430.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。LSDs 是國考內分泌代謝罕見病必考，但臨床真正會遇到的，內科醫師最重要的是：Gaucher type 1（成人型，可治療）+ Fabry（X-linked, multi-organ, 可治療）+ Pompe LOPD（成人型 limb-girdle myopathy）+ MPS（兒童 short stature + organomegaly）。共同特徵：「多器官 + 進展性 + 可酵素替代治療（ERT）」。

430.1.0.1 📌 一頁重點

  • 核心病理生理（pathophysiology）：
    • Lysosome（溶體） = 細胞內「資源回收場」，含 > 50 種 hydrolase（水解酵素），負責分解 lipid、glycoprotein、glycosaminoglycan（GAG，醣胺聚醣）、glycogen 等大分子
    • 任一 lysosomal enzyme 缺陷 → 對應受質無法分解 → 在溶體累積 → 細胞功能異常 → 多器官疾病
    • 多為 autosomal recessive（AR，體染色體隱性），少數 X-linked（如 Fabry、Hunter MPS II）
  • 主要分類（按 substrate）：
    • Sphingolipidoses（鞘脂質代謝障礙）：
      • Gaucher disease（acid β-glucosidase，GBA1 mutation）— 最常見 LSD，全身網狀內皮系統累積 glucocerebroside
      • Fabry disease（α-galactosidase A，GLA，X-linked）— globotriaosylceramide（Gb3）累積，多器官血管病
      • Niemann-Pick A/B（acid sphingomyelinase，SMPD1）— sphingomyelin 累積
      • Niemann-Pick C（NPC1/NPC2，cholesterol/sphingolipid transport）— 神經退化
      • Tay-Sachs（hexosaminidase A）— Ashkenazi Jew 嬰兒型神經退化
      • Krabbe（galactocerebrosidase）— 嬰兒 demyelination
    • Mucopolysaccharidoses（MPS，黏多醣症）：GAG 累積
      • MPS I（Hurler / Scheie / Hurler-Scheie）：α-L-iduronidase（IDU）
      • MPS II（Hunter）：iduronate-2-sulfatase（IDS），X-linked（唯一一個 X-linked MPS）
      • MPS III（Sanfilippo A/B/C/D）：heparan sulfate 分解酵素，純 CNS degeneration
      • MPS IV（Morquio A/B）：純骨骼，智力正常
      • MPS VI（Maroteaux-Lamy）：N-acetylgalactosamine-4-sulfatase
      • MPS VII（Sly）：β-glucuronidase
    • Glycogen storage diseases（lysosomal）：
      • Pompe disease（GSD II）：acid α-glucosidase（GAA）— glycogen 在溶體累積，跨類 LSD + GSD
    • Lipid storage：
      • Lysosomal acid lipase deficiency（LAL-D）：Wolman disease（嬰兒型）/ CESD（cholesteryl ester storage disease）
    • Glycoprotein / Mucolipidoses：alpha-mannosidosis 等
  • 共通臨床表現 pattern：
    • 多器官（multi-system）：肝脾腫大、心臟、腎、骨骼、CNS、皮膚、眼
    • 進展性（progressive）：嬰兒/兒童發作多嚴重；成人 onset 多較緩慢
    • 異常 facial features（coarse facies）+ short stature + dysostosis multiplex（MPS 為主）
    • CNS 累積 → 智能退化 + 癲癇 + 行動異常（嚴重型）
    • 角膜混濁、肝脾腫、骨骼異常、心肌肥厚（MPS / Fabry / Gaucher）
  • 診斷流程：
    1. 臨床懷疑（多器官 + 進展性）
    2. 酵素活性測定（leukocytes、cultured fibroblasts、dried blood spot for newborn screening）
    3. 基因檢測 confirm（必要，因為酵素活性可能有 pseudodeficiency）
    4. Biomarkers：lyso-Gb3（Fabry）、chitotriosidase（Gaucher）、urine GAG（MPS）
  • 治療總綱：
    • ERT（enzyme replacement therapy，酵素替代療法）：IV recombinant enzyme infusion；已 FDA 通過於 Gaucher type 1、Fabry、Pompe、MPS I/II/IVA/VI/VII、LAL-D、ASMD（Niemann-Pick B）
    • SRT（substrate reduction therapy，受質減少療法）：小分子抑制 substrate 合成；如 eliglustat、miglustat for Gaucher
    • Pharmacologic chaperone：穩定 mutant enzyme；migalastat for Fabry（特定 amenable mutations）
    • HSCT（hematopoietic stem cell transplantation）：MPS I Hurler、CEP 等；治癒性但併發症高
    • AAV gene therapy：多種 LSD phase II/III ongoing
    • Substrate depletion（cyclodextrin）：NPC1 試驗中
    • Intrathecal enzyme：MPS II/III、CLN2（cerliponase alfa for CLN2 已 FDA 通過）
    • 支持療法：骨骼、心血管、腎、神經、眼科 multidisciplinary

430.1.0.2 🩺 1️⃣ Gaucher Disease（高雪氏症，最重要的 LSD）

430.1.0.2.1 概述（LSD 第一個 FDA 通過 ERT 的疾病，因此 1991 以後改變了所有 LSD 治療模式）
  • Acid β-glucosidase（glucocerebrosidase）缺陷，GBA1 gene（chromosome 1q21）
  • AR 遺傳
  • 多為 panethnic，但 Ashkenazi Jewish 族裔特高（carrier rate ~1/15，發病率 ~1/850）
  • 約 600 種已知 GBA1 mutations；最常見 N370S（Ashkenazi 多輕型）、L444P（嚴重型）
  • 受質 glucocerebroside（glucosylceramide）累積於 macrophages → 形成 “Gaucher cells”（充滿脂質的 wrinkled-paper appearance macrophage）
430.1.0.2.2 三大臨床型（type 1, 2, 3）— 內科醫師主要遇到 type 1
Type CNS 表現 預後
Type 1（non-neuronopathic，最常見 ~94%） 無 CNS 病變 肝脾腫、anemia、thrombocytopenia、骨骼病 可長期存活，ERT 顯著改善
Type 2（acute neuronopathic） 嚴重 CNS 嬰兒期發病，brainstem dysfunction、痙攣、bulbar palsy < 2 yr 死亡
Type 3（chronic neuronopathic） 緩慢 CNS childhood-adult onset，supranuclear horizontal gaze palsy（lateral gaze tracking defect）為早期表現；可有 myoclonic seizures、dementia；visceral disease 嚴重 中等預後
430.1.0.2.3 Type 1 臨床表現（6 大要點）
  1. Hepatosplenomegaly（almost all）：脾可巨大（normal 5-20 倍），可有脾梗塞模擬「acute abdomen」；splenectomy 後 pulmonary HTN risk ↑（不建議常規 splenectomy）
  2. Hematologic（血液）：
    • Thrombocytopenia（血小板低，bleeding tendency）
    • Anemia（normocytic）
    • 嚴重 leukopenia 較少
  3. Bone disease（骨骼，致殘主因）：
    • Bone pain（chronic）
    • Bone crisis（acute infarction 樣劇痛，mimic osteomyelitis）
    • Osteonecrosis（avascular necrosis，髖最常見）
    • Osteopenia / osteoporosis / pathologic fractures
    • Erlenmeyer flask deformity（股骨遠端寬大如錐瓶，X-ray 經典）
  4. Pulmonary HTN（rare but life-threatening；splenectomy 後尤甚）
  5. Parkinson disease risk ↑（GBA1 heterozygotes/homozygotes 都顯著 ↑）— 是目前已知最大 single genetic risk for PD
  6. Splenic infarctions 可模擬 acute abdomen
430.1.0.2.4 Diagnosis
  • Acid β-glucosidase activity 在 leukocytes / fibroblasts / DBS ↓（confirms diagnosis）
  • GBA1 基因檢測（confirm mutation；rule out pseudodeficiency）
  • Biomarkers：chitotriosidase ↑↑、glucosylsphingosine（lyso-GL1）↑↑、ferritin ↑、ACE ↑
  • 骨髓 / 肝脾 biopsy：Gaucher cells（wrinkled tissue paper macrophages with eccentric nuclei，PAS 陽性）— 現代很少需 biopsy
  • 嬰兒 newborn screening 部分國家已開始
430.1.0.2.5 Treatment
  • ERT（first-line for type 1 + non-CNS aspects of type 3）：
    • Imiglucerase（Cerezyme）：第一個 IV ERT，q2 wk infusion；mannose-terminated recombinant glucocerebrosidase（targets macrophage mannose receptor）
    • Velaglucerase alfa（VPRIV）和 taliglucerase alfa（Elelyso）為其他選項
    • ERT 改善肝脾腫、blood cytopenia、bone disease（緩慢）
    • 不穿越 BBB → 對 type 2/3 CNS 病變無效
  • SRT（substrate reduction therapy）：
    • Eliglustat（Cerdelga）：oral，CYP2D6 metabolized；改善肝脾、骨、血液；adult only；CYP2D6 normal/intermediate metabolizers
    • Miglustat（Zavesca）：oral；副作用 多（diarrhea、神經病變）；用於 ERT 不適合者
  • Bisphosphonate：bone disease
  • Splenectomy：盡量避免（pulmonary HTN risk + bone disease 惡化）
  • Liver transplant：罕需
  • HSCT：歷史上曾用，現多被 ERT 取代
  • AAV gene therapy / 基因編輯：clinical trials ongoing

內分泌相關備忘：Gaucher type 1 的 骨痛 / 病理性骨折 / osteopenia 常先被誤診為「osteoporosis with malignancy」或「多發性骨髓瘤」（因為脾腫 + cytopenia + bone disease 三聯）。Gaucher 的 ferritin 可顯著高（mimics hemochromatosis）。任何不明原因 splenomegaly + thrombocytopenia + bone pain 的成人都應檢驗 acid β-glucosidase。

430.1.0.3 🩺 2️⃣ Fabry Disease（法布瑞氏症，X-linked，內分泌/腎/心多器官疾病）

430.1.0.3.1 概述
  • α-galactosidase A 缺陷，GLA gene（Xq22.1）
  • X-linked（男 hemizygous 嚴重；女 heterozygous 也可發病，因 lyonization → 隨機 X inactivation）
  • 可能是最常見的 LSD（含遲發/變異型）：男性 1/40,000 - 1/3,500（不同族群）
  • 受質 globotriaosylceramide（Gb3）+ 其去酰基化 lyso-Gb3 累積於 endothelium、smooth muscle、cardiomyocytes、renal podocytes、neurons
430.1.0.3.2 臨床表現（5 大器官系統，是「multi-system progressive vasculopathy」）
  1. Pain / 神經：
    • Acroparesthesias（acroparesthesia，手足末梢灼熱痛）：最常見早期症狀（兒童期就開始），可被溫度/運動/疲勞誘發
    • 數分鐘到數天，常被誤診為 fibromyalgia、growing pain、psychiatric
    • Autonomic dysfunction：hypohidrosis（不流汗，熱不耐）、orthostatic
  2. 皮膚：
    • Angiokeratoma corporis diffusum：暗紅至紫黑點狀血管角化瘤，「bathing-suit 區域」（肚臍至膝間）最密集
    • 不隨壓力 blanching（與一般 vascular lesion 區別）
  3. 眼：
    • Cornea verticillata（vortex keratopathy，角膜輪狀混濁）：slit lamp 才能看到，不影響視力，但是診斷線索
    • Lenticular opacity（後囊 spoke-like cataract）
  4. 腎：
    • Proteinuria → progressive CKD → ESRD（多在 30-50 歲）
    • Isosthenuria（concentrating defect）早期
    • 「Idiopathic ESRD 中 ~5% 男性是未診斷 Fabry」
  5. 心臟：
    • Hypertrophic cardiomyopathy（LVH）→ heart failure、arrhythmia
    • 「Idiopathic HCM 中 ~1-3% 是未診斷 Fabry」
    • Cardiac variant：成人發病、主要心臟受影響
  6. 腦血管：
    • Premature stroke（35-50 歲），「Idiopathic stroke 中 ~2-5% 是未診斷 Fabry」
    • White matter lesions on MRI（vertebrobasilar 為主）
  7. GI：腹痛、慢性 diarrhea、early satiety（受 Gb3 deposition in autonomic nerves 影響）
  8. 皮膚 lymphedema（下肢無低蛋白血症卻有水腫）
430.1.0.3.3 Diagnosis
  • 男性：plasma α-galactosidase A activity ↓（leukocyte 也可）+ GLA 基因檢測 confirm
  • 女性：酵素活性可能 normal（lyonization 隨機 X inactivation 影響）→ 直接做 GLA 基因檢測
  • Plasma / urine lyso-Gb3 ↑（biomarker，更 sensitive than Gb3，特別女性）
  • 皮膚或腎 biopsy：lamellar / zebra body inclusion（電子顯微鏡下 typical）
  • 腎切片：podocyte vacuolation + Gb3 deposition
430.1.0.3.4 Treatment
  • ERT（適應症：男 hemizygote + 已症狀女性 heterozygote + 重要 organ involvement）：
    • Agalsidase alfa（Replagal）0.2 mg/kg q2 wk IV
    • Agalsidase beta（Fabrazyme）1.0 mg/kg q2 wk IV
    • Pegunigalsidase alfa（Elfabrio）1 mg/kg q2 wk IV（22E 新藥，FDA 2023，PEG 結合 longer half-life）
    • 改善 acroparesthesia、減慢 CKD/cardiomyopathy 進展、降低 stroke risk
    • 開始越早效果越好（理想 < 20 歲對 male）
  • Migalastat（Galafold）123 mg PO QOD（22E 已上市，FDA 2018）：
    • Pharmacologic chaperone：穩定 mutant α-Gal A 蛋白
    • 僅適用 “amenable mutations”（約 35-50% 病人）— 需做 GLP-HEK assay 確認 mutation 對 migalastat reactivity
    • 優點：oral！避免 IV
  • AAV gene therapy（clinical trials ongoing）
  • Adjunctive：
    • ACEi / ARB 給 proteinuria（renal protection）
    • β-blocker / amiodarone 給 arrhythmia
    • Anticoagulation 給 stroke prevention（若有 AF）
    • Carbamazepine / gabapentin 給 acroparesthesia
    • Pain crisis 多伴 fever — 排除 infection

內分泌科備忘：Fabry 是 X-linked，但女性 heterozygote 50% 以上會發病（lyonization）。鑑別 multi-organ X-linked DM、idiopathic HCM、unexplained CKD/proteinuria、unexplained stroke 都應考慮 Fabry。內分泌科 Endocrine Society / Renal Society / Cardiac Society 都有 Fabry 篩檢建議。

430.1.0.4 🩺 3️⃣ Pompe Disease（龐貝氏症，GSD II + LSD）

430.1.0.4.1 概述
  • Acid α-glucosidase（GAA）缺陷（lysosomal glycogen 分解酵素），GAA gene（17q25.3）
  • AR
  • Glycogen 在 lysosome 累積（與其他 GSD 在 cytoplasm 累積不同）
  • 主要影響 skeletal muscle、cardiac muscle、smooth muscle，部分病人 CNS 也受影響
430.1.0.4.2 兩大臨床型
  • Infantile-onset Pompe disease（IOPD，嬰兒型）：
    • 出生 / 最初幾週發病
    • 嚴重 hypertrophic cardiomyopathy（心肌肥厚）+ 全身肌無力、macroglossia、餵食困難、CHF
    • 未治療 < 2 yr 死亡
    • Newborn screening 已在許多國家實施（包括台灣 2005 起）
  • Late-onset Pompe disease（LOPD，遲發型，內科主要遇到）：
    • 童年至 60 歲都可能發病
    • 無嬰兒期 cardiomyopathy
    • 緩慢進展、近端為主的肌肉無力（limb-girdle myopathy pattern）
    • Pelvic girdle、paraspinal、diaphragm 最早受影響
    • Respiratory failure 是主要死因：sleep apnea、晨間頭痛、orthopnea、exertional dyspnea、forced vital capacity ↓
    • 可能誤診為 limb-girdle muscular dystrophy、myositis、ALS
430.1.0.4.3 Diagnosis
  • CK ↑（特別 IOPD，LOPD 不一定）
  • Urine Glc4（glucose tetrasaccharide）↑ — biomarker
  • ECG（IOPD）：short PR + high QRS voltage
  • Echo（IOPD）：嚴重 LVH
  • GAA enzyme activity in dried blood spot / leukocytes / fibroblasts — 確診
  • GAA gene sequencing（two pathogenic variants）
  • Muscle biopsy（已少用）：vacuolated muscle fibers with PAS+ glycogen
430.1.0.4.4 Treatment
  • ERT：
    • Alglucosidase alfa（Myozyme/Lumizyme）20 mg/kg q2 wk IV（FDA 2006）
    • Avalglucosidase alfa（Nexviazyme）20 mg/kg q2 wk IV（FDA 2021，22E 新藥，higher mannose-6-phosphate targeting → 更好 muscle uptake）
    • Cipaglucosidase alfa + miglustat（Pombiliti + Opfolda）（FDA 2023，22E 新藥，combination therapy for LOPD）
    • 改善 IOPD 存活、改善 LOPD 肌肉/呼吸功能（部分病人）
  • CRIM-negative IOPD（cross-reactive immunologic material negative — 完全無內源 GAA 蛋白）：對 ERT 產生 anti-rhGAA antibody → ERT 失效
    • 處置：immune tolerance induction（rituximab + methotrexate + IVIG at ERT initiation）
  • Adjunctive：
    • 呼吸支持：non-invasive ventilation、咳痰輔助
    • 物理治療、submaximal aerobic exercise
    • 飲食：高蛋白、低碳水化合物（部分病人）
  • Gene therapy / SRT（GYS1 inhibition）：clinical trials ongoing

內分泌相關備忘：成人 unexplained limb-girdle weakness + respiratory failure（FVC 下降）的鑑別必含 Pompe。CK 正常 LOPD 可能存在，故需 DBS GAA enzyme assay + GAA gene sequencing。

430.1.0.5 🩺 4️⃣ Mucopolysaccharidoses（MPS，黏多醣症）

430.1.0.5.1 概述
  • GAG（glycosaminoglycans）分解酵素缺陷 → dermatan sulfate、heparan sulfate、keratan sulfate、chondroitin sulfate 累積
  • 共通臨床特徵：
    • Coarse facial features（粗糙臉部）
    • Hepatosplenomegaly
    • Skeletal dysplasia（dysostosis multiplex）：short stature、bone deformity、joint stiffness
    • Corneal clouding（多數型）
    • Hearing loss
    • Cardiac valvular disease
    • Recurrent infections（airway）
    • CNS degeneration（嚴重型）
430.1.0.5.2 MPS I（α-L-iduronidase deficiency，IDU）
  • 三亞型 by severity：
    • MPS I H（Hurler）：嚴重型，嬰兒發病，coarse facies、hepatosplenomegaly、corneal clouding、cardiac、骨骼變形、神經退化 → 早期死亡（< 10 yr without tx）
    • MPS I S（Scheie）：輕型，無 CNS 退化，成人發病 mild
    • MPS I H/S（Hurler-Scheie）：中等，嚴重 somatic 但 mild CNS
  • Treatment：
    • HSCT for severe MPS I H（< 2 yr 啟動 best），改善 CNS、改善 visceral
    • ERT laronidase（Aldurazyme）0.58 mg/kg/wk IV — 改善 visceral 但不過 BBB
    • 新生兒篩檢 already added in many countries
    • Combined HSCT + ERT 趨勢
430.1.0.5.3 MPS II（Hunter，X-linked）
  • Iduronate-2-sulfatase（IDS），X-linked
  • 男性發病為主（女性多 carrier，少數 manifesting heterozygote）
  • 表現類似 MPS I 但 無 corneal clouding
  • Idursulfase（Elaprase）0.5 mg/kg/wk IV ERT
  • HSCT 對 CNS 效果不佳（MPS II 不像 MPS I 那樣 respond）
  • Intrathecal IT-idursulfase 試驗中（針對 CNS 病變）
430.1.0.5.4 MPS III（Sanfilippo A/B/C/D，純 CNS degeneration）
  • 主要 CNS、somatic 輕微
  • 嚴重 behavioral disturbance + dementia + seizures
  • 無 effective therapy（gene therapy trials ongoing）
430.1.0.5.5 MPS IV（Morquio A/B）
  • 純骨骼，智力正常
  • Severe spinal abnormalities、odontoid hypoplasia → cervical instability
  • Elosulfase alfa（Vimizim） for MPS IVA — ERT
430.1.0.5.6 MPS VI（Maroteaux-Lamy）
  • 類似 Hurler 但智力正常
  • Galsulfase（Naglazyme） ERT
430.1.0.5.7 MPS VII（Sly）
  • 罕見、可有 hydrops fetalis
  • Vestronidase alfa（Mepsevii） ERT

430.1.0.6 🩺 5️⃣ Niemann-Pick Disease（NPD）

430.1.0.6.1 Type A
  • Acid sphingomyelinase（ASM）嚴重缺陷，SMPD1 gene
  • 嬰兒期發病、迅速 CNS 退化、肝脾腫、< 3 yr 死亡
430.1.0.6.2 Type B
  • ASM partial deficiency
  • 慢性，不一定 CNS 受影響
  • 肝脾腫 + 漸進性肺病（foam cells in alveoli → 呼吸衰竭）
  • Olipudase alfa（Xenpozyme）IV ERT（FDA 2022，22E 新藥）：改善 non-CNS aspects
430.1.0.6.3 Type C（NPC，完全不同病理！）
  • NPC1 / NPC2 gene 缺陷，影響 cholesterol + sphingolipid transport out of lysosome
  • 不是 ASM 缺陷！historical naming confusion
  • 進展性 CNS 病：vertical supranuclear gaze palsy（VSGP，重要徵候）、ataxia、dystonia、dementia、cataplexy
  • Miglustat（Zavesca） off-label slows neurological progression
  • Cyclodextrin intrathecal trials ongoing

430.1.0.7 🩺 6️⃣ 其他

430.1.0.7.1 Tay-Sachs / Sandhoff
  • Hexosaminidase A（Tay-Sachs）/ A + B（Sandhoff）缺陷
  • GM2 ganglioside 累積
  • Ashkenazi Jewish prenatal screening 經典
  • 嬰兒型：muscle weakness、cherry-red spot on macula、seizures、< 5 yr 死亡
430.1.0.7.2 Krabbe disease
  • Galactocerebrosidase（GALC）缺陷
  • 嬰兒型 demyelination → 嚴重痙攣 + 智能退化 + < 2 yr 死亡
  • HSCT < 30 day-old 可顯著 modify disease
430.1.0.7.3 CLN2（Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 2）
  • TPP1（tripeptidyl peptidase 1）缺陷
  • 兒童 onset epilepsy + dementia + 視力喪失
  • Cerliponase alfa（Brineura）IT q2 wk — FDA 2017，22E 認可，第一個 intracerebroventricular ERT
430.1.0.7.4 Lysosomal Acid Lipase Deficiency（LAL-D）
  • Wolman disease（嬰兒型，severe，多 < 1 yr 死亡）
  • CESD（Cholesteryl Ester Storage Disease，較輕型）：成人 hepatomegaly、abnormal LFT、dyslipidemia → 可能誤診為 NAFLD/MASLD
  • Sebelipase alfa（Kanuma）IV ERT（FDA 2015）

430.1.0.8 🩺 完整 cases（中文 narrative）

430.1.0.8.1 Case 1：Gaucher type 1 — 35 歲女多年「不明 splenomegaly + thrombocytopenia + bone pain」

35 歲 Ashkenazi 裔台灣女性，10 年來反復左上腹脹（脾腫大）+ 血小板低（5-7 萬之間 chronic）+ 反復骨痛，因「ITP + multiple myeloma 工作」做過骨髓檢查兩次（無明確診斷）。最近一年左股骨遠端劇痛 + 無法行走，骨科 X-ray 發現 Erlenmeyer flask deformity + 骨內 lytic lesion，MRI 看到 avascular necrosis。轉血液腫瘤科。

評估： - Spleen size by MRI：volume 14× normal（normal upper ~ 0.2 % body weight） - CBC：Hb 9.5、platelet 65k、WBC 5.2k - Ferritin 4500 ng/mL（高，misleading 為 hemochromatosis） - ACE ↑、chitotriosidase ↑↑↑ - Acid β-glucosidase activity in leukocytes：低於 detection limit - GBA1 基因檢測：compound heterozygous N370S/L444P（典型 Ashkenazi mutation） - 骨髓 biopsy：Gaucher cells（wrinkled-paper macrophages with eccentric nuclei，PAS+）

處置： - 診斷 Gaucher disease type 1 - 啟動 ERT imiglucerase 60 U/kg q2 wk IV - 治療 6 個月後：spleen volume 縮小 30%、platelet 上升至 150k、Hb 上升至 11、骨痛改善 - 治療 2 年後：影像顯示 bone marrow infiltration 改善、無新 AVN - 改為 eliglustat 84 mg BID oral（CYP2D6 normal metabolizer 確認後）— 病人偏好口服 - 不施行 splenectomy（pulmonary HTN + bone disease 惡化 risk） - 家族檢驗：兄弟也 GBA1 N370S/L444P compound heterozygote，但 asymptomatic（regular surveillance） - 長期：q6-12 mo monitor（spleen volume MRI、bone MRI、platelet、chitotriosidase、bone density） - 告知 Parkinson disease risk 升高，提醒 q1 yr neuro exam

430.1.0.8.2 Case 2：Fabry — 42 歲男 idiopathic HCM + proteinuria

42 歲男性，過去 5 年漸進性疲勞、運動耐受度下降，echo 發現 concentric LVH (LV mass index 165 g/m²)，被診斷為「idiopathic HCM」。最近檢查發現proteinuria 2.5 g/d + eGFR 55 mL/min/1.73m²。回顧：兒時就有「手腳痛 + 不流汗 + 怕熱不耐運動」，被當「氣喘 + 焦慮」治療。家族史：母親 stroke at 55 yr, ESRD at 65 yr；舅舅 stroke 早死。

評估： - Slit lamp exam：cornea verticillata（vortex keratopathy） — 強烈線索 - 皮膚 exam：bathing-suit area 有 angiokeratoma（過去都當「青春痘」） - Plasma α-galactosidase A activity：< 1% normal - GLA 基因檢測：c.901C>T（pathogenic missense mutation） - Plasma lyso-Gb3 ↑↑↑ - Renal biopsy：podocyte vacuolation + Gb3 deposits（lamellar bodies on EM） - Cardiac MRI：late gadolinium enhancement in basal inferolateral wall（典型 Fabry pattern）

處置： - 診斷 classical Fabry disease - 啟動 agalsidase beta 1.0 mg/kg q2 wk IV - ACEi（lisinopril）：renal protection - β-blocker：cardiomyopathy + arrhythmia prevention - GLP-HEK assay：mutation NOT amenable to migalastat → 維持 ERT - 監測：q6 mo eGFR、UPCR、echo、cardiac MRI、stroke imaging - 家族 cascade screening： - 母親 GLA(+)，已有 ESRD（過晚診斷） - 兩位姊妹（heterozygous）：一位 asymptomatic、一位有 mild acroparesthesia，啟動 ERT preventive - 兒子 5 歲（GLA(+)半合子）：開始 surveillance，預計 12 yr 啟動 ERT preventive - 後續：考慮Pegunigalsidase alfa（Elfabrio）（22E 新藥，q2 wk 但 longer half-life，部分病人 antibody-resistant）

430.1.0.8.3 Case 3：Pompe LOPD — 30 歲男「漸進無力 + 呼吸喘 + CK 高」

30 歲男性，過去 3 年漸進性 近端肌肉無力（爬樓梯、起立困難），最近半年晨間頭痛 + 夜間呼吸喘 + 仰臥更喘。家庭醫師認為「肥胖 + 阻塞型睡眠呼吸中止」。神經科 EMG 顯示 myopathic pattern。CK 540 IU/L。最初診斷：limb-girdle muscular dystrophy 或 idiopathic inflammatory myopathy。Muscle biopsy 顯示 vacuolar myopathy with PAS+ glycogen。

評估： - PFT：FVC 65% predicted, supine FVC 50% predicted — significant diaphragm involvement - DBS（dried blood spot）GAA enzyme activity：8 nmol/h/mg（normal > 30；suggesting GAA deficiency） - GAA gene sequencing：c.-32-13T>G（common LOPD splicing mutation）+ c.1933G>A pathogenic missense → compound heterozygous → 確診 LOPD - Urine Glc4 ↑↑ - Echo：normal LV size, no hypertrophic CM（typical LOPD）

處置： - 診斷 LOPD - 啟動 alglucosidase alfa 20 mg/kg q2 wk IV（pre-treat with antihistamine + corticosteroid 避免 infusion reaction） - 之後改用 avalglucosidase alfa（22E 新藥，更好 muscle targeting） - Non-invasive ventilation（BiPAP）：夜間 - 物理治療：強度適中 aerobic + 強肌訓練 - 高蛋白飲食 + 適度減重 - 監測：q6 mo FVC（直立 + 仰臥）、CK、urine Glc4、6MWT、QoL - 治療 2 年：FVC 穩定、6MWT 距離增加 60 m、CK 下降至 250 - 心理支持 + 罕病協會（罕見疾病基金會）登記

430.1.0.8.4 Case 4：MPS I H/S — 12 歲女短身材 + organomegaly + corneal clouding

12 歲女童 short stature（< -3 SD）+ joint stiffness + claw hand + coarse facial features（前額突、寬鼻、厚唇）+ corneal clouding（slit lamp 看到） + hepatosplenomegaly + cardiac valvular disease（MR + AR）+ recurrent otitis media + 智力正常。

評估： - Urine GAG（dermatan sulfate + heparan sulfate）↑↑↑ - α-L-iduronidase activity in leukocytes：< 1% normal - IDUA gene：compound heterozygous（one severe + one mild mutation）→ MPS I H/S phenotype

處置： - 診斷 MPS I H/S（Hurler-Scheie） - Laronidase 0.58 mg/kg/wk IV ERT — 改善 visceral、joint、cardiac - 不適合 HSCT（年齡 + phenotype） - Multidisciplinary： - Cardiology：valvular surveillance、necessary valve replacement - Pulmonology：sleep study（OSA common in MPS） - Orthopedic：joint replacement consideration - ENT：tympanostomy tubes、hearing aids - Ophthalmology：cornea clouding surveillance - 罕病基金會登記 + 健保 ERT 給付申請

430.1.0.9 ⚠️ 易犯錯誤

  • Gaucher 被當 ITP / 骨髓瘤 / MDS → 不檢驗 β-glucosidase → 延誤 ERT
  • Gaucher 做 splenectomy → 加重 pulmonary HTN + bone disease
  • Fabry 女性以「酵素活性正常」就排除 → 必做 GLA 基因檢測
  • Fabry acroparesthesia 被當 fibromyalgia / 心因性
  • 「Idiopathic HCM、idiopathic ESRD、idiopathic stroke」 不篩 Fabry
  • Pompe LOPD 被當 limb-girdle dystrophy / myositis → 給 steroid 無效還惡化
  • MPS 兒童不查 urine GAG → 漏診
  • CRIM-negative IOPD 啟動 ERT 前不做 immune tolerance → 失效
  • LAL-D（CESD）被當 NAFLD → 漏診
  • NPC 不認識「vertical supranuclear gaze palsy」VSGP

430.1.0.10 🔁 速記

  • Gaucher：β-glucosidase, GBA1, Erlenmeyer flask, Gaucher cells, ERT imiglucerase + SRT eliglustat/miglustat, PD risk ↑
  • Fabry：α-Gal A, GLA, X-linked, acroparesthesia + angiokeratoma + cornea verticillata + LVH + CKD + stroke, ERT agalsidase α/β/pegunigalsidase + chaperone migalastat
  • Pompe：GAA, lysosomal glycogen, IOPD (cardiac) vs LOPD (limb-girdle + respiratory), alglucosidase alfa / avalglucosidase / cipaglucosidase + miglustat
  • MPS I：α-L-iduronidase, Hurler / Scheie / H-S, HSCT + laronidase ERT
  • MPS II Hunter：X-linked, no corneal clouding, idursulfase
  • NPD A/B：ASM, foam cells, lung disease, olipudase alfa (22E new)
  • NPC：cholesterol transport, VSGP, miglustat
  • CLN2：TPP1, cerliponase alfa intracerebroventricular
  • LAL-D：CESD adult NAFLD-like, sebelipase alfa
  • Tay-Sachs：HexA, Ashkenazi, cherry-red spot
  • Krabbe：GALC, HSCT early

⚠️ AI 草稿。