85.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。上消化道癌涵蓋食道、胃與小腸的惡性腫瘤，其中食道癌、胃食道交界（GEJ）癌與胃癌都是全球最常見也最致命的癌症之一。讀這一章的心法只有兩條主軸：第一，同一個器官會長出生物學完全不同的兩種癌——食道有鱗狀細胞癌（SCC）與腺癌、胃有腸型與瀰漫型，它們的危險因子、好發部位、預後與治療都不一樣，分清楚就成功一半；第二，現代上消化道腺癌的治療已經進入「分子分型決定用藥」的時代——HER2、PD-L1、MSI、Claudin 18.2 這幾個 biomarker 直接改變你能開什麼藥。把握「組織型 → 危險因子 → 分期 → 依分子標記選藥」這條軸線來讀。

85.1.0.1 📌 一頁重點

流行病學：2020 年全球食道＋GEJ＋胃癌新診斷約 169.3 萬例、死亡約 131.2 萬例。食道癌全球約 60.4 萬新例、54.4 萬死亡，是全球第十常見癌症、第六大癌症死因。美國 2023 年估計食道癌約 21,560 例新診斷／16,120 死亡，胃癌約 27,500 例新診斷／11,130 死亡。胃癌是全球第三大癌症死因。
食道癌兩型：SCC 好發上、中段，菸＋酒（協同致癌）、燙飲、檳榔（亞洲）、achalasia、Plummer-Vinson、lye 灼傷；亞洲與低度開發地區為主。腺癌好發下段與 GEJ，主因 GERD → Barrett 食道 → 異生 → 癌（每年約 0.4–0.5% 進展風險），肥胖、男性為risk；西方已佔 >75%。
胃癌：約 85% 是腺癌。Lauren 分型——腸型（H. pylori、萎縮性胃炎、年長、預後較好）vs 瀰漫型（約 20%，signet-ring、linitis plastica、CDH1/E-cadherin、年輕、預後差）。H. pylori 是最大單一危險因子（台灣臨床上尤其重要）。
症狀：食道癌以進行性吞嚥困難（先固體後液體）為主；胃癌以上腹不適、早飽、體重下降、出血/貧血為主。轉移徵象：Virchow 結（左鎖骨上）、Sister Mary Joseph 結節（臍）、Blumer’s shelf（直腸指診摸到骨盆腔轉移）、Krukenberg tumor（卵巢轉移）。
治療軸線：早期（Tis/T1a 小於 2 cm）可內視鏡切除（EMR/ESD）；局部進展期靠手術＋全身性治療（食道腺癌/GEJ 偏好術前 FLOT，SCC 用化放療）；轉移期依分子標記用藥——HER2+ 給 trastuzumab、PD-L1 CPS>5 給 PD-1 抑制劑、MSI-high 用免疫治療、Claudin 18.2+ 給 zolbetuximab。

85.1.0.2 一、食道癌：同一器官的兩種癌

食道癌最重要的觀念是：它其實是兩種流行病學、致病因子、基因體輪廓都不同的癌，只是恰好長在同一個器官。鱗狀細胞癌（SCC）好發於上段與中段食道，腺癌則幾乎都長在下段食道與胃食道交界（GEJ）。 全球發生率的地理差異高達 20 倍：北美相對少見，但在亞洲（尤其中國）、法國諾曼第海岸、伊朗等中東國家發生率很高。這種差異反映致病因子不同——全球而言 SCC 仍佔多數，因為它在高發生率、人類發展指數（HDI）較低的地區更常見。2020 年全球約有 60.4 萬例食道癌新診斷、估計 54.4 萬死亡，使它名列全球第十常見惡性腫瘤、第六大癌症死因。

SCC 的危險因子以菸與酒為最主要，且兩者並用會進一步加成致癌風險。攝入極燙的飲品（伊朗的熱茶、南美的瑪黛茶）被認為是危險因子；印度嚼食檳榔（areca/betel nut）也增加 SCC 風險。較少見的因子包括慢性 achalasia、放射治療病史（如治療 Hodgkin 淋巴瘤或乳癌）、誤食強鹼（lye）、以及 Plummer-Vinson（Patterson-Kelly）症候群（缺鐵性貧血、舌炎、口角炎與食道蹼）。遺傳性癌症易感基因在食道癌相對少見，一個例外是罕見的 tylosis（掌蹠角化症），由 RHBDF2 突變造成並增加食道 SCC 風險。

腺癌在美國與西歐已是數十年來的主要組織型，目前佔所有新發病例 >75%。其關鍵致病路徑是慢性胃食道逆流（GERD）引起發炎，進而形成 Barrett 食道（胃型腺體黏膜延伸進食道），再經由異生（dysplasia）走向癌變。值得注意的是：肥胖雖增加逆流風險，但相當比例新診斷的食道/GEJ 腺癌病人其實年輕又健康，這些人身上仍可能找到 Barrett 食道。Barrett 食道進展到癌的風險約為每年 0.4–0.5%；在異生階段就可能偵測到 TP53 突變與非整倍體等基因體改變。近數十年也觀察到 50 歲以下早發性上消化道癌明顯增加（尤其女性），多數沒有遺傳性易感基因或家族史，推測與生活型態改變（久坐、飲食致肥胖、菸酒、微生物相改變、某種尚未確認的環境暴露）有關——臨床提醒是：年輕人出現吞嚥困難、吞嚥疼痛或上腹不適，也要想到惡性可能。

基因體分析顯示兩型差異很大：食道 SCC 在基因上更像頭頸部等其他部位的 SCC，而非同一器官的腺癌（且三個 SCC 分子亞型都未測到 HPV）。腺癌則常見 HER2/ERBB2 擴增、可有微衛星不穩定（MSI）、EBV 也是驅動因子之一；遠端食道、GEJ 與胃賁門腺癌的基因體輪廓相似，提示三者可能共享驅動因素。臨床上，食道腺癌需檢測 HER2/ERBB2、PD-L1、是否為高突變/MSI；SCC 則看 PD-L1 表現程度。

85.1.0.3 二、食道癌的臨床表現、診斷與分期

最常引起懷疑食道癌的症狀是吞嚥困難（dysphagia）或吞嚥疼痛（odynophagia），較少見的是吐血或解黑便；更隱微的是食慾不振、體重下降，以及若有消化道出血造成貧血時的疲倦與喘。關鍵觀念是：吞嚥困難往往要等到食道管腔已被相當程度阻塞病人才會察覺，所以大多數食道癌診斷時已是局部進展甚至轉移。有吞嚥困難/疼痛的病人應接受上消化道內視鏡（EGD）確認有無惡性並同步切片定組織型；視分期再做分子或次世代定序（NGS）分析以協助選藥（PD-L1 以 IHC 評估；轉移病人都應做基因體分析以指引治療）。

分期採 AJCC TNM 系統，T 分期看腫瘤大小與穿透食道壁的深度——食道大部分沒有漿膜覆蓋，所以一旦穿過肌肉層就直接侵入食道周圍組織。有區域淋巴結轉移仍可能治癒，但遠端轉移多以緩和為目標。因為食道癌廣泛採用術前（neoadjuvant）治療，AJCC 分期同時含臨床（cTNM）、病理（pTNM）與術前治療後（ypTNM）三種。判定腫瘤範圍要靠仔細的身體檢查（可摸到淋巴結或肝腫大）、CT 與 FDG-PET/CT 評估轉移；若無轉移，常做內視鏡超音波（EUS）更準確判定 T 與區域淋巴結（N）。食道腫瘤分布大致為上 1/3 佔 5%、中 1/3 佔 20%、下 1/3 佔 75%；中、上段腫瘤可做支氣管鏡排除侵犯氣管支氣管樹（一旦侵犯即排除根治性手術）。GEJ 腫瘤如同胃癌，T 分期較晚時許多中心會做腹腔鏡評估腹膜侵犯。

85.1.0.4 三、食道癌的治療

食道癌（所有分期合計）預後仍差，但 5 年存活率正緩步改善，主因是全身性治療略有進步、以及高量中心由高量外科醫師執刀使手術死亡率下降、放療技術改善。無轉移者治療目標是治癒，通常採多模式合併治療。

極早期（Tis 或 T1a，小於 2 cm）：可由內視鏡黏膜切除（EMR）或黏膜下剝離（ESD）處理，這也兼作分期工具更明確定 T 分期。
局部進展期：術前全身性治療是標準選項之一。對食道與 GEJ 的局部進展期腺癌，ESOPEC 試驗顯示術前 FLOT 全身性化療的存活優於術前化放療（CROSS regimen）；對無法耐受 FLOT 者及食道 SCC，化放療仍是標準選項，對 SCC 化放療甚至可作為根治性治療（手術保留給未達完全反應者）。單純放療很少用於根治意圖（化放療優於單獨放療）。
術後輔助：CheckMate 577 試驗顯示，接受術前化放療並達 R0 切除但仍有殘餘腫瘤（非 ypT0N0M0）的食道/GEJ 病人，術後輔助 nivolumab（PD-1 抑制劑）顯著改善存活。腺癌比 SCC 更常需要輔助化療。
轉移期：目標為緩解症狀與延長生命。第一線化療骨幹為鉑類（如 oxaliplatin）＋氟嘧啶（fluorouracil 或 capecitabine），體能佳者用含 docetaxel 的 FLOT。依分子標記加藥：約 20–25% 食道/GEJ 腺癌有 HER2/ERBB2 擴增或過度表現，給 trastuzumab＋化療（或再加 pembrolizumab）；HER2 陰性者以 PD-1 抑制劑＋化療為第一線標準選項，PD-L1 CPS 高者獲益更大；高突變/MSI 不穩定者可單用免疫治療（pembrolizumab 或 nivolumab＋ipilimumab）。

支持性措施可改善營養與生活品質：高度阻塞時放置食道內支架、經皮胃造口（PEG）灌食，光動力治療與內視鏡雷射可緩解管腔阻塞症狀。

85.1.0.5 四、胃癌：流行病學與危險因子

自 1920 年代起胃癌發生率穩定下降，原因雖未完全確定，但與冷藏普及、食物防腐劑需求減少同步發生。美國 2023 年估計約 27,500 例新診斷、11,130 死亡，雖較以往少見，仍是致命疾病，且全球而言是第三大癌症死因。高發生率地區包括亞洲大國（中國、韓國、日本）、南美（智利）與東歐。值得注意的趨勢是：西方高 HDI 國家的胃體部與遠端胃癌減少，但 GEJ 腺癌的發生率在同地區數十年來顯著上升，包括前述年輕族群。

慢性發炎（多由感染引起）是胃癌的主要成因，而 Helicobacter pylori 感染是其中最重要的驅動因子。 雖然 H. pylori 極為常見（約半數人類帶菌），但只有一小部分感染者會發生胃癌，較高風險與特定菌株有關。最有力的因果證據來自前瞻性研究：根除 H. pylori 能降低整體胃癌風險——例如帶菌且至少一位一等親有胃癌史的人隨機分派接受治療或安慰劑，根除組（尤其成功根除者）胃癌發生率顯著下降；早期韓國研究也顯示根除可降低極早期胃癌術後的二次胃癌。因此有一等親胃癌史、或本身曾有早期胃癌者，應考慮治療無症狀的 H. pylori 感染。其他危險因子包括醃漬、煙燻、鹽漬食物中的高濃度硝酸鹽（可生成致癌亞硝酸鹽）、EBV（與胃癌相關，約佔胃癌病人的 8–10% 為 EBV 陽性表型，但目前不改變治療選擇），以及肥胖者胃內容物逆流增加 GEJ/食道腺癌風險。

遺傳性癌症易感基因也增加風險，最重要的是 CDH1（編碼細胞黏附分子 E-cadherin）：胚系 CDH1 突變大幅增加瀰漫型（signet-ring）胃癌風險，這類病人可考慮預防性胃切除；CDH1 也增加小葉型乳癌風險。Lynch 症候群（錯配修復路徑）與 BRCA 突變（同源重組路徑）輕度增加胃癌風險，且影響用藥（Lynch 用免疫調節、BRCA 用鉑類等 DNA 損傷藥物）；familial adenomatous polyposis、juvenile polyposis、Peutz-Jeghers 也會增加風險。

85.1.0.6 五、胃癌的臨床表現、組織分型與分期

常見症狀包括模糊的上腹不適、吐血或黑便、食慾不振與早飽、不明原因體重下降；GEJ 癌可以吞嚥困難/疼痛表現，隱性出血可造成貧血。身體檢查可能發現左鎖骨上淋巴結（Virchow 結）、臍周腫塊（Sister Mary Joseph 結節）、直腸指診摸到骨盆腔腫塊（Blumer’s shelf）、腹水或卵巢腫塊（Krukenberg tumor），但更常見的是身體檢查無特殊發現。上消化道內視鏡可見潰瘍或潰瘍性腫塊，切片即為腺癌；但瀰漫型胃癌可能看不到明顯腫塊，而是胃皺襞增厚，且病灶常沿黏膜下方蔓延，初次切片可能切不到，此時 EUS 可導引切片。

組織分型：約 85% 的胃惡性腫瘤是腺癌（其餘為神經內分泌腫瘤、原發性胃淋巴瘤、GIST 等）。Lauren 分型將腺癌分為腸型（較常見）與瀰漫型（約 20%）。瀰漫型與胚系 CDH1 突變相關，且約三分之一病例有體細胞 CDH1 突變；腸型則與 H. pylori 感染及萎縮性胃炎相關。基因體分析（如 TCGA 分析 295 例）將胃癌分為四個分子亞型——高 EBV 量、MSI 高突變、基因體穩定（與瀰漫型相關）、染色體不穩定，其中 MSI 不穩定者預後最好（在免疫治療年代之前的數據）、基因體穩定型最差。

除組織病理外，分子診斷已是病理評估的重要部分：轉移性胃癌應例行檢測 HER2/ERBB2（過度表現/擴增，約佔 20%）、PD-L1（以 IHC 定量 CPS）、MSI（PCR）或 dMMRP（缺失錯配修復蛋白）；Claudin 18.2 也已成為治療標的應納入評估。分期採 AJCC TNM（與食道癌相似，含 cTNM/pTNM/ypTNM 三種）。腫瘤標記如 CEA、CA19-9 可能上升但無特異性。應做胸腹骨盆 CT；若懷疑轉移，宜切片確認 stage IV（將治療目標由治癒改為緩和並取得分子分析組織）。CT 陰性時做 FDG-PET/CT（比 CT 更敏感，但瀰漫型可能不吸 FDG）；再考慮 EUS 定 T 與 N。若計畫術前治療，應做腹腔鏡評估腹膜腔並做腹水細胞學——腹膜是常見轉移處（尤其瀰漫型），有腹膜侵犯（肉眼或細胞學陽性）即視為轉移而排除根治性切除。

85.1.0.7 六、胃癌的治療

可治癒胃癌——手術為核心：唯一能治癒的方法是切緣陰性（R0）切除合併區域淋巴結廓清；單靠手術整體 5 年存活率約 25%（極早期更高）。切緣有腫瘤（R1）或留下可見腫瘤（R2）則屬緩和而非治癒。極早期胃癌（≤2 cm、分化良好、未侵深層黏膜下層 T1、無淋巴血管侵犯或淋巴結轉移）可由有經驗的醫師以 EMR/ESD 取代手術。遠端胃腫瘤做次全胃切除，近端腫瘤做全胃或近端胃切除，GEJ 腫瘤做食道胃切除術。淋巴結廓清在美國建議保留脾臟、避免胰切除的改良式 D2（D1+），目標檢查至少 15 顆淋巴結；研究未顯示更廣泛的 D3 有優勢。在有經驗的外科醫師手中，手術死亡率應 ≤2%。

術前與術後輔助治療：大多數可切除的西方胃癌病人屬局部進展期（cTNM IIA/B 或 III，約佔新診斷可手術者的 70%），合併全身性化療＋手術可使 5 年存活率較單純手術提升 10–15%。廣為引用的 MAGIC 試驗顯示：單純手術組 5 年存活 23%，術前＋術後化療組則為 36%。因此體能佳的 cTNM II、III 期病人，標準作法是術前全身性化療→手術→（可耐受時）術後化療；由於術後化療完成率低（<50% 病人能完成），有些中心偏好全程術前治療（total neoadjuvant）。化療骨幹含鉑類（cisplatin 或 oxaliplatin）＋氟嘧啶，體能佳者用 FLOT，替代如 FOLFOX。注意：把 trastuzumab 加進術前化療並未改善 HER2 陽性病人的預後；R0 D2/D1+ 切除後加術後化放療也未改善預後。

無法治癒的轉移性胃癌——緩和性全身治療：體能足夠的 stage IV 病人應給全身藥物治療。重大進展是免疫調節治療＋化療優於單獨化療：CheckMate 649 試驗將 1581 例 HER2 陰性的進展期胃/GEJ 癌隨機分派接受 nivolumab＋化療或單獨化療，免疫組的整體存活、無惡化存活與反應率都顯著較佳，在 PD-L1 CPS >5 者效果最明顯。因此 HER2 陰性、PD-L1 CPS >5 的轉移性病人，第一線推薦免疫＋化療。HER2 過度表現/擴增者應接受 HER2 標靶（trastuzumab，或 trastuzumab＋pembrolizumab＋化療），第一線後可用抗體藥物複合體 trastuzumab-deruxtecan。MSI/dMMRP 者可用 PD-1 抑制劑或 nivolumab＋ipilimumab 作第一線。第一線惡化後，選項包括 VEGF 受體標靶 ramucirumab（單用或併 paclitaxel）、第三線的 trifluridine-tipiracil 或 irinotecan。即使治療進步，stage IV 病人最佳臨床試驗的整體存活仍僅 12–15 個月。新興標靶 Claudin 18.2（約 50% 胃癌過度表現）：SPOTLIGHT 試驗顯示未治療、HER2 陰性病人用 zolbetuximab＋FOLFOX 較單獨化療改善存活，可能成為另一第一線選項；針對 Claudin 18.2 的 CAR-T 也在研究中。

85.1.0.8 七、胃淋巴瘤與 GIST

胃淋巴瘤佔胃惡性腫瘤約 3%，屬結外非何杰金淋巴瘤（NHL）——消化道是結外 NHL 最常見部位，胃又是其中最常見部位。症狀（疼痛、食慾不振、出血）可與腺癌相似，10–15% 有發燒、夜汗。因治療迥異，取得足夠組織做明確病理診斷至關重要（細針抽吸常不足，需多處深切片或黏膜切除）。兩大組織型為邊緣區 B 細胞淋巴瘤（MALT，約 40%）與瀰漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL，約 55%）。MALT 多與 H. pylori 相關（胃是 MALT 最常見原發部位，佔所有 MALT 約 35%），單靠抗 H. pylori 治療即可高度有效；但 t(11;18) 轉位標誌一群對根除治療反應較差者。分期不用 TNM，而用 Lugano 系統。治療上，手術在原發性胃淋巴瘤沒有角色（除非穿孔或無法控制的出血）：H. pylori 陽性且 t(11;18) 陰性的 MALT 先給根除治療（緩解可能需 15–16 個月，需耐心觀察）；t(11;18) 陽性者用抗 H. pylori＋受累區放療，或用單藥 rituximab；進展期可用 R-CHOP 或 R-EPOCH。DLBCL 早期可化療±放療，進展期以 R-CHOP 或 R-EPOCH 為標準。

胃腸道基質瘤（GIST）源自 Cajal 間質細胞（連接自律神經與腸壁肌層），帶有 cKIT（多數）或 PDGFRA 活化突變。胃是最常見原發部位（約 60%），其次小腸約 25%。內視鏡常見表面正常黏膜覆蓋的平滑突起腫塊，初次切片可能切不到間質腫瘤。組織學以梭形細胞為主（約 70%），免疫染色 KIT 陽性約 95%、PDGFRA 約 80%。復發風險依腫瘤大小、有絲分裂指數與部位評估：胃 GIST ≤2 cm 且有絲分裂指數 ≤5% 近乎零進展風險；≥10 cm 且分裂指數 >5% 屬中高風險。治療：手術切除；中高風險術後輔助 imatinib 3 年；特定 PDGFRA 突變用 avapritinib。轉移性疾病用 imatinib（KIT 突變，exon 11 比 exon 9 反應佳）或 avapritinib，幾乎都會產生抗藥性，後線有 sunitinib、regorafenib，以及同時標靶 KIT 與 PDGFRA 的 ripretinib。

85.1.0.9 八、小腸腫瘤與神經內分泌腫瘤（速覽）

小腸腫瘤僅佔消化道腫瘤約 3%，含神經內分泌腫瘤（NET）、腺癌、淋巴瘤與 GIST。美國以 NET 略多（40–45%）於腺癌（30–40%）。小腸腺癌好發十二指腸（約 50%），危險因子含發炎性腸道疾病（Crohn’s）、Lynch 症候群、FAP、Peutz-Jeghers 與乳糜瀉；15–20% 為 MSI 高或 dMMRP，應例行檢測 MSI/MMRP 並做胚系基因檢測。治療以 R0 切除為治癒最佳機會，淋巴結陽性者術後輔助化療仿照大腸癌（如 capecitabine＋oxaliplatin 或 FOLFOX）。小腸 NET（類癌）是美國最常見小腸腫瘤，好發迴腸（約 49%）；肝臟能有效首渡清除血清素，故類癌症候群（腹瀉、潮紅）通常只在有肝轉移時才出現。功能性腫瘤麻醉誘導前要先給 octreotide 等體抑素類似物以避免類癌危象；轉移性可用體抑素受體標靶治療或 lutetium-177 胜肽導向放療。

85.1.0.10 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

食道癌是兩種癌：SCC 在上中段、菸酒檳榔燙飲、亞洲多；腺癌在下段/GEJ、來自 GERD→Barrett、西方佔 >75%。
Barrett 食道每年約 0.4–0.5% 進展成癌，是腺癌的關鍵前驅病變，需內視鏡監測。
胃癌 H. pylori 是最大單一危險因子；根除治療能降低胃癌風險，一等親有胃癌史或曾有早期胃癌者應考慮治療無症狀帶菌。
Lauren 分型：腸型（H. pylori、萎縮性胃炎、年長、預後好）vs 瀰漫型（約 20%、signet-ring、linitis plastica、CDH1/E-cadherin、年輕、預後差，CDH1 胚系突變可考慮預防性胃切除）。
記轉移徵象：Virchow 結、Sister Mary Joseph 結節、Blumer’s shelf、Krukenberg tumor。
早期可內視鏡切除（EMR/ESD）；局部進展期靠手術＋全身性治療——胃癌術前化療（FLOT/FOLFOX）使 5 年存活提升 10–15%（MAGIC：23%→36%）；食道腺癌偏好術前 FLOT、SCC 用化放療，CheckMate 577 術後 nivolumab。
轉移期看分子標記用藥：HER2+ →trastuzumab（約 20–25% 食道/GEJ 腺癌、約 20% 胃癌）、PD-L1 CPS>5→PD-1 抑制劑（CheckMate 649）、MSI-high→免疫治療、Claudin 18.2+→zolbetuximab；stage IV 整體存活仍僅 12–15 個月。
胃淋巴瘤（約 3%）與 GIST 治療完全不同於腺癌：MALT（約 40%）多與 H. pylori 相關、可單靠根除治癒，手術無角色；GIST 源自 Cajal 細胞、KIT/PDGFRA 突變，手術＋imatinib。

來源：Harrison 22e Ch.85。流行病學數字、AJCC 分期（Table 85-1/85-2）、分子標記用藥（Table 85-3）、MAGIC/CheckMate 577/CheckMate 649/SPOTLIGHT 試驗均對照原文；Barrett 食道管理見 Ch 334、胰臟及其他 NET 見 Ch 89、淋巴瘤分期見 Ch 113。（台灣臨床：H. pylori 相關胃癌與檳榔相關食道 SCC 在台灣相對常見，內視鏡＋切片為標準診斷工具。）