62.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。這一章把「免疫機轉造成的皮膚病」與「以皮膚為突出表現的自體免疫全身病」放在一起談。學習的主軸只有兩條：第一，水疱病要學會用「水疱長在哪一層」去拆解——表皮內（intraepidermal）還是表皮下（subepidermal），這一刀切下去，臨床表現、Nikolsky 徵象、自體抗原、預後幾乎都跟著定位；第二，直接免疫螢光（direct immunofluorescence, DIF）是這群病的共同確診工具，不同的螢光圖樣（魚網狀 vs. 線狀帶）幾乎就等於不同的診斷。讀的時候掌握一個心法：臨床型態 → 組織切片在哪一層起水疱 → DIF 圖樣與自體抗原 → 治療與預後。其中 pemphigus vulgaris 是少數會致命的皮膚急症，必須優先學會。

62.1.0.1 📌 一頁重點

  • 兩大主軸：天疱瘡（pemphigus）是表皮內水疱，因角質細胞間黏附喪失（acantholysis，棘層鬆解）造成；類天疱瘡（pemphigoid）是表皮下水疱，攻擊的是表皮基底膜帶（basement membrane zone, BMZ）。
  • pemphigus vulgaris (PV)：好發 >40 歲，常從口腔黏膜開始，鬆軟易破的水疱（flaccid bullae）、Nikolsky 徵象陽性，自體抗原是 desmoglein 3（單純黏膜型）與 desmoglein 1（黏膜皮膚型）。DIF 呈角質細胞表面 IgG 沉積的魚網狀（fish-net）圖樣。可致命。
  • bullous pemphigoid (BP)：好發老人，軀幹下腹、腹股溝、四肢屈側的飽滿水疱（tense bullae）、Nikolsky 陰性，自體抗原是 BPAG1（230 kDa）與 BPAG2（180 kDa）。DIF 呈 BMZ 線狀 IgG 和/或 C3 沉積。多為良性自限。
  • 其他水疱病：dermatitis herpetiformis（DH，真皮乳頭顆粒狀 IgA、合併麩質敏感腸病變）、linear IgA disease（BMZ 線狀 IgA）、epidermolysis bullosa acquisita（抗第七型膠原蛋白）、mucous membrane pemphigoid（黏膜為主、會結疤）、pemphigoid gestationis（妊娠相關）。
  • 以皮膚表現突出的全身病：皮肌炎（dermatomyositis）、紅斑性狼瘡（lupus erythematosus）皮膚分急性/亞急性/慢性、硬皮症（scleroderma）。
  • DIF 速記：PV/PF = 角質細胞表面（魚網狀）IgG；BP/PG/EBA = BMZ 線狀 IgG/C3；DH = 真皮乳頭顆粒狀 IgA；linear IgA = BMZ 線狀 IgA。

62.1.0.2 一、天疱瘡家族：表皮內水疱、棘層鬆解、魚網狀 IgG

天疱瘡（pemphigus）泛指一群「自體抗體介導、發生在表皮內」的水疱病，共同的病理機轉是角質細胞之間失去黏附而彼此分離，這個現象叫做棘層鬆解（acantholysis）。在這些病人身上，用手指對皮膚施加側向壓力可以使表皮被推開、產生分離，這就是有名的 Nikolsky 徵象。要提醒的是，Nikolsky 徵象雖然是天疱瘡的特徵，但它並非特異性——毒性表皮壞死溶解（toxic epidermal necrolysis）、Stevens-Johnson 症候群等也會出現。

Pemphigus vulgaris（PV，尋常型天疱瘡） 是一種黏膜皮膚水疱病，主要發生在 40 歲以上的成人。臨床上一個很典型的特徵是它通常從黏膜開始，常先表現口腔潰瘍，之後才進展到皮膚。皮膚病灶是脆弱、鬆軟的水疱，極易破裂後留下大片黏膜與皮膚的糜爛剝脫。常侵犯的部位包括口腔、頭皮、臉、頸、腋下、腹股溝與軀幹。PV 可伴隨嚴重的皮膚疼痛，部分病人也會癢。除非合併次發性感染或機械性傷口，病灶通常癒合而不留疤，但癒合處常留下發炎後色素沉著。

組織切片上，早期病灶顯示表皮內水疱，因為角質細胞間黏附喪失（即棘層鬆解性水疱）。基底層角質細胞仍附著在基底膜上，所以水疱發生在基底層上方（suprabasal）這一層。DIF 顯微鏡下可見 IgG 沉積在角質細胞表面（即魚網狀圖樣），補體成分則只在病灶皮膚而非正常皮膚出現。約 80–90% 的 PV 病人可用間接免疫螢光（猴食道為最佳基質）測到血中循環自體抗體。PV 病人的 IgG 自體抗體針對的是 desmoglein（Dsg，橋粒芯蛋白），這是屬於 cadherin 家族、鈣依賴性的跨膜橋粒醣蛋白。重要的是抗體與病灶分布的對應關係：早期（純黏膜型）PV 帶有抗 Dsg3 抗體；進展型（黏膜皮膚型）則同時有抗 Dsg3 與抗 Dsg1。實驗顯示這些自體抗體確實具致病性，且抗體效價與疾病活性相關，可用 ELISA 精確定量。

PV 是可致命的疾病。在糖皮質固醇問世之前，死亡率高達 60–90%；目前則約 5%，主要死因是感染與治療併發症。不良預後因子包括高齡、廣泛侵犯、以及需要高劑量類固醇才能控制。治療的主軸是全身性糖皮質固醇，單用或合併其他免疫抑制劑。中到重度 PV 通常從 prednisone ≤1 mg/kg/day（晨間單次）開始；若治療 1–2 週後仍持續長新病灶，需增量或加上其他免疫抑制劑。在這些選項中，rituximab 合併 prednisone 常能達到緩解（但可能需要維持治療以防復發），其他可合併使用的免疫抑制劑包括 azathioprine、mycophenolate mofetil、cyclophosphamide。嚴重、治療抗性的病人可考慮血漿置換或靜脈免疫球蛋白（IVIg）。原文特別指出：現今越來越傾向早期就用 rituximab 加每日糖皮質固醇，以避免疾病進展到難治階段。

Pemphigus foliaceus（PF，落葉型天疱瘡） 與 PV 的差別在於水疱位置更淺——在表皮上層、緊鄰角質層下方，因此 PF 是比 PV 更表淺的水疱病。分布與 PV 類似，但 PF 幾乎不犯黏膜。病人少見完整水疱，而是表現紅斑、脫屑、結痂的淺糜爛，輕症像嚴重的脂漏性皮膚炎。PF 的自體抗原是 Dsg1。值得一提的是天疱瘡與 thymoma 和/或重症肌無力的關聯（多與 PF 有關），以及藥物誘發的天疱瘡通常像 PF，最常見的元凶是含硫醇（thiol）基團的藥物（如 penicillamine、captopril、enalapril）。PF 一般比 PV 輕、預後較好。

Paraneoplastic pemphigus（PNP，副腫瘤性天疱瘡） 與隱匿或已知的腫瘤相關，典型表現是疼痛性口腔炎合併丘疹鱗屑或苔癬樣疹，常進展為水疱，且常侵犯手掌腳掌。最常見的關聯腫瘤是非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴球白血病、thymoma、Castleman 病等。許多 PNP 病人會併發致命的閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans），且對傳統治療抗性，是預後最差的一型。

62.1.0.3 二、類天疱瘡與表皮下水疱病：BMZ 線狀沉積

Bullous pemphigoid（BP，大疱性類天疱瘡） 是好發於老人的表皮下自體免疫水疱病。初期病灶可能只是蕁麻疹樣紅斑塊，多數病人最終出現位於正常或紅斑皮膚上的飽滿水疱（tense vesicles/blisters）。病灶分布在下腹、腹股溝與四肢屈側，部分病人有口腔黏膜病灶。癢可有可無。與 PV 不同，BP 的水疱因為位置在表皮下、上方有完整表皮覆蓋，所以緊實飽滿、不易破、Nikolsky 陰性，未受外傷的水疱癒合不留疤。

組織切片顯示表皮下水疱，發炎性病灶常見富含嗜酸性球的浸潤。DIF 顯微鏡下正常外觀的病灶周邊皮膚可見 BMZ 線狀 IgG 和/或 C3 沉積——這正是與 PV 魚網狀圖樣最關鍵的對比。約 70% 病人血中可測到循環 IgG 抗 BMZ 抗體。BP 的循環自體抗體辨識基底角質細胞中與半橋粒相關的兩個蛋白：230 kDa 的 BPAG1 與 180 kDa 的 BPAG2。抗 BPAG2 抗體被認為在原位沉積、活化補體、引起肥大細胞去顆粒，造成組織破壞與水疱。BP 可能在月到年的病程中反覆惡化緩解，廣泛侵犯可能危及虛弱老人。治療上局部或輕度病灶有時單用強效外用糖皮質固醇即可控制，較廣泛者用全身性糖皮質固醇，輔助藥物包括 doxycycline、azathioprine、mycophenolate mofetil 與 rituximab。

PV vs. BP 鑑別（必會）

Pemphigus vulgaris (PV) Bullous pemphigoid (BP)
好發年齡 >40 歲 老人
水疱層次 表皮內（基底上方） 表皮下
水疱型態 鬆軟易破（flaccid） 飽滿緊實（tense）
黏膜 常從口腔開始、幾乎必犯 少數病人
Nikolsky 徵象 陽性 陰性
自體抗原 Dsg3（+Dsg1 若犯皮膚） BPAG1（230）、BPAG2（180）
DIF 圖樣 角質細胞表面 IgG（魚網狀） BMZ 線狀 IgG/C3
預後 可致命（現約 5%） 多為良性自限

Pemphigoid gestationis（PG，妊娠類天疱瘡），又稱 herpes gestationis，是罕見、非病毒性的妊娠及產褥期表皮下水疱病。可在任何孕期或產後不久出現，多分布於腹部、軀幹與四肢，黏膜病灶罕見，幾乎都極癢。它與 BP 在臨床、組織與免疫病理上相似，DIF 的標誌是 BMZ 線狀 C3 沉積，由針對 BPAG2 的低效價 IgG 抗體活化補體所致。常在產後復發，後續懷孕傾向更早發作。

Dermatitis herpetiformis（DH，疱疹樣皮膚炎） 是極癢的丘疹水疱性疾病，對稱分布在伸側（手肘、膝、臀部、背、頭皮、後頸）。因為太癢，病人常只見抓痕與結痂丘疹。幾乎所有 DH 病人都合併（多為亞臨床的）麩質敏感腸病變（gluten-sensitive enteropathy），且 >90% 帶有 HLA-B8/DRw3 與 HLA-DQw2 單倍型。組織切片見真皮乳頭內富含中性球的浸潤。診斷靠 DIF——正常外觀的病灶周邊皮膚顯示真皮乳頭顆粒狀 IgA 沉積，這要與 linear IgA disease 的線狀沉積區分。治療主軸是 dapsone（24–48 小時內快速反應，但需先篩 G6PD 缺乏；≥100 mg/day 都會有可預期的溶血與變性血紅素），而嚴格無麩質飲食可控制皮膚病並減少 dapsone 需求。

Linear IgA disease（線狀 IgA 病） 曾被當成 DH 的變異型，現在視為獨立疾病。臨床上可像 DH、BP 或其他表皮下水疱病，病灶為丘疹水疱、水疱或蕁麻疹樣斑塊，好發中央或屈側部位。與 DH 不同，它不增加 HLA-B8/DRw3 頻率、不合併腸病變，因此不適用無麩質飲食。DIF 顯示 BMZ 線狀 IgA（常合併 C3），抗原是 BPAG2 經蛋白酶處理後細胞外段的新抗原表位。治療用 dapsone（50–200 mg/day）單用或合併低劑量 prednisone。（補充：原骨架提到 linear IgA 常為藥物誘發、vancomycin 最常見——這是教科書通用準則，本章原文未列具體藥名，臨床上仍可記，但確切藥物關聯請以藥理來源為準。）

Epidermolysis bullosa acquisita（EBA，後天性表皮鬆解水疱症） 是罕見、非遺傳性的慢性表皮下水疱病。典型（非發炎型）在易受輕微外傷處出現水疱、萎縮性疤、粟粒疹、指甲失養，是一種機械性水疱病；另有發炎型像嚴重 BP。自體抗原是第七型膠原蛋白（type VII collagen，即錨原纖維的成分）。一個鑑別小技巧：用 1 M NaCl 分裂皮膚做螢光，EBA 的 IgG 結合在真皮側，而 BP 結合在表皮側。EBA 治療常不理想。

Mucous membrane pemphigoid（MMP，黏膜類天疱瘡） 是以黏膜糜爛/水疱並會結疤為特徵的後天免疫水疱病，常犯口腔（尤其牙齦）與結膜，也可犯鼻咽、喉、食道、肛門生殖道黏膜。約三分之一病人有皮膚病灶。嚴重併發症值得警惕：侵蝕性結膜炎可造成瞼球黏連（symblepharon）、瞼內翻、角膜混濁甚至失明；喉部病灶可破壞呼吸道；食道病灶可致狹窄。DIF 顯示 BMZ 的 IgG、IgA 和/或 C3 沉積；因為許多 MMP 病人測不到循環抗體，病灶周邊組織切片做 DIF 在診斷上特別重要。原文也提到帶有抗 laminin-332 抗體的 MMP 病人癌症相對風險增加。眼、喉、食道、肛門生殖道受侵者需積極全身治療（dapsone、prednisone，必要時合併免疫抑制劑或 IVIg）。

62.1.0.4 三、以皮膚表現突出的全身性自體免疫病

62.1.0.4.1 皮肌炎（Dermatomyositis）

皮肌炎的皮膚表現往往很有特色，但有時會像 SLE、硬皮症或重疊結締組織病。皮膚與肌炎的嚴重度不一定平行，皮膚徵象可能比肌炎早或晚出現數週到數年，也有完全沒有肌肉侵犯的「無肌病型皮肌炎（amyopathic dermatomyositis）」。皮肌炎可合併間質性肺病或癌症。

最常見的表現是上眼瞼的紫紅色變色（heliotrope 向日性紅斑），常伴脫屑與眶周水腫。臉頰與鼻的蝴蝶狀紅斑可能像 SLE 的顴部疹。其他特徵性表現包括上軀幹與頸的披肩徵（shawl sign）、大腿外側的槍套徵（holster sign）。約三分之一病人在指間關節背側有紫色扁平丘疹，這是皮肌炎的特徵性表現（Gottron’s papules）；肘膝伸側的紫色丘疹斑塊則稱 Gottron’s sign。要與 SLE 對比：皮肌炎的 Gottron’s papules 正好長在指關節上方，而 SLE 的手背紅斑反而會「避開」指關節。甲周毛細血管擴張與水腫常見；長期病人可出現多形性皮膚萎縮（poikiloderma，色素增減、萎縮、毛細血管擴張並存）。poikiloderma 在 SLE 與硬皮症都罕見，因此可作為區分皮肌炎與這兩者的臨床線索。皮膚切片可能只見輕度非特異發炎，DIF 通常陰性。治療依嚴重度分層：局部用糖皮質固醇、防曬與光防護；全身病用抗瘧藥或全身糖皮質固醇合併 methotrexate、mycophenolate mofetil、azathioprine、rituximab 或 IVIg。

62.1.0.4.2 紅斑性狼瘡的皮膚表現（Lupus erythematosus）

狼瘡的皮膚表現可分急性、亞急性、慢性三型，這是國考與臨床都要會分的架構。

急性皮膚狼瘡（acute cutaneous LE）：典型是鼻與顴部的蝴蝶狀紅斑，常突然發作、伴水腫與細鱗屑，且與全身疾病活性相關——也就是說急性皮膚病灶往往伴隨 SLE 系統性惡化。病灶雖可短暫，但通常持續數天。DIF 常見 BMZ 的免疫球蛋白與補體沉積。治療包括外用糖皮質固醇、積極防曬、抗瘧藥並控制全身病。

亞急性皮膚狼瘡（subacute cutaneous LE, SCLE）：廣泛、光敏感、不結疤的疹子。多數病人腎與中樞神經侵犯輕微或無。型態有兩種——像乾癬的丘疹鱗屑型，與環狀多環型，好發於上背、上胸、肩、手臂伸側與手背，通常避開中央臉部與腰部以下。藥物（如 hydrochlorothiazide、鈣離子通道阻斷劑、抗黴菌藥、質子幫浦抑制劑）可能誘發或惡化。大多數 SCLE 病人帶有抗 Ro 抗體。治療多需抗瘧藥，並嚴格防護 UVB 與 UVA。

慢性皮膚狼瘡：以盤狀狼瘡（discoid LE, DLE）最常見。DLE 是離散的紅斑丘疹或斑塊，最常見於臉、頭皮、外耳，頸部以下出現而頸部以上沒有的情況很少見。病灶有厚而黏附、塞住毛囊的鱗屑（毛囊角栓 follicular plugging），剝下鱗屑可見對應毛囊開口的小突起（地毯釘 carpet-tacking，對 DLE 相對特異）。長期病灶會中央萎縮、結疤、色素脫失。約多達 20% 的 DLE 病人最終符合美國風濕病學會的 SLE 標準（不同分類準則下比例較低）。DIF 在約 90% 病例顯示 BMZ 的免疫球蛋白與補體沉積。治療以控制局部皮膚病為主：防曬、外用或病灶內注射糖皮質固醇，無效時用抗瘧藥。

62.1.0.4.3 硬皮症與局部硬皮症（Scleroderma and morphea）

硬皮症的皮膚變化可局限或瀰漫，通常從手指、手、腳趾、腳與臉開始，先有反覆的非凹陷性水腫。皮膚硬化從遠端手指開始（指端硬化 sclerodactyly）往近端蔓延，伴指尖骨吸收，可見鑿孔狀潰瘍或星狀疤。瀰漫型可見四肢攣縮、皮膚鈣化（calcinosis cutis），臉部表現為光滑無皺的額頭、鼻部繃緊、口周放射狀溝紋。幾乎所有病人都有雷諾氏現象（Raynaud’s phenomenon），且可在硬皮症發作前多年就出現。鈣化、雷諾氏現象、食道蠕動異常、指端硬化、毛細血管擴張的組合稱為 CREST 症候群，這群病人多帶有抗著絲點抗體（anti-centromere）。皮膚切片見真皮增厚、膠原束均質化。治療皮膚病用潤膚劑、止癢與光療；全身病用血管調節藥、免疫抑制劑與抗纖維化藥。

62.1.0.5 四、易犯錯誤與速記

臨床上幾個常見的陷阱值得提醒：看到反覆口腔潰瘍時要想到 PV，不要只當成口瘡；對 BP 病人不必反射性給高劑量全身類固醇，局部或輕度病灶常常強效外用 clobetasol 即可控制；DH 病人別忘了背後的麩質敏感腸病變與 dapsone 前的 G6PD 篩檢；任何水疱病要記得 DIF 是確診核心，不做 DIF 很難分清楚是哪一種。

速記口訣：PV 表皮內、Nikolsky 陽性、Dsg3、魚網狀 IgG、可致命；BP 表皮下、Nikolsky 陰性、BPAG1/2（230/180）、線狀 IgG/C3、較良性；DH 真皮乳頭顆粒狀 IgA、合併麩質腸病變、dapsone；linear IgA 是 BMZ 線狀 IgA；EBA 抗第七型膠原、NaCl 分裂皮膚 IgG 在真皮側；Gottron’s papules 長在指關節上方、SLE 手背疹避開指關節；SCLE 抗 Ro、不結疤；DLE 毛囊角栓會結疤。

62.1.0.6 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

  1. 先用「水疱在哪一層」拆解水疱病：表皮內＝天疱瘡（acantholysis），表皮下＝類天疱瘡（攻擊 BMZ）；這一刀決定臨床、Nikolsky、抗原與預後。
  2. PV vs. BP 必會：PV 鬆軟水疱、Nikolsky 陽性、從口腔黏膜起、Dsg3/Dsg1、可致命（現約 5%）；BP 飽滿水疱、Nikolsky 陰性、老人四肢屈側、BPAG1/BPAG2、多良性。
  3. DIF 圖樣幾乎等於診斷：PV/PF 角質細胞表面魚網狀 IgG；BP/PG/EBA 為 BMZ 線狀 IgG/C3；DH 真皮乳頭顆粒狀 IgA；linear IgA 為 BMZ 線狀 IgA。
  4. DH 要連到腸子：幾乎都合併麩質敏感腸病變、>90% HLA-B8/DRw3，治療是 dapsone（先篩 G6PD）＋無麩質飲食。
  5. PV 治療主軸是全身糖皮質固醇，越來越傾向早期加 rituximab；BP 局部/輕度常單用強效外用類固醇即可。
  6. 皮肌炎的鑑別線索：heliotrope 紅斑、Gottron’s papules（指關節上方）、poikiloderma；poikiloderma 在 SLE 與硬皮症罕見，可用來區分。
  7. 狼瘡皮膚分三型：急性（蝴蝶斑、與全身活性相關）、亞急性（光敏、不結疤、抗 Ro）、慢性盤狀（毛囊角栓、會結疤、約 20% 進展為 SLE）。

來源：Harrison 22e Ch.062。PV 死亡率（治療前 60–90%、現約 5%）、PV 循環抗體 80–90%、BP 循環抗體約 70%、BP 抗原 230/180 kDa、DH HLA-B8/DRw3 >90%、DLE 約 20% 進展 SLE、DLE DIF 約 90% 陽性、皮肌炎約三分之一有 Gottron’s papules 均對照原文 Table 62-1 與內文。（台灣臨床：自體免疫水疱病確診仰賴皮膚科切片＋DIF，疑似時應轉介皮膚科，rituximab 用於 PV 屬健保事前審查範疇。）