437.3 🩺 內科專科考前版

對象：神經科/內科住院醫師與專科醫師。本版聚焦在分類與症候群的細節、發作起始與擴散的細胞分子機轉、癲癇生成（epileptogenesis）、抗癲癇藥的機轉與交互作用、難治性癲癇的術前評估與手術/神經刺激選擇，以及 status epilepticus 的升階處置。臨床決策的兩個核心軸線是：①把發作精準分型與定位（決定選藥與是否可手術）、②在療效、毒性、藥物交互作用、共病、致畸風險之間做個體化權衡。

437.3.0.1 一、分類與症候群的進階細節

ILAE 2017 分類建立在臨床特徵 + EEG 上，刻意不納入病因或細胞基質——這在未來會隨機轉理解而改變。專科臨床上要習慣用新術語描述：focal 發作以「awareness（intact/impaired）」與「motor/nonmotor onset」描述，並以「focal to bilateral tonic-clonic」取代舊的「secondary generalization」。

focal 發作的定位語意（semiology）：右側初級運動皮質手部區起源 → 對側手部不自主動作，因鄰近臉部區而臉部同步抽動。三個具定位意義的現象——Jacksonian march（沿運動皮質擴散）、Todd’s paralysis（發作後局部無力數分至數小時）、epilepsia partialis continua（持續數小時至數天、常對藥物頑固）。顳葉起源的 aura 特別有定位價值：怪味（漂白水、燒橡膠）、怪味覺、聽幻覺、上腹上升感、déjà vu、micropsia/macropsia、強烈恐懼或人格解體。伴意識受損者典型以刻板 aura 起始，接「motionless stare」標示意識受損期，伴 automatisms（咀嚼、咂嘴、摸索）；postictal 可有順行性失憶或暫時性失語/忽略/視覺喪失（postictal 皮質抑制）。

generalized 各型的鑑別重點： - 典型 vs 非典型失神：前者 3-Hz 棘-慢波、突發突止、正常背景、過度換氣誘發、基因性、對藥反應好；後者 ≤2.5 Hz 慢棘-慢波、起止不突然、合併瀰漫/多灶結構異常與發展遲緩、對藥較頑固。 - myoclonic seizure 是皮質性事件（與皮質下/脊髓性 myoclonus 區分），EEG 為動作前的雙側同步棘-慢波。 - epileptic spasm 的 EEG 為 hypsarrhythmia，發作時有「electrodecremental response」（背景明顯壓抑），EMG 呈特徵性菱形（rhomboid）波形可與 brief tonic/myoclonic 區分。

重要症候群： - JME：青春期早期、晨起肌陣攣、睡眠剝奪誘發、多數有 GTC、約 1/3 有 absence；多基因，對藥反應好但少完全緩解。 - Lennox-Gastaut：多種發作型（GTC/atonic/非典型失神）+ <3 Hz 棘-波 + 發展遲緩；病因多樣（含 de novo 突變、SCN1A），預後常差；正在試用神經刺激裝置。 - MTLE：伴意識受損 focal 最常見症候群，特徵見 Table 436-3——病史（熱性痙攣史、家族史、早發、常頑固）、臨床（aura、behavioral arrest/stare、複雜 automatisms、單側姿勢、postictal 定向力障礙與記憶喪失、優勢半球者失語）、實驗室（單/雙側前顳葉棘波、interictal PET 低代謝、ictal SPECT 高灌流、Wada test 物質特異性記憶缺損）、MRI（海馬縮小、T2 高訊號、三層結構喪失、顳葉縮小、顳角擴大＝海馬硬化三聯徵）、病理（海馬特定細胞群高度選擇性流失、顆粒細胞層離散、膠質增生）。MTLE 對藥頑固但手術反應佳。

基因症候群（Table 436-2 重點）：多為離子通道病變（channelopathies）——CHRNA4（SHE）、KCNQ2（自限性家族性新生兒癲癇）、SCN1A（Dravet syndrome 最常見原因，~80% de novo；GEFS+；提示應避免鈉通道阻斷劑）、LGI1（ADEAF）、DEPDC5（mTOR 路徑，家族性多灶 focal）、GRIN2A（BECTS 到 Landau-Kleffner 譜系）、CDKL-5（嚴重發育性癲癇腦病，ganaxolone 可顯著減少發作）、SLC2A1（GLUT-1 缺乏，金標準治療為生酮飲食）、CSTB（Unverricht-Lundborg PME）、EPM2A（Lafora 病 PME）、Doublecortin（lissencephaly）。

437.3.0.2 二、基本機轉：發作起始、擴散與癲癇生成

起始與擴散：已建立發作的標記是 EEG 上的「spike」，源自大量局部興奮性神經元近乎同步放電造成的過度同步化（hypersynchronization）。單一神經元的爆發活動（「paroxysmal depolarization shift」）由相對長時的膜去極化造成——細胞外 Ca²⁺ 內流 → 開啟電壓依賴性 Na⁺ 通道 → Na⁺ 內流 → 反覆動作電位；隨後是 GABA 受體或 K⁺ 通道介導的過極化後電位。足夠多神經元同步爆發 → 場電位加總 → EEG 上的 spike。

擴散波鋒原本由完整的過極化與「surround inhibition」（前饋活化抑制性神經元）所煞停；當活化足夠時，透過數種機轉招募周圍神經元：①細胞外 K⁺ 增加（鈍化過極化、去極化鄰近神經元）；②突觸前終端 Ca²⁺ 累積（增強遞質釋放）；③去極化活化 NMDA 受體（額外 Ca²⁺ 內流）；④組織滲透壓改變與細胞腫脹相關的 ephaptic 交互作用。足量招募後，興奮電流經局部皮質連結擴及鄰區，並經 corpus callosum 等長聯合徑擴及遠處。

absence 的機轉較清楚：全面性棘-波放電與睡眠時 thalamus-cortex 環路產生的振盪節律有關，涉及 GABA_B 受體、T-type Ca²⁺ 通道、K⁺ 通道的交互作用——這也解釋了為何 ethosuximide 與 valproic acid（抑制 thalamic T-type Ca²⁺ 通道）對失神有效。相對地，其他 generalized 發作（tonic-clonic、myoclonic、atonic）的起始與擴散機轉仍粗略。

癲癇生成（epileptogenesis）：把正常網路轉變為慢性過度興奮網路的過程，初始 CNS 傷害（外傷、中風、感染）到首次臨床發作常隔數月至數年。顳葉癲癇的病理研究顯示與結構性網路改變有關：MTLE 常見選擇性流失齒狀回（dentate gyrus）內負責抑制主要興奮神經元的細胞，並有存活神經元的重組而改變網路興奮性；伴有 glutamate/GABA 受體功能的長期生化改變，發炎級聯（inflammatory cascade）可能是關鍵因子。重點是：目前沒有任何藥物能預防 CNS 傷害後形成發作焦點（即無「抗癲癇生成 antiepileptogenic」藥物）——這是未來重要的治療缺口。

437.3.0.3 三、抗癲癇藥的機轉（決定理性多藥併用的基礎）

抗癲癇藥主要靠阻斷發作的起始或擴散，多數藥有多重（pleiotropic）作用。依機轉分群：

機轉	代表藥
頻率依賴性抑制 Na⁺ 動作電位	phenytoin、carbamazepine、lamotrigine、topiramate、zonisamide、lacosamide、rufinamide、cenobamate
抑制電壓閘控 Ca²⁺ 通道	phenytoin、gabapentin、pregabalin
促進 K⁺ 通道開啟	ezogabine
衰減 glutamate 活性	lamotrigine、topiramate、felbamate、perampanel
增強 GABA 受體功能	benzodiazepines、barbiturates
增加 GABA 可用量	valproic acid、gabapentin、tiagabine
調節突觸囊泡釋放（SV2A）	levetiracetam、brivaracetam
抑制 thalamic T-type Ca²⁺ 通道（失神）	ethosuximide、valproic acid

特殊機轉的新藥：Cannabidiol（CBD, Epidiolex）對 Dravet、Lennox-Gastaut、結節硬化的發作有效，不經內源性 cannabinoid 受體，而是經 GPR55 調節細胞內鈣、TRPV1 通道細胞外鈣內流、與腺苷訊號的多模式機轉。Fenfluramine（Fintepla）經抑制血清素回收、增加細胞外濃度。Ganaxolone（Ztalmy）是 allopregnanolone 的合成類似物、GABA_A 受體的異位調節劑，用於 CDKL-5 缺乏。

理性多藥併用的理論基礎：組合不同機轉的藥可能最有用。實務初始組合常用第一線藥（carbamazepine、oxcarbazepine、lamotrigine、valproic acid、levetiracetam、phenytoin）；無效再加 cenobamate、zonisamide、brivaracetam、topiramate 或 lacosamide。肌陣攣對 valproate 抗性者可加 levetiracetam、zonisamide、clonazepam 或 clobazam；失神可用 valproic acid + ethosuximide。

437.3.0.4 四、進階藥物動力學與交互作用（專科決策關鍵）

酶誘導藥（enzyme-inducing：phenytoin、carbamazepine、phenobarbital）會降低許多共用藥（clonazepam、eslicarbazepine、lacosamide、lamotrigine、perampanel、rufinamide、tiagabine、topiramate、valproate、zonisamide）的血中濃度；也降低口服避孕藥效力（carbamazepine、phenytoin、phenobarbital、topiramate）。
Carbamazepine：first-order 動力學（劑量-濃度-毒性線性），但有自體誘導（autoinduction）——起始 3–5 週後代謝完全；半衰期 10–17 h；erythromycin、propoxyphene、isoniazid、cimetidine、fluoxetine 會升高其濃度；可致白血球低、再生不良性貧血、肝毒性、低鈉血症。
Oxcarbazepine 避開 carbamazepine 的「toxic epoxide」中間代謝物、藥交互作用較少；Eslicarbazepine 半衰期長、一天一次。
Lamotrigine：半衰期 25 h，酶誘導下縮短為 14 h、與 valproate 併用延長至 59 h；含雌激素口服避孕藥誘導其 glucuronidation，使濃度下降 >50%——這在育齡女性是重要陷阱。
Phenytoin：非線性（飽和）動力學，標準維持量上小幅加量即可引發明顯毒性（頭暈、複視、運動失調）；長期：牙齦增生、淋巴結病、多毛、骨軟化、臉部粗化。
Valproic acid：升高 phenobarbital、lamotrigine、ethosuximide、rufinamide、primidone 濃度；自身被酶誘導藥降低。罕見可逆骨髓抑制與肝毒性（<2 歲且併用他藥或先天代謝異常者風險最高的特異體質性致命肝衰）；血小板低、高血氨、體重增加、可逆脫髮；育齡女性高致畸（神經管缺損）與雄性化風險。
Levetiracetam：無已知顯著藥交互作用（老人/多重用藥首選），精神副作用（易怒、焦慮）。
Cenobamate：半衰期 50–60 h，主要 CYP3A4 誘導劑、中度 CYP2C19 抑制劑；對「試過 3 種藥仍控制不佳」的 focal 癲癇可顯著改善。
Topiramate / zonisamide：碳酸酐酶相關，腎結石（避免與其他碳酸酐酶抑制劑併用）、低汗症；topiramate 認知遲緩、青光眼、體重減輕。
基因導向選藥：SLC2A1（GLUT-1）→ 生酮飲食；ALDH7A1（antiquitin）異常 → pyridoxine 反應；SCN1A 突變避免 phenytoin/lamotrigine，SCN2A/SCN8A 突變對高劑量 phenytoin 反應佳；**HLA-B*1502（亞洲裔）→ carbamazepine/phenytoin/oxcarbazepine/lamotrigine 嚴重皮膚反應**（台灣臨床：carbamazepine 開立前的基因考量），HLA-A*31:01（歐裔/日裔）→ carbamazepine 過敏。

437.3.0.5 五、難治性癲癇：術前評估與手術 / 神經刺激

約一半病人對第一藥無反應，約 30% 即使試遍組合仍持續發作。對 focal 癲癇且有結構病灶者，早期轉介手術評估比讓病人多年無效藥物試驗更佳（後者常也對後續藥物無反應，且持續發作有心理社會創傷與死亡率增加）。

術式選擇： - anteromedial temporal lobectomy 或更侷限的 amygdalohippocampectomy——顳葉癲癇最常見。 - lesionectomy（局部新皮質切除，精準切除可辨識病灶）；MRI 無明顯病灶但他測（MEG/PET/SPECT）定位者也可做侷限新皮質切除。 - multiple subpial transection——無法切除的皮質區，切斷皮質內連結以防擴散。 - hemispherectomy / 多葉切除——大範圍半球異常（hemimegalencephaly 等）。 - corpus callosotomy——對失能性 tonic 或 atonic 發作有效（常為 Lennox-Gastaut 等混合症候群的一部分）。 - catheter-based stereotactic laser thermal ablation——較微創破壞焦點。

術前評估流程：住院 video-EEG 定位焦點並對應影像與行為；常規頭皮 EEG + 高解析 MRI 在所見一致時常已足夠；SPECT、PET、MEG 為輔助；接著以神經心理測試、Wada test（intracarotid amobarbital）、functional MRI 評估語言與記憶定位以預測切除後果。若非侵襲性評估不足以定位，需侵襲性電生理監測：傳統開顱 + subdural 電極（皮質取樣廣但無法錄深部）；robot-assisted stereo-EEG（經 burr hole 置深部電極，可取皮質與皮質下、住院較短、併發症較低，近年大增）。術中可做 electrocorticography 皮質作圖做 tailored resection；近 eloquent cortex 時對清醒病人做 electrical cortical stimulation mapping 以避免功能缺損。

手術結果：臨床顯著併發症 <5%；temporal lobectomy 約 70% 慎選病人可無發作，另 15–25% 發作減少 ≥90%；術後通常仍需抗癲癇藥。

神經刺激裝置（不適合切除/laser 者的緩解性選項）： - VNS（vagus nerve stimulation）：顱外裝置，排程間歇（開迴路 open loop）刺激左迷走神經；療效有限，副作用（聲音沙啞、喉痛、呼吸困難——喉返神經活化）可能限制劑量。 - RNS（responsive neurostimulation）：植入式、雙導線置於發作起源處（閉迴路 closed loop），偵測發作起始（常在臨床顯現前）即予多半無感的刺激；是唯一提供長期 EEG 的裝置（可量化雙側發作的側化、特徵化臨床事件、評估治療效果、揭露週期性腦活動以預測未來事件）。 - thalamic DBS：開迴路、雙側前視丘核（anterior thalamic nuclei，邊緣環路的關鍵節點）。 - 定位需求：RNS 需精準定位；VNS 與 DBS 不需要。刺激廣泛投射的視丘核（RNS 或 DBS）適合定位不良、廣泛或多灶的焦點。 - 療效：三者長期皆顯著降低發作頻率且隨時間改善，但只有少數達完全無發作（如 RNS 約 15%）；無頭對頭試驗，選擇依病人特異因素與各技術強弱。

437.3.0.6 六、Status Epilepticus 的升階處置

定義：持續發作或反覆離散發作之間意識未恢復；分 GCSE 與 NCSE。傳統 15–30 分鐘，實用定義：GCSE 發作 >5 分鐘即啟動急性抗痙攣治療。

GCSE 是急症——長時間發作引起心肺障礙、高體溫、代謝紊亂 → 不可逆 CNS 傷害；即使神經肌肉阻斷使外觀不抽，只要 EEG 仍有發作活動，傷害仍持續。最常見病因：抗痙攣藥戒斷/不順從、代謝紊亂、藥物毒性、CNS 感染、腫瘤、頑固性癲癇、頭部外傷。發作 30–45 分鐘後徵象變細微（僅手指輕陣攣、眼快速細動、陣發性心搏過速/高血壓/瞳孔放大）——停止明顯抽搐但仍昏迷者必做 EEG 排除持續中的 status。

處置（依 Fig. 436-5 原則）：先處理急性心肺與高體溫、簡短理學/神經學檢查、建立 IV、抽血找代謝異常 → 立刻開始抗痙攣治療。原文圖示涉及的藥物縮寫包含：第一線 BZD（LZP lorazepam、CLZ clonazepam、MDZ midazolam）；接續 PHT phenytoin/fosphenytoin、LEV levetiracetam、VPA valproic acid、LCM lacosamide、TPM topiramate、PGB pregabalin；難治升階麻醉劑 PRO propofol、PTB pentobarbital、THP thiopental；以及非藥物輔助 rTMS、ECT、VNS、RNS。NCSE 雖被認為較不緊急，但持續 focal 發作活動會造成焦點區細胞傷害，應比照 GCSE 儘快處理；可用攜帶式頭帶 EEG 裝置在急診快速排除 NCSE。

437.3.0.7 七、共病、死亡率與特殊族群（專科臨床要點）

共病：認知障礙（尤其顳葉發作的短期記憶退化、可能進行性）；精神問題——憂鬱約 20–30%、自殺率高於常人；SSRI 對發作影響小，TCA 會降低發作閾值；postictal psychosis（發作增頻後，短暫清明期後數日至數週激動精神病，多自行緩解、可能需短期抗精神病/抗焦慮藥）。
死亡率：約常人 2–3 倍，多源於潛在病因；含意外、status 與 SUDEP（好發年輕、抽搐型發作、夜間，機轉可能為腦幹介導的肺/心/喚醒功能影響，基因突變可同時致癲癇與心臟傳導缺陷）。
女性：catamenial epilepsy（經期前後與排卵期雌激素高/黃體素低時發作增多）；可經期增量、或用天然 progestin / 肌注 medroxyprogesterone。
懷孕：發作頻率 50% 不變、30% 增、20% 減；血中濃度較孕前降 >35% 時發作惡化風險升，每月監測（必要時測 unbound concentration）。胎兒畸形 5–6%（健康女性 2–3%）；三藥併用畸形風險 10–20%；valproic acid 致畸 7–20%（最高），新藥安全得多。建議維持有效治療、儘量單一最低有效劑量、補葉酸 1–4 mg/d。酶誘導藥致新生兒維生素 K 依賴凝血因子缺乏（約 50%）→ 孕末 2 週母親口服維生素 K 20 mg/d、新生兒出生肌注 1 mg。
避孕：酶誘導藥降低口服避孕藥效力（建議 IUD/LARC）；雌激素降 lamotrigine >50%。
哺乳：母乳/血清濃度比約 valproic acid 5% 至 levetiracetam 300%；整體鼓勵哺乳，除非嬰兒嗜睡/餵食差。

437.3.0.8 🎯 專科考前重點回顧

MTLE 是伴意識受損 focal 最常見症候群：MRI 海馬硬化三聯徵（縮小、T2 高訊號、內部三層結構喪失），對藥頑固但 temporal lobectomy 約 70% 無發作——早期轉介手術評估。
absence 機轉 = thalamocortical 振盪（GABA_B + T-type Ca²⁺ + K⁺），故 ethosuximide/valproate 有效；勿用會惡化 generalized 的 carbamazepine/oxcarbazepine/phenytoin。
抗癲癇藥按機轉分群記憶（Na⁺ 通道、Ca²⁺ 通道、GABA、glutamate、SV2A、T-type）；理性多藥併用 = 組合不同機轉；目前無抗癲癇生成藥物。
動力學陷阱：phenytoin 非線性、carbamazepine 自體誘導、lamotrigine 受 valproate（升）與酶誘導藥/雌激素（降）強烈影響、cenobamate CYP3A4 誘導。
基因導向：SCN1A 避 phenytoin/lamotrigine；GLUT-1（SLC2A1）用生酮飲食；**HLA-B*1502 亞洲裔用 carbamazepine 系列高 SJS 風險**。
難治性手術 vs 神經刺激：可定位且可切除 → 切除/laser；不可切除 → VNS（開迴路、左迷走、不需定位）/ RNS（閉迴路、需精準定位、唯一長期 EEG）/ thalamic DBS（開迴路、不需定位）；完全無發作者僅少數（RNS ~15%）。stereo-EEG 取代多數開顱 subdural 監測。
status epilepticus（GCSE >5 分鐘）：立即 BZD（lorazepam）→ phenytoin/fosphenytoin、levetiracetam、valproate → 難治升階 midazolam/propofol/barbiturate；抽搐停但昏迷未醒 → EEG 排除持續中的 status。
育齡女性：避 valproate（致畸 7–20% 最高、雄性化），優先 levetiracetam；注意酶誘導藥降避孕藥與雌激素降 lamotrigine；孕期維持治療、補葉酸、酶誘導藥補維生素 K。

來源：Harrison 22e Ch.436。