63.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。皮膚反應是所有藥物不良反應裡最常見的一類，約佔已通報藥物不良反應的 10-15%。絕大多數是良性、自限性的，但其中極少數會致命。本章的學習重心很明確：先學會在病房或門診一眼看出「這不是普通藥疹，是要命的」——也就是 SJS/TEN、DIHS/DRESS、AGEP 三大嚴重皮膚藥物不良反應（SCARs）。讀的時候抓三條主軸：第一，依形態 + 發作時間（latency）做模式辨識；第二，看到危險徵象（黏膜糜爛、皮膚壞死脫落、臉部水腫、發燒、嗜伊紅球升高、肝腎異常）就升級處置；第三，停掉可疑藥永遠是第一線，再依嚴重度加上支持治療與特定藥物。台灣讀者要額外把 HLA 藥物基因關聯記熟，因為這在華人族群特別相關。

63.1.0.1 📌 一頁重點

  • 發生率：急性皮膚藥物反應約影響每 1000 名住院病人 2.2-10 例，多在用藥後數天至 4 週發生。一個 48,005 名住院病人、橫跨 20 年的系列研究中，斑丘疹型（morbilliform）佔 91%、蕁麻疹佔 6%，最常見的肇事藥物是抗生素、放射顯影劑與 NSAID。嚴重過敏反應的發生率介於 1/1000 到 2/百萬 不等（依反應型別）。
  • 高風險族群：老年人、自體免疫疾病、造血幹細胞移植受贈者、急性 EBV 或 HIV 感染者。未受病毒抑制的進展期 HIV（CD4 <200/μL）對 sulfamethoxazole 的不良反應風險高 40-50 倍。
  • 常見輕症：斑丘疹（最常見）、蕁麻疹/血管性水腫、固定性藥疹、光敏感、色素變化。
  • 三大致命 SCAR：SJS/TEN（黏膜糜爛 + 表皮脫落）、DIHS/DRESS（發燒 + 臉部水腫 + 嗜伊紅球 + 多器官）、AGEP（突發無數膿疱）。
  • HLA 藥物基因（華人必背）：HLA-B15:02 + carbamazepine → SJS/TEN（台灣漢人）、HLA-B58:01 + allopurinol → DIHS/DRESS 與 SJS/TEN、**HLA-B*57:01 + abacavir → 過敏（陰性預測值 100%）**、HLA-B13:01 + dapsone、HLA-A32:01 + vancomycin。
  • 處置核心：停掉所有可疑藥永遠是通則；SJS/TEN 進燒傷/加護病房支持治療；DIHS/DRESS 全身類固醇慢慢減。

63.1.0.2 一、藥物反應如何發生：免疫與非免疫機轉

藥物不良皮膚反應分成免疫性與非免疫性兩大類。非免疫性的例子包括藥物或代謝物沉積造成的色素變化、抗代謝藥或訊號抑制劑改變毛囊等，這類副作用通常可預期、有時可預防。免疫性反應則是大多數急性藥疹的基礎，依機轉再細分。

即發型反應（immediate reactions）靠肥大細胞或嗜鹼性球釋放發炎介質（組織胺、白三烯、前列腺素等），可在用藥後數分鐘內出現蕁麻疹、噁心嘔吐、支氣管痙攣、喉頭水腫，甚至過敏性休克。機轉有兩條：一是 IgE 依賴（需事先致敏，penicillin 與 cephalosporin 是最常見的元兇）；二是非 IgE 依賴的肥大細胞活化（過去稱「擬過敏／類過敏」），可在首次暴露就發生、與劑量相關，常見於 aspirin、NSAID、放射顯影劑、opioid、fluoroquinolone 與 vancomycin。後者現認為部分透過肥大細胞上的 MRGPRX2 受體媒介。

免疫複合體型反應最典型的是血清病（serum sickness）：循環免疫複合體沉積、補體消耗，表現為發燒、關節炎、蕁麻疹/紫斑疹三聯徵，通常在用藥 6 天以後發作（製造抗體所需時間）。臨床上更常見的是「類血清病反應（SSLR）」，與 penicillin、cefaclor、amoxicillin、TMP-SMX 及單株抗體有關，機轉不明、與免疫複合體無關，多見於併發病毒感染的兒童；多數兒童再次使用同一 β-lactam 不會復發。

遲發型過敏（delayed hypersensitivity）由藥物抗原驅動的 T 細胞媒介，是最常見藥疹（斑丘疹）以及罕見而嚴重的 DIHS/DRESS、AGEP、SJS/TEN 的共同機轉。在 SJS/TEN 中，帶有高風險 HLA class I 等位基因的角質細胞或抗原呈現細胞把藥物-抗原呈現給 CD8+ T 細胞，活化後釋放 granulysin 等溶細胞胜肽造成角質細胞死亡。

63.1.0.3 二、HLA 藥物基因（華人最相關，台灣臨床）

遺傳因素可透過影響免疫反應、或改變藥物代謝，使某些人特別容易發生嚴重藥物反應。T 細胞媒介的遲發型藥物過敏與特定 HLA class I 等位基因有強關聯，這是必背重點：

藥物 + 反應 HLA 等位基因 族群 備註
Carbamazepine SJS/TEN HLA-B*15:02 台灣漢人/亞洲 對 DIHS/DRESS 無此關聯
Allopurinol DIHS/DRESS 與 SJS/TEN HLA-B*58:01 漢人 + 其他 在非漢人陰性預測值非 100%
Abacavir 過敏（AHS） HLA-B*57:01 全部族群 陰性預測值 100%，篩檢後 AHS 幾乎消失
Dapsone/sulfonamide DIHS/DRESS、SJS/TEN HLA-B*13:01 亞洲 痲瘋病人用 dapsone 篩檢具成本效益
Vancomycin DIHS/DRESS HLA-A*32:01 — —

要強調幾個觀念：帶有風險 HLA 並不足以單獨致病——其他因素也重要，例如**藥物代謝（CYP2C9*3 慢代謝者使用 phenytoin，斑丘疹、DIHS/DRESS、SJS/TEN 風險升高）。此外，原文與 PREDICT-1 試驗的立場是：HLA 風險等位基因的意義不分族群，自我認定的種族是社會建構而非生物學依據，加上單一 HLA 檢測愈來愈便宜快速，因此不主張以「自我認定的種族」做為篩檢依據**。美國風濕病學院建議對開立 allopurinol 的漢人病人篩檢 HLA-B*58:01，但仍須安全監測與風險衛教。（台灣臨床：carbamazepine 與 allopurinol 處方前的 HLA 篩檢在臨床上已是常見做法，可降低華人 SCAR 風險。）

63.1.0.4 三、常見的輕至中度藥疹

斑丘疹型藥物疹（morbilliform / maculopapular）是所有藥物反應中最常見的。皮疹常從軀幹或皺褶處開始，表現為對稱、會褪色（blanching）的紅色斑與丘疹，可融合成片，常伴中至重度搔癢與發燒。要警覺升級的訊號是：不褪色、暗紅或鮮紅的斑、黏膜侵犯、臉部廣泛病灶合併臉部水腫（提示 DIHS/DRESS）。常見元兇包括 aminopenicillin、cephalosporin、磺胺類抗生素、allopurinol 與抗癲癇藥；nevirapine 與 lamotrigine 即使沒進展成 DIHS/DRESS，斑丘疹發生率也特別高（lamotrigine 與高起始劑量、快速加量、併用 valproate、用於兒童有關）。斑丘疹通常在開始用藥 1 週內發生、持續不到 2 週，偶爾即使繼續用藥也會消退。但因為也可能惡化，除非藥物不可或缺，否則應停藥；注意停藥後皮疹可能還會進展數天到 1 週。處置以口服抗組織胺、潤膚劑緩解搔癢，必要時短程強效外用類固醇，很少需要全身類固醇。

蕁麻疹/血管性水腫/過敏性反應（urticaria/angioedema/anaphylaxis）是第二常見的皮膚藥物反應，特徵是搔癢、紅色膨疹（wheals）、單一病灶很少持續超過 24 小時。雖然幾乎所有藥都可能引起，最常見的是 aspirin、NSAID、penicillin 與血液製品，但藥物只佔急性蕁麻疹的 10-20%。深層真皮與皮下水腫稱血管性水腫，可侵犯呼吸道與腸胃黏膜，並可能是致命過敏性反應的一部分。機轉有三：IgE 依賴（多在暴露後 36 小時內、可短至數分鐘）、免疫複合體（血清病，6-12 天）、非免疫的直接肥大細胞活化（NSAID、ACEI、ARB、顯影劑、opioid）。放射顯影劑是非 IgE 肥大細胞活化導致蕁麻疹的常見原因——高滲透壓顯影劑誘發蕁麻疹（1%）或過敏的機率約為低滲透壓劑型的 5 倍，先前有輕度反應者約 1/3 再次暴露會再發；prednisone + diphenhydramine 前置給藥可降低反應率。處置依嚴重度：有呼吸或心血管危象用 epinephrine 加靜脈類固醇；單純蕁麻疹則停藥加口服抗組織胺即可。Vancomycin 的輸注反應（vancomycin flushing syndrome/紅人症候群）是速率與劑量相關的組織胺反應，靠放慢輸注速度 + 前置抗組織胺預防。

固定性藥疹（fixed drug eruption）少見但好認：一或數個界線分明、暗紅至棕色的病灶，每次用同一藥就在同一個（固定）位置復發，癒合後常留下色素沉著（深膚色者更明顯）。好發於嘴唇、手、腿、臉、生殖器與口腔黏膜，常有灼熱感。常見藥物有 pseudoephedrine、磺胺、tetracycline、fluconazole、NSAID、barbiturate。要注意一個嚴重變異型——廣泛性大疱型固定藥疹（generalized bullous fixed drug eruption），侵犯 ≥10% 體表面積，因高體表面積與死亡率可超過 20% 而被歸為 SCAR。

光敏感疹（photosensitivity）多在曝曬部位最明顯，機轉幾乎都是光毒性（phototoxicity，像曬傷、首次暴露就會發生）。常見口服光敏感藥包括 fluoroquinolone、tetracycline、TMP-SMX，較少見的有 chlorpromazine、thiazide、NSAID、BRAF 抑制劑；voriconazole 可造成嚴重光敏感、加速光老化與皮膚癌變。因為觸發波長（UV-A 與可見光）不易被一般防曬阻擋、又能穿透玻璃，預防較難；處置靠移除藥物或紫外線、用能阻擋 UV-A 的防曬，並比照曬傷治療。

此外還有色素變化（minocycline、amiodarone 造成藍灰色；抗瘧藥造成臉部與甲下色素）、warfarin 皮膚壞死（罕見 0.01-0.1%，多在治療第 3-10 天、好發女性的乳房/大腿/臀部，與 protein C/S 缺乏導致的暫時高凝有關）、藥物誘發落髮（anagen effluvium 用藥數天內、telogen effluvium 延遲 2-4 個月）與化療造成的「化療毒性紅斑（TEC）」與肢端紅斑等，多為非免疫性、停藥可逆。

63.1.0.5 四、三大致命 SCAR：辨識與處置

63.1.0.5.1 1. DIHS/DRESS（藥物誘發過敏症候群）

DIHS 與 DRESS 互通使用，但嗜伊紅球升高是不一致、有時較晚才出現的檢驗發現。臨床先有數天的發燒與類流感前驅症狀，接著出現廣泛、常侵犯臉部的皮疹。皮疹是多形性的——通常為斑丘疹，但也可呈剝脫、苔癬樣、蕁麻疹樣、濕疹樣或膿疱樣；出現紫斑或多形性紅斑樣表現代表較嚴重。臉部與手腳腫脹常見且與嚴重度相關。 全身表現依序為淋巴結腫大、發燒、白血球增多（常伴嗜伊紅球或非典型淋巴球），以及肝炎、腎炎、肺炎、肌炎、腸胃炎。

時間是關鍵鑑別點：皮膚反應通常在開始用藥 2-8 週後才出現（明顯慢於 SJS/TEN 與 AGEP），停藥後仍持續、消退期長，減類固醇時容易復發或復燃。常見元兇有抗癲癇藥（phenytoin、carbamazepine、phenobarbital 三者常交叉反應）、vancomycin、磺胺類及其他抗生素、allopurinol、minocycline。不同藥有特徵性的器官侵犯模式：allopurinol 典型造成腎侵犯、minocycline 較常侵犯心與肺、dapsone 與 lamotrigine 常不引起嗜伊紅球增多。機轉上常見人類疱疹病毒（HHV-6/7、EBV、CMV）再活化，尤其 CMV 再活化預後較差。

死亡率：曾報導高達 10%，多死於肝衰竭；但臨床經驗與一份大型未發表世代研究顯示實際可能接近 2%。處置：立即停掉所有可疑藥；給全身類固醇 1.5-2 mg/kg/d（prednisone 當量），並在 8-12 週內緩慢減量，過程中密切追蹤臨床症狀與血球、生化、肝功能。減類固醇時若快速復發，可用 mycophenolate mofetil、IVIG 或 cyclosporine 等省類固醇藥。嚴重 DIHS/DRESS 或疑心臟侵犯時要做心臟評估（心肌炎可能延遲出現）。並要追蹤晚發的自體免疫後遺症，如甲狀腺炎、紅斑性狼瘡、糖尿病。

63.1.0.5.2 2. SJS / TEN（史蒂芬強生症候群／毒性表皮壞死溶解）

SJS/TEN 是一個連續光譜，特徵是全層表皮壞死造成的水疱與黏膜/表皮脫落。依脫落體表面積（BSA）分級：SJS <10%、SJS/TEN overlap 10-30%、TEN >30%。病人常以體溫 >39°C、喉嚨痛、結膜炎，與急性出現的疼痛性暗色非典型標靶樣病灶起病。至少 10% 的 SJS 與 30% 的 TEN 病人死於此病；癌症、腎功能不全、高齡、表皮脫落範圍大都與不良預後相關。最常見元兇是磺胺類抗生素、allopurinol、抗癲癇藥（lamotrigine、phenytoin、carbamazepine）、oxicam 類 NSAID、β-lactam 及其他抗生素、nevirapine。冷凍切片皮膚切片可協助快速診斷。

要與其他合併黏膜炎的水疱疹鑑別：疱疹病毒相關的多形性紅斑（EM）呈疼痛性黏膜糜爛與肢端標靶病灶、皮膚脫落有限；兒童因 mycoplasma 等呼吸道感染引起的稱反應性感染性黏膜皮膚疹（RIME），黏膜炎明顯但皮膚侵犯有限。

處置：目前對最有效治療尚無共識。 最好的預後來自早期診斷、立即停掉可疑藥、在加護或燒傷病房進行細緻的支持治療——體液管理、無創傷傷口照護、感染預防與治療、眼科與呼吸支持都很關鍵。早期給全身類固醇、IVIG、cyclosporine 或 etanercept 可能改善預後，但缺乏隨機試驗、也難以執行。

63.1.0.5.3 3. AGEP（急性廣泛性發疹性膿疱病）

AGEP 是罕見的反應型態，發生率約每年每百萬人 3-5 例，>90% 與藥物暴露有關。病人先出現廣泛紅斑或紅皮、發燒與嗜中性球增多；1-2 天後在紅斑上冒出無數針尖大膿疱，在皺褶與身體皺摺處最明顯，融合後可造成淺層糜爛。此時與早期 SJS 可能難以區分，但 AGEP 的糜爛較淺、且缺乏明顯黏膜侵犯（雖然約 20% 仍有口腔糜爛）。皮膚切片顯示表皮上部聚集嗜中性球與少量壞死角質細胞，不同於 SJS 的全層表皮壞死。膿疱出現前因發燒與紅皮可能誤認為 DIHS/DRESS。

時間上典型在藥物暴露後 24-48 小時內發作，但 hydroxychloroquine 或 terbinafine 可延遲到 1-3 週。常見元兇是 β-lactam 抗生素、鈣離子通道阻斷劑、macrolide 抗生素，以及放射顯影劑與透析液等。主要鑑別診斷是急性膿疱型乾癬（臨床與組織學相同，許多 AGEP 病人有個人或家族乾癬史）。AGEP 多在停藥後自限性消退。

重疊症候群（overlap syndromes）很重要：在 AGEP 系列中，50% 帶有 TEN 樣或 DIHS/DRESS 樣特徵、20% 有 SJS/TEN 樣黏膜侵犯；某研究中高達 20% 的嚴重藥疹有重疊特徵。代表這三者可能是有共同病理機轉的光譜。無法明確歸為單一診斷時，處置依當下主導的臨床表現調整；皮疹相對於用藥的時間（DIHS/DRESS 明顯較延遲）與是否有肝炎等全身表現，是重要的辨別線索。

63.1.0.6 五、面對疑似藥疹的四個問題與停藥原則

評估疑似藥疹要回答四個問題：(1) 這個皮疹是藥物引起的嗎？(2) 反應嚴不嚴重、有沒有全身侵犯或正在惡化？(3) 懷疑哪些藥、該不該停？(4) 對未來用藥有什麼建議？ 其中第一優先永遠是快速辨識可能致命的反應（先判斷是不是 SJS/TEN、DIHS/DRESS），有任何疑慮就立即會診皮膚科或過敏免疫科，或轉至專門中心。

確認藥物因果性靠時間與形態。免疫性反應的潛伏期（latency）是重要線索：免疫即發反應多在 6 小時內；遲發型反應的特徵性發作時間為——斑丘疹 4-14 天、AGEP 2-4 天、abacavir 過敏 1.5 天至 3 週、SJS/TEN 5-28 天、DIHS 14-48 天。在嚴重反應中，藥物佔過敏性反應與血管炎的 10-20%、佔 AGEP/DIHS-DRESS/SJS-TEN 的 70-90%。皮膚切片可描述反應型態但無法判斷因果；血球、肝腎功能用來評估器官侵犯。

停藥原則（核心）：多數藥疹發生在新藥的第一個療程（例外是需事先致敏的 IgE 蕁麻疹/過敏性反應，再次暴露後數分鐘到數小時發作）。製作一份完整的「用藥時間軸」是找出元兇的關鍵工具，在相關時間窗內首次使用的藥是首要嫌犯。是否停藥取決於反應嚴重度、原疾病嚴重度、因果懷疑程度與是否有更安全的替代。任何可能致命的藥物反應，都應立即移除所有可能的可疑藥與不必要藥物。 少數良性藥疹可選擇「治療性通過（treating through）」，但這應該是例外，停掉每一個可疑藥才是通則。反過來說，過敏前測機率低、對病人又重要（如降壓藥）、或已耐受超過 12 週的藥，通常不該貿然停掉。

未來用藥建議：對「確定」或「很可能」因果的藥物應列為禁忌，給病人警示卡或醫療警示手環，並在病歷上記載為需永久避免的嚴重過敏。要小心交叉敏感（cross-sensitivity）：芳香族抗癲癇藥（barbiturate、phenytoin、carbamazepine）對其一過敏者，最多 50% 對第二種也會反應。但很多「過敏」其實不存在——超過 95% 被標記 penicillin 過敏的病人並非真過敏，penicillin 與不相關 cephalosporin 的交叉反應 <2%，因此停藥清單應限縮在元兇藥及少數極相似的藥，避免錯誤排除有用藥物。由於部分 SCAR 與共顯性遺傳的 HLA 基因相關，可考慮對嚴重反應病人的一等親進行基因檢測與用藥避免的衛教。

63.1.0.7 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

  1. 皮膚反應是最常見的藥物不良反應（佔 10-15%），其中斑丘疹型佔 91%，多為良性自限；但要會一眼揪出致命的三大 SCAR。
  2. 危險徵象要會背：暗色/標靶樣病灶、紫斑、水疱或表皮脫落、皮膚壞死、黏膜糜爛、臉部或肢端水腫、發燒、淋巴結腫大、嗜伊紅球 >1000/μL、肝腎功能異常。
  3. 用發作時間鑑別 SCAR：AGEP 最快（藥物後 24-48 小時 / 系列 2-4 天）、SJS/TEN 5-28 天、DIHS/DRESS 最慢（2-8 週 / 14-48 天）。
  4. DIHS/DRESS = 發燒 + 臉部水腫 + 多形皮疹 + 嗜伊紅球/非典型淋巴球 + 多器官（肝最常見）；全身類固醇 1.5-2 mg/kg/d、8-12 週慢減，追蹤晚發自體免疫（甲狀腺炎、狼瘡、糖尿病）。
  5. SJS/TEN 依脫落 BSA 分 <10% / 10-30% / >30%；SJS 死亡率 ≥10%、TEN ≥30%；處置是停藥 + 燒傷/加護病房支持治療，特定療法尚無共識。
  6. AGEP = 突發無數針尖膿疱 + 發燒 + 嗜中性球增多，>90% 藥物引起（β-lactam、CCB、macrolide），主要鑑別是膿疱型乾癬；多自限。
  7. HLA 華人必背：HLA-B15:02/carbamazepine→SJS/TEN、HLA-B58:01/allopurinol→DIHS-DRESS+SJS/TEN、HLA-B57:01/abacavir（NPV 100%）、HLA-B13:01/dapsone。
  8. 停掉所有可疑藥是通則；致命反應立即全停。芳香族抗癲癇藥交叉反應最多達 50%；但 >95% 的「penicillin 過敏」並非真過敏，避免過度排除有用藥物。

來源：Harrison 22e Ch.063。各反應發作時間（Fig. 63-17）、SCAR 危險徵象（Table 63-2）、嚴重反應臨床特徵與元兇藥（Table 63-3）、免疫分類（Table 63-1）均對照原文核對。（台灣臨床：carbamazepine 與 allopurinol 處方前的 HLA 篩檢在華人族群臨床上已是常見做法。）