 colchicine → 多年後 AA
- ATTRwt 病人不評估 spinal stenosis / carpal tunnel hist → 漏 historical clue
- TTR Stabilizer + RNAi 病人 不轉介 cardiologist + neurologist 共照 → 多器官管理碎片化
⚠️ AI 草稿。