439.3 🩺 內科專科考前版

對象：神經科、內科專科與研究醫師。本版聚焦試驗證據的數字與分寸——溶栓從 NINDS 到 ECASS III、取栓六大試驗到 DAWN/DEFUSE-3 的影像挑選邏輯、頸動脈狹窄 NASCET/ACAS 與 CEA vs stenting（CREST/ICSS）的取捨、心房顫動抗凝的 DOAC 證據與時機、ESUS 為何抗凝失敗，以及夾層、PFO、CADASIL 等特殊病因的處置細節。臨床決策的核心張力在於：再灌流的時間—影像取捨，以及次級預防中「容許性高血壓 vs 長期嚴格降壓」「抗凝 vs 抗血小板」的證據邊界。

439.3.0.1 一、再灌流的時間—影像邏輯：從 NINDS 到 24 小時

靜脈溶栓的證據演進值得細究。NINDS rtPA 試驗用 0.9 mg/kg（最多 90 mg，10% bolus + 60 分鐘滴注）對比安慰劑、發作 3 小時內治療，一半病人在 90 分鐘內治療。結果是症狀性顱內出血上升（6.4% vs 0.6%），但「僅剩極輕微失能」者絕對增加 12%（44% vs 32%），死亡率非顯著下降 4%（17% vs 21%）。接下來三個 rtPA 試驗未能複製此益處（可能因劑量、給藥時機與樣本數），但合併所有隨機試驗後，<3 小時療效確立、可能延伸到 4.5 小時甚至 6 小時。ECASS III據此探討 3–4.5 小時窗，排除 >80 歲與有舊中風的糖尿病人，821 人隨機，90 天良好預後 52.4% vs 45.2%（OR 1.34, p=.04），症狀性顱內出血 2.4% vs 0.2%（p=.008）——療效確立但較 0–3 小時弱。基於此，rtPA 在歐洲與加拿大核准到 3–4.5 小時，美國仿單仍僅 0–3 小時。亞洲（日本、中國）依 >600 例觀察採 0.6 mg/kg，出血較少、療效與歷史對照相近，也呼應亞裔對多數抗血栓/溶栓藥的出血傾向較高。MRI 挑選的兩個試驗已顯示 4.5 小時以後仍可從 IV rtPA 獲益。

tenecteplase（0.25 mg/kg IV bolus 5 秒，最多 25 mg）已與 rtPA 直接比較，多家中心採用，主因是免去 1 小時滴注——這在「先溶栓再轉送綜合中心取栓」的流程上極關鍵，因為不需重症轉送（critical care transport）。多個取栓前先用 tenecteplase 的試驗已證實其安全性。

機械取栓的時間—影像邏輯是本章最重要的臨床演進。2015 年六個隨機試驗一致顯示：CTA 證實的內頸動脈與 MCA 阻塞、<6 小時治療（不論有無先給 tPA），血管內治療改善預後；合併分析 OR 2.49（95% CI 1.76–3.53, p<.001），mRS 0–2 比例 46% vs 26.5%，更近的統合分析也顯示死亡率獲益。時間依賴極強：腹股溝穿刺在發作 2 小時內良好預後 OR>3、8 小時降到 2；到院 1 小時內打通者 >80% 良好預後、拖 6 小時只剩 1/3。延長到 6 小時以上的關鍵是影像挑選的側枝/可救組織（penumbra-core mismatch）：DAWN 用臨床—影像不匹配，取栓 vs 內科良好預後 47% vs 13%（p<.0001）；DEFUSE-3 用灌流影像在 16 小時內確認 45% vs 17%（p<.001）；綜合形成「24 小時內、有 mismatch 就考慮取栓」的實務。基底動脈阻塞的取栓（非隨機資料）安全可達 24 小時、3 個月 Rankin 較低。取栓前若病人合格且安全，先給 IV 溶栓（或以 tenecteplase 取代 rtPA 簡化轉送）可改善取栓結果。

439.3.0.2 二、急性內科支持的證據邊界

血壓的爭議在於缺血腦側枝灌流可能依賴血壓，故除非 >220/120 mmHg、惡性高血壓、合併心肌缺血，或要溶栓而 >185/110 mmHg，否則不降；例行降到上述閾值以下可能惡化預後。心腦需求衝突時，先用 β₁ 阻斷劑（esmolol）降心率減少心臟做功又維持血壓。血糖維持 <10.0 mmol/L（180 mg/dL）且 >3.3 mmol/L（60 mg/dL），更積極控糖無益；高血糖（>11.1 mmol/L / 200 mg/dL）與發燒都顯著惡化缺血腦傷。誘導低體溫在心跳停止有效、動物中風有保護，但缺血中風病人研究不足且增加肺炎率，低體溫合併去骨瓣減壓不優於單純減壓。

惡性水腫與外科：5–10% 病人水腫致意識混濁與腦疝，第 2–3 天高峰、可持續約 10 天。三個歐洲去骨瓣減壓隨機試驗的合併分析顯示減壓降死亡率 50%、改善存活者預後，>60 歲獲益較少但仍顯著；急性 DWI 梗塞體積可預測未來需減壓的惡化。小腦梗塞因可阻塞 CSF 流（水腦）或直接壓迫腦幹，神經惡化時要在嚴重腦幹壓迫前做枕下減壓；伴頭頸痛要警覺椎動脈夾層。

439.3.0.3 三、頸動脈狹窄處置：CEA、stenting 與 TCAR

症狀性頸動脈狹窄的證據基石是 NASCET 與 ECST：兩者皆顯示狹窄 ≥70% 手術獲益顯著。NASCET 中 2 年同側中風風險內科 26%、CEA 加內科 9%——17% 絕對降幅 = 65% 相對降幅；NASCET 也顯示 50–70% 有顯著但較弱的獲益；ECST 顯示 <30% 手術反而有害。獲益受視網膜 vs 半球症狀、狹窄程度、共病（NASCET/ECST 排除高心肺腎風險者）、機構手術併發症率、手術時機等影響。統合分析顯示症狀後 2 週內手術獲益最大，>75 歲獲益更明顯、男性獲益多於女性。實務結論：近期症狀性半球缺血、適當側高度狹窄、機構圍術期致殘致死率 ≤6% 者應做 CEA；若任一術者圍術期中風率 >6%，CEA 益處存疑。

無症狀狹窄由 ACAS 與 ACST 釐清：ACAS（≥60%）5 年同側中風（含圍術期）手術 5.1% vs 內科 11%（相對降 53%，但絕對僅 5.9%/5 年，約 1.2%/年），且近半數手術組中風來自術前血管攝影；ACST（>60%）5 年 6.4% vs 11.8%（相對降 46%、絕對降 5.4%）。兩試驗女性圍術期併發症率較高，可能抵銷獲益，故無症狀女性 CEA 特別有爭議。整體而言無症狀狹窄自然史約 2%/年、症狀性約 13%/年；無症狀是否血管重建取決於病人偏好、狹窄程度、年齡、性別、共病，並以積極內科治療（降脂、抗血小板）為基礎。

支架 vs CEA：SAPPHIRE（高手術風險者，症狀性 >50% 或無症狀 >80%）30 天死亡/中風/MI 加 1 年同側中風或死亡，支架 12.2% vs CEA 20.1%（p=.055），暗示高風險者支架至少不亞於 CEA（但獲益多來自減少圍術期 MI）。CREST（一般風險、含症狀與無症狀）：30 天中風支架 4.1% vs 手術 2.3%、30 天 MI 支架 1.1% vs 手術 2.3%，2.5 年複合終點 7.2% vs 6.8%、10 年仍相當。ICSS（症狀性）：120 天中風/MI/死亡支架 8.5% vs CEA 5.2%（p=.006），5 年差異多不顯著（僅支架非失能性中風略多）。統合分析：≥70 歲老人 CEA 較支架併發症少。TCAR（經頸動脈血管重建，術中逆轉血流）是經股支架或 CEA 高風險時的替代。

439.3.0.4 四、心房顫動抗凝：DOAC 證據與時機

非瓣膜性心房顫動（NVAF）是全球最重要的心源性栓塞病因，年中風風險平均約 5%，用 CHA₂DS₂-VASc 估。VKA（INR 2–3）對 NVAF 一級與二級預防降中風約 67%，遠超 1–3%/年的大出血風險，但 VKA 難調劑量、受飲食維生素 K 影響、需頻繁監測。DOAC 的四大樞紐試驗要熟：RE-LY（dabigatran 110 與 150 mg，皆不劣於 VKA，150 mg 優於 VKA，RR 0.66；110 mg 大出血較低）；ARISTOTLE（apixaban 5 mg BID vs warfarin，複合終點 1.27% vs 1.6%，非劣且優效 p<.01，大出血少 1%）；ROCKET-AF（rivaroxaban 1.7% vs warfarin 2.2%，非劣，顱內出血較低）；edoxaban 亦不劣於 warfarin。反轉劑：andexanet alfa 反轉 apixaban/rivaroxaban，idarucizumab 反轉 dabigatran。實務上作者對 CHA₂DS₂-VASc ≥2 的 NVAF 給 apixaban 5 mg BID（符合年齡/體重/腎功能調整時 2.5 mg BID），無法抗凝者給 aspirin + clopidogrel（ACTIVE-A 顯示雙抗優於單 aspirin 但出血增），瓣膜性 AF 或機械瓣膜用 VKA（DOAC 未在此族群研究、dabigatran 可能較 warfarin 差）。

抗凝時機與隱源性中風的偵測很關鍵。陣發性心房顫動的中風風險與持續性相同；數個門診監測研究發現近 20% 的「隱源性」中風在數週監測中找到陣發性 AF，植入式起搏器的詢問也證實亞臨床 AF 與中風風險相關。因此對隱源性栓塞性中風（無其他病因），門診監測至少 30 天是合理策略，部分病人可放置長期植入式 loop recorder。ESUS（embolic stroke of undetermined source）的抗凝失敗是重要陰性證據：兩個測試 factor Xa 藥物預防 ESUS 的試驗、以及第三個限定有心房病變（atrial cardiopathy）的 ESUS 試驗，都未顯示抗凝優於抗血小板——所以不能對「看似栓塞但無明確來源」的中風常規抗凝。WARSS 顯示 warfarin（INR 1.4–2.8）對動脈粥狀血栓性中風二級預防不優於 aspirin 325 mg 且出血略多；WASID 顯示 warfarin（INR 2–3）對症狀性顱內動脈硬化不優於 aspirin 且出血多。

439.3.0.5 五、抗血小板的試驗地景與短期雙抗

二級預防抗血小板的整體效益：多數抗血小板藥降非致命中風相對風險約 25–30%、所有血管事件約 25%；絕對降幅隨基礎風險而定。aspirin 不可逆乙醯化血小板環氧化酶抑制 thromboxane A₂，低劑量每日一次即可抑制血小板 TXA₂ 而不顯著抑制內皮 prostacyclin；高劑量未證實更有效（30–75 mg 與 650–1300 mg 約等效）。clopidogrel/ticagrelor 阻斷血小板 ADP 受體。長期 aspirin + clopidogrel 併用不建議：MATCH（無差異、增大出血）、CHARISMA（無益）、SPS3（小血管中風長期雙抗無益且顯著增加出血與死亡）。

但短期雙抗對輕症中風/TIA 早期再中風有效：中國 CHANCE（24 小時內 TIA 或輕症中風，clopidogrel 300 mg load + 75 mg/d 與 aspirin 75 mg 前 21 天，90 天中風 11.7% → 8.2%, p<.001，無增大出血，但獲益僅限非 CYP2C19 不良代謝者）與美國 NIH 的 POINT 結果一致——故 TIA/輕症中風前 21 天雙抗再轉單藥。ticagrelor + aspirin 的試驗也顯示二級預防獲益，且不受 CYP2C19 基因多型性影響（clopidogrel 須經 CYP2C19 活化，亞裔不良代謝者比例高），是其優勢。dipyridamole（緩釋 dipyridamole 200 mg + aspirin 25 mg）在 ESPS-II、ESPRIT 顯示優於單 aspirin；PRoFESS 顯示其與 clopidogrel 二級預防相當（再中風各約 9%），且 telmisartan 無額外效益。作者實務：非心源性給 aspirin 81 mg/d（先 load 325 mg），輕症/TIA 加 clopidogrel 或 ticagrelor 雙抗 21–30 天再單藥，顱內動脈硬化雙抗 3 個月再單藥。

439.3.0.6 六、特殊病因：夾層、PFO、靜脈竇血栓、單基因與血管病變

動脈剝離（dissection）是 <60 歲年輕中風常見栓子來源，通常先痛（頸/頭痛）數小時至數天再中風。顱外剝離不出血（堅韌外膜），顱內剝離可因外膜薄、形成假性動脈瘤而造成 SAH，需緊急處理防再破。多數自癒，2 週後少復發；與 Ehlers-Danlos type IV、Marfan、纖維肌肉發育不良、外傷、頸部推拿有關。一個試驗顯示抗血小板與抗凝在預防中風無差異，復發率低（2%）——故剝離不必非用抗凝。

卵圓孔未閉（PFO）：一般人約 15% 都有，是否為元凶常需有靜脈血栓來源佐證。三個近期隨機試驗的統合分析顯示，對較大 PFO 且無其他中風原因者，經皮關閉器械的復發中風 HR 0.41（每年絕對降約 1%）；指引現已支持在神經科與心臟科會診後行 PFO 經皮關閉。

腦靜脈竇血栓（側竇/矢狀竇或皮質靜脈）：見於口服避孕藥、孕產期、發炎性腸病、顱內感染（腦膜炎）、脫水，以及各種血栓形成傾向（抗磷脂、polycythemia、鐮型、protein C/S 缺乏、factor V Leiden、antithrombin III 缺乏、homocysteinemia、prothrombin G20210A）。表現為頭痛、局部神經徵象（尤其下肢輕癱）、癲癇；CT 常正常（除非已出血），用 MR/CT venography 確診。不論有無顱內出血，IV 肝素都能降致殘致死率；找不到高凝狀態者多數口服抗凝 3–6 個月後轉 aspirin，確診血栓形成傾向則常終身抗凝。

血液高凝與全身疾病：抗磷脂症候群可能需長期抗凝；homocysteinemia 依突變補不同形式 cobalamin；COVID-19 可因大血管阻塞致急性缺血中風。鐮型貧血（SS disease）是兒童中風常見原因，可用 TCD 測 MCA 高流速預測，積極換血可大幅降低中風（停止換血則流速與中風率回升）。

血管病變與單基因症候群：纖維肌肉發育不良（女性、頸動脈/椎動脈節段性串珠樣狹窄）；巨細胞動脈炎（顳動脈肉芽腫性發炎，致盲可用類固醇預防，少致中風）、Takayasu；壞死性/肉芽腫性動脈炎與原發性 CNS 血管炎（需腦切片或高解析血管攝影、LP 支持發炎，確診後積極免疫抑制，但治療前務必排除結核等感染）；moyamoya（遠端 ICA 與 MCA/ACA 近端阻塞，側枝呈「煙霧狀」，亞洲兒童/年輕成人，側枝破裂可致出血故抗凝有風險，可手術繞道）；PRES（高灌流超出自動調節上限、後枕葉水腫、多可逆）與 RCVS（突發劇烈頭痛似 SAH、血管串珠但非發炎、鈣離子阻斷劑可緩解）；leukoaraiosis（小穿通動脈脂質玻璃樣變、慢性高血壓、可致皮質下失智）；CADASIL（Notch-3 突變的體染色體顯性，小血管中風 + 進行性失智 + 對稱白質變化含前顳葉，約 40% 有先兆型偏頭痛，40–50 歲發病），以及 CARASIL、HERNS、Fabry、COL4A1（小血管中風伴出血轉化）。

439.3.0.7 🎯 專科考前重點回顧

  1. 溶栓證據鏈：NINDS（3h、症狀性出血 6.4%）→ ECASS III（3–4.5h、52.4% vs 45.2%）→ 美國仿單仍 0–3h、歐加 4.5h；亞洲 0.6 mg/kg。
  2. 取栓 6h 靠 CTA 證實大血管（六大試驗 OR 2.49）；6–24h 靠灌流 mismatch（DAWN 47% vs 13%、DEFUSE-3 16h 45% vs 17%）；tenecteplase 0.25 mg/kg bolus 簡化轉送。
  3. 頸動脈：症狀性 ≥70% CEA（2 週內最佳）；無症狀 ≥60% 絕對獲益小（~1.2%/年）；≥70 歲老人 CEA 優於支架。
  4. AF 抗凝：apixaban/dabigatran/rivaroxaban/edoxaban 皆不劣於/優於 warfarin；CHA₂DS₂-VASc ≥2 抗凝；瓣膜性/機械瓣膜用 VKA。
  5. ESUS 抗凝失敗（含 atrial cardiopathy 亞群）、WARSS/WASID 顯示 warfarin 對動脈粥狀血栓性與顱內動脈硬化不優於 aspirin。
  6. 短期雙抗（CHANCE/POINT）21 天有效但受 CYP2C19 限制；ticagrelor 不受基因影響；長期雙抗（SPS3/MATCH/CHARISMA）不建議。
  7. 隱源性中風監測 ≥30 天找陣發性 AF（近 20% 陽性），必要時 loop recorder。
  8. 夾層先痛後中風、顱外不出血/顱內可 SAH、抗凝不優於抗血小板；PFO 大且無其他原因可經皮關閉（HR 0.41）。
  9. 靜脈竇血栓不論出血都用 IV 肝素；鐮型兒童用 TCD 篩 + 換血。
  10. CADASIL = Notch-3、前顳葉白質、先兆偏頭痛；moyamoya 抗凝有出血風險宜手術繞道。

來源：Harrison 22e Ch.438。試驗數字（NINDS/ECASS III/DAWN/DEFUSE-3/NASCET/ACAS/CREST/ICSS/RE-LY/ARISTOTLE/ROCKET-AF/CHANCE/SPS3/WARSS/WASID）、劑量、時間窗、抗凝/抗血小板選擇與特殊病因處置均對照原文。