425.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。Paget’s disease of bone (PDB) 在西方（英國、北美、澳洲）是內分泌科常見骨代謝疾病，在台灣較少見，但老人 routine lab ALP 突然 ↑ 而 GGT 正常時必須想到。處置原則：zoledronic acid 5 mg IV 一次是 22E 公認第一線。盧醫師專科。

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425.1.0.1 📌 一頁重點

• Paget’s disease of bone (PDB) = 局部骨重塑紊亂的疾病
  • 中文白話：某幾塊骨頭的破骨細胞 (osteoclast) 失控變大、變多、過度活躍，造骨細胞 (osteoblast) 跟著拼命補；補出來的不是正常的 lamellar bone，而是亂排列的 woven bone，骨頭因此變大、變軟、易斷。
  • 不是全身的骨質疏鬆，是「局部」「不連續」的病灶（focal, noncontiguous）。
• 流行病學：
  • 50 歲以上才發病；英國/北美/澳洲/紐西蘭 高盛行（白人為主），亞洲、非洲、中東罕見。
  • 男 > 女；近年盛行率在下降、診斷年齡在上升。
• 遺傳/病因：
  • 15-25% 有家族史；最常見突變基因是 SQSTM1 (p62)，與 RANK signaling 相關。
  • 病毒假說（paramyxovirus, measles 包涵體）長年被討論，但證據不一致。
• 病理生理：osteoclast 數量 ↑ 10-100 倍、每個 osteoclast 核 ↑（normal 3-5 → 可達 100 個）→ 過度吸收 → osteoblast 反饋過度造骨 → 形成馬賽克狀 woven bone。
• 好發部位（中文：「骨盆 > 脊椎 > 顱骨 > 股骨 > 脛骨」最常見）
• 臨床表現：
  • 多數無症狀 (~70%)，往往是 routine 抽血看到 ALP ↑ 才被注意到。
  • 有症狀者：骨痛、骨變形（弓狀腿 bowing）、骨折、頭痛、聽力下降（顳骨侵犯 → 耳蝸神經 compression）、神經根/脊髓壓迫。
  • 嚴重侵犯時罕見併發症：high-output heart failure（骨內動靜脈分流）、骨肉瘤 osteosarcoma (< 1%)。
• 診斷：
  • 血清 total ALP ↑ 是最常用 marker（中文：鹼性磷酸酶，反應 osteoblast 活性）。
  • Bone-specific ALP 或 P1NP 更專一。
  • Calcium 正常（這是和 PHPT 最大差異！），phosphate 正常。
  • X-ray 典型：cortical thickening（皮質增厚）、osteoporosis circumscripta（顱骨「鏤空」病灶）、“cotton wool” 顱骨、“picture frame” 椎體、“blade of grass” 長骨溶骨前緣。
  • 99mTc bone scan：找全身活動病灶最敏感（中文：核醫骨掃描，用來看哪幾塊骨頭在「燒」）。
  • 不需要 bone biopsy（典型病例靠影像 + 生化即可）。
• 鑑別診斷：
  • 與 PHPT 鑑別：兩者 ALP 都可 ↑，但 PHPT 高 Ca + 高 PTH；Paget’s Ca 正常 + PTH 正常。
  • 與 骨轉移 (metastatic bone disease) 鑑別：骨轉移影像為穿透性溶骨/osteoblastic，bone scan 多點不對稱；Paget 為單塊骨頭整體膨大、皮質增厚，影像形態不同。
  • 與 osteomalacia 鑑別：osteomalacia 是 mineralization 不足、Ca/P 可能低、25-OH-D 低；Paget 是骨頭結構亂但礦化基本正常。
• 治療：
  • 第一線：Zoledronic acid 5 mg IV 一次（中文：靜脈雙磷酸鹽，一次注射，效果可維持數月至數年；90% 病人 6 個月內 ALP 正常化）。
  • 口服雙磷酸鹽（risedronate, alendronate）次選，給輕症 / 腎功能不佳 / 不能 IV 者。
  • Calcitonin 罕用，留給不能用雙磷酸鹽者。
  • Denosumab off-label，效果較不持久。
  • 必先補足 Calcium + Vitamin D（中文：使用雙磷酸鹽抑制骨吸收時，骨形成仍在進行，可能出現低血鈣或繼發性副甲狀腺亢進）。
• 內分泌 takeaway：當 routine lab 看到「ALP ↑ + GGT 正常 + Ca 正常」的中老年病人，先排除骨轉移與 PHPT，再想 Paget’s。

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425.1.0.2 🩺 1️⃣ Paget’s Disease of Bone — 病理機轉

425.1.0.2.1 細胞層面（簡述）

• 主要異常在 osteoclast 過度活躍（中文：破骨細胞變大、變多、超活躍）：
  • 對 1,25(OH)₂D₃ 反應過度敏感
  • 對 RANKL (RANK ligand, 破骨細胞分化的關鍵訊號) 反應過度
  • 骨髓基質細胞分泌 RANKL ↑
  • IL-6 ↑（血清中可測到），招募更多破骨細胞前驅
  • 抗凋亡基因 Bcl-2 過度表現 → 破骨細胞活更久
• Osteoblast 在反饋下也大量湧入吸收區，合成大量基質，但排列混亂 → woven bone（中文：「織狀骨」，相對於正常的 lamellar bone「板狀骨」，結構強度差）。

425.1.0.2.2 三個影像/組織學期 (phases)

1. Osteolytic phase：以骨吸收為主，影像上是「advancing lytic wedge / blade of grass」溶骨前緣。
2. Mixed phase：吸收 + 形成同時極活躍，骨重塑紊亂。
3. Sclerotic (“burned-out”) phase：骨吸收下降，剩下硬而厚但結構差的馬賽克骨。

• 同一病人不同部位可能處於不同 phase。

425.1.0.2.3 遺傳概覽（不背、但要懂概念）

基因	蛋白	表型
SQSTM1 (p62)	NF-κB 訊號 scaffold	家族性與散發 PDB 最常見
TNFRSF11A	RANK	Familial expansile osteolysis, early-onset PDB
TNFRSF11B	OPG (osteoprotegerin)	Juvenile PDB (homozygous deletion)
VCP	valosin-containing protein	IBMPFD（包涵體肌病 + PDB + 額顳葉失智）

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425.1.0.3 🩺 2️⃣ 臨床表現（中文導讀）

老人 routine lab 看到 ALP 高，先問三件事：(1) GGT 高嗎？(2) Calcium 多少？(3) 有沒有骨痛 / 變形 / 聽力下降？

425.1.0.3.1 多數無症狀 (~70%)

• Routine blood test 看到 ALP ↑（同時 GGT 正常）就被發現。
• 或骨盆/腰椎 X-ray 看別的問題（OA、跌倒）順便發現。

425.1.0.3.2 有症狀（依好發部位）

• 骨盆 (pelvis)：髖部不適、坐骨痛、繼發性髖關節炎（acetabular protrusion）
• 脊椎 (vertebrae)：腰痛、椎體擴大、椎管狹窄、罕見脊髓壓迫
• 顱骨 (skull)：
  • 頭痛、頭圍變大（frontal bossing 額凸）
  • 聽力下降（顳骨侵犯 → 第八對腦神經 compression）— 內分泌科 OSCE 常考點
  • Platybasia（顱底軟化、可能壓迫腦幹）
• 長骨 (femur, tibia)：
  • Bowing（弓狀變形）→ 步態異常、繼發膝/髖骨關節炎
  • 應力性骨折（subtrochanteric 或 femoral shaft）
• 罕見併發症：
  • High-output heart failure：當 > 15-35% 骨骼受侵犯，骨內動靜脈分流大量血流通過 → 心輸出量被「偷走」→ 高輸出性心衰竭。
  • Osteosarcoma：< 0.5-1%，但預後極差，臨床表現是「長期穩定的 Paget 病灶上突然出現新骨痛」。

425.1.0.3.3 一句話總結

Paget’s disease = 局部骨頭過度重塑，多無症狀，少數因 deformity / fracture / 聽力 / heart failure 來門診。

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425.1.0.4 🩺 3️⃣ 診斷流程

425.1.0.4.1 Step 1 — 確認 ALP 來源是骨頭

• Total ALP ↑ 來自骨頭或肝臟；先確認：
  • GGT 正常 → 來自骨頭可能性高
  • 或直接驗 bone-specific ALP
• P1NP（procollagen type 1 N-terminal propeptide）也是骨形成 marker，可替代或互補。

425.1.0.4.2 Step 2 — 影像

• Plain X-ray of 可疑/有症狀部位：找典型 cortical thickening、lytic + sclerotic、bone enlargement。
• 99mTc bone scan (中文：核醫骨掃描)：全身定位活動病灶最敏感（雖然不專一）。一張 bone scan 就能告訴你「總共幾處在燒」。
• CT/MRI 只在懷疑 fracture、neural compression、或 sarcoma 才做。

425.1.0.4.3 Step 3 — 排除鑑別

鑑別	關鍵差異
Primary hyperparathyroidism (PHPT)	Ca ↑, PTH ↑（Paget Ca / PTH 正常）
Osteoblastic bone metastasis（前列腺、乳癌）	病史 + 影像多點不對稱、不會單塊骨頭整體膨大；可能 PSA / mammography 異常
Osteomalacia	25-OH-D ↓, P ↓, 對稱性 pseudofracture
Fibrous dysplasia	較年輕；單骨或多骨 ground-glass、無 cortical thickening
Osteopetrosis	全身對稱性骨密度增加；不像 Paget 局部

425.1.0.4.4 Step 4 — 不需要 bone biopsy

• 典型影像 + 生化即可診斷。只在懷疑 sarcoma 才做 biopsy。

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425.1.0.5 🩺 4️⃣ 治療（中文導讀）

治療的目標：抑制過度活躍的破骨細胞，恢復正常骨重塑，預防併發症（骨折、deformity、神經壓迫）。目前公認第一線是 zoledronic acid 5 mg IV 一次。

425.1.0.5.1 誰需要治療？（Endocrine Society 2014 Guideline）

• 有症狀者：骨痛、頭痛、神經學症狀
• 無症狀但 ALP 明顯升高、且病灶位於：
  • 負重骨（hip, spine, weight-bearing long bones）
  • 顱骨（聽力 / 腦幹風險）
  • 椎體（脊髓風險）
  • 靠近大關節
• 術前準備（術前抑制可減少 intraop bleeding，因為 Paget 骨血流豐富）
• Immobilization 時控制 hypercalciuria

425.1.0.5.2 藥物選擇（依 efficacy）

藥物	劑量	ALP 正常化率
Zoledronic acid (第一線)	5 mg IV infused over 15-20 min, 單次	~ 90% 在 6 個月內
Pamidronate	30 mg/d IV × 3 days	~ 50%
Risedronate (口服)	30 mg/d × 2 個月	73%
Alendronate (口服)	40 mg/d × 6 個月	63%
Calcitonin (SC)	100 U SC qd × 6-18 個月	ALP ↓ ~ 50%（不完全正常化）

425.1.0.5.3 Zoledronic acid 使用要點（中文步驟）

1. 先驗 25-OH-D 並補足（若 < 30 ng/mL 先補；否則打了會誘發 hungry bone / hypocalcemia）
2. 確認 eGFR ≥ 35 mL/min（< 35 是禁忌）
3. 預先給足夠 calcium + vitamin D（治療後骨形成仍在進行）
4. 5 mg IV over 15-20 min（高齡 / 輕度腎功能不佳者輸更慢）
5. 預期 20-25% 出現 flu-like reaction（發燒、肌痛、頭痛 1-3 天）→ 預先給 acetaminophen 或 NSAID
6. 追蹤 ALP：3 個月、6 個月、12 個月；正常化後每 6-12 個月

425.1.0.5.4 Calcitonin 角色

• 效力弱、無法完全正常化 ALP；
• 只給 無法用雙磷酸鹽者（嚴重腎功能不全、過敏）。

425.1.0.5.5 Denosumab

• 抗 RANKL 抗體；可降 ALP，但 off-label、效果不如雙磷酸鹽持久；停藥後反彈。

425.1.0.5.6 對症

• NSAID / acetaminophen 控制骨痛
• 矯正器、輔具、止滑墊：降跌倒
• 手術：嚴重 deformity、神經壓迫、不癒合骨折

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425.1.0.6 🩺 5️⃣ 與 PHPT 的鑑別（內分泌 takeaway）

項目	Paget’s disease	Primary hyperparathyroidism (PHPT)
ALP	↑（主要表現）	可能 ↑（骨吸收 marker）
Calcium	正常	↑
PTH	正常	↑（或 inappropriately normal）
Phosphate	正常	↓ / 正常
影像	局部、cortical thickening、變大	DXA 多 ↓、subperiosteal resorption、brown tumor
治療	Zoledronic acid 1 次	開刀（達 indication）或 cinacalcet

一句話：「ALP 高、但 Ca 正常 → 想 Paget’s；ALP 高、Ca 也高 → 想 PHPT 或 malignancy。」

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425.1.0.7 🩺 6️⃣ Sclerosing Bone Disorders（骨硬化症群）— 簡述

中文：這群疾病的共通特徵是骨密度大幅增加，但 mechanism 不同；國考偶會考一兩個關鍵字。

425.1.0.7.1 Osteopetrosis（marble bone disease, Albers-Schönberg disease）

• 破骨細胞功能缺陷 → 骨吸收不足 → 骨頭密度極高但結構脆。
• Malignant (infantile, AR)：出生即發病、cranial nerve compression、pancytopenia (extramedullary hematopoiesis)、未治療 5 歲前死亡。
• Benign (adult, AD type II, CLCN7 突變)：年輕成人因骨折就醫才發現。
• CA II deficiency 型合併 RTA + 腦鈣化。
• 治療：嚴重型 → 同種異體骨髓移植（兒童 < 4 歲效果最佳）。

425.1.0.7.2 Pyknodysostosis

• Cathepsin K 突變（破骨細胞溶酶體蛋白酶）。
• 短肢侏儒、frequent fracture、Toulouse-Lautrec 畫家被認為患此症。

425.1.0.7.3 Camurati-Engelmann disease（progressive diaphyseal dysplasia）

• TGF-β1 突變；長骨骨幹皮質對稱增厚；表現像 muscular dystrophy。
• 治療：低劑量 glucocorticoid 緩解骨痛。

425.1.0.7.4 Sclerosteosis / van Buchem’s disease

• SOST 基因突變（編碼 sclerostin）→ Wnt signaling 過度活化 → 骨密度極高。
• 臨床啟發：romosozumab（抗 sclerostin 抗體）就是從這個基因發現得到的靈感（治療嚴重 osteoporosis）。

425.1.0.7.5 Melorheostosis

• 「流動性骨增生」，X-ray 像蠟燭融化下垂；單肢。

425.1.0.7.6 Osteopoikilosis

• 「斑點骨」AD 良性，LEMD3 突變；要與骨轉移鑑別（病灶穩定、bone scan 不亮）。

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425.1.0.8 🩺 7️⃣ Fibrous Dysplasia and McCune-Albright Syndrome (MAS) — 內分泌必考

中文：MAS 是內分泌科必考題，因為它的病理機制（GNAS 體細胞突變 → Gsα 持續活化 → cAMP 路徑持續開啟）會同時影響骨、皮膚、和多個內分泌腺，是「多腺體自主功能 (autonomous endocrine hyperfunction)」的經典例子。

425.1.0.8.1 Fibrous dysplasia (FD)

• 散發性，骨內被纖維結締組織與不成熟 woven bone 取代。
• Monostotic (單骨)：較常見，20-30 歲診斷。
• Polyostotic (多骨)：< 10 歲發病，較嚴重，可能合併 MAS。
• X-ray 典型：ground-glass appearance（毛玻璃外觀）+ 皮質變薄 + 骨膨大。
• 嚴重者可因 FGF23 過度分泌 → hypophosphatemic osteomalacia / rickets。

425.1.0.8.2 McCune-Albright Syndrome (MAS) — 三聯徵

1. Polyostotic fibrous dysplasia
2. Café-au-lait spots（牛奶咖啡斑，邊緣不規則「coast of Maine 緬因海岸狀」；與 NF1 的「coast of California 加州海岸狀」邊緣光滑相反）
3. 內分泌腺體自主過度活化（任一/多個）：
   • 女性早熟性性早熟 (precocious puberty)（卵巢自主分泌 estrogen，最常見且具特徵）
   • Hyperthyroidism（自主性甲狀腺結節）
   • GH excess（acromegaly / gigantism）
   • Cushing’s syndrome（adrenal）
   • Hyperprolactinemia
   • Hyperparathyroidism

425.1.0.8.3 分子基礎

• GNAS1 體細胞合子後突變 (post-zygotic somatic mutation) → Gsα 持續活化 → 細胞自主性過度功能。
• 突變發生在胚胎發育不同階段 → 馬賽克 (mosaic) 分佈，這解釋了為什麼皮膚、骨頭、內分泌腺體呈片狀分佈、不對稱。
• 突變不會遺傳給下一代（因生殖細胞攜帶會致死）。

425.1.0.8.4 治療

• IV bisphosphonate（pamidronate / zoledronic acid）→ 減骨痛、影像改善。
• Denosumab：可降骨代謝指標，停藥可能反跳高血鈣，要小心。
• 內分泌個別治療：letrozole / spironolactone / GnRH agonist for precocious puberty；ATD / 手術 for hyperthyroidism。
• 手術：預防 pathologic fracture、解神經壓迫。

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425.1.0.9 🩺 8️⃣ 完整 cases

425.1.0.9.1 Case 1：65 歲男 routine lab ALP 580 + 髖痛

• 病史：65 歲男，高血壓追蹤抽血看到 ALP 580 U/L (正常 40-130)，GGT 35 (正常)，Ca 9.6（正常）、P 3.4（正常）、PTH 45 pg/mL（正常）、25-OH-D 28 ng/mL。
• 進一步問診：6 個月有右髖部隱隱作痛，走久更明顯。
• 影像：骨盆 X-ray 看到右側髂骨皮質增厚 + 粗糙的小樑型態 + 髖臼略有 protrusio。
• 99mTc bone scan：右髂骨、右股骨近端強烈攝取，其他部位無異常。
• 診斷：Paget’s disease of bone, polyostotic (right hemipelvis + right proximal femur)。
• 治療：補 calcium 1 g/d + vitamin D 800 IU/d × 2 週 → Zoledronic acid 5 mg IV 一次 → 預先 acetaminophen → 觀察 3 個月。
• 3 個月後 ALP 由 580 降至 160；6 個月後 ALP 95，髖痛改善 80%。

425.1.0.9.2 Case 2：72 歲女 頭圍變大 + 聽力下降

• 主訴：「帽子越戴越緊，最近聽力變差。」
• 體檢：頭圍 60 cm（明顯大），frontal bossing，雙側 audiogram → 感音神經性聽力下降。
• 抽血：ALP 920、Ca 9.8、PTH 52。
• 顱骨 X-ray：典型「cotton wool」病灶 + diploe 增厚。
• Bone scan：顱骨大片攝取。
• 診斷：Paget’s disease of skull。
• 治療：Zoledronic acid 5 mg IV；轉耳鼻喉科評估聽力（已不可逆，配助聽器）。
• 教訓：老人「帽子變緊 + 聽力下降 + ALP ↑」就是 Paget’s 顱骨侵犯的經典 OSCE 情境。

425.1.0.9.3 Case 3：8 歲女 早熟性性早熟 + 牛奶咖啡斑 + 股骨變形

• 主訴：4 歲開始陰道出血、胸部發育。
• 體檢：左大腿外側大片「邊緣不規則的牛奶咖啡斑 (coast of Maine)」、左股骨彎曲變形、青春期 Tanner stage 3。
• 抽血：FSH/LH 抑制、Estradiol ↑（gonadotropin-independent）；ALP ↑、phosphate ↓ (FGF23 過度)。
• 影像：左股骨ground-glass appearance、多處囊狀變化。
• 診斷：McCune-Albright Syndrome (polyostotic FD + café-au-lait + precocious puberty)，GNAS1 體細胞突變確認。
• 治療：letrozole 控制 estrogen、bisphosphonate 改善骨痛、骨科 prophylactic intramedullary rod 預防股骨骨折、定期監測 GH/cortisol/TSH。

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425.1.0.10 ⚠️ 易犯錯誤

• 看到 ALP ↑ 第一直覺往肝臟想 → 忽略骨源；應先驗 GGT。
• Paget’s disease 與 PHPT 都會有 ALP ↑，不查 Ca / PTH 就直接歸類。
• 給雙磷酸鹽前不查 25-OH-D + Ca → 治療後出現 hungry bone hypocalcemia。
• eGFR < 35 還給 zoledronic acid → 急性腎損傷。
• 老人 routine 沒問頭圍變大 / 聽力下降 / 帽子變緊 → miss 顱骨 Paget。
• 把 Paget’s disease 當骨轉移 → 不必要的 CT/PET 追腫瘤。
• MAS 看到牛奶咖啡斑就誤為 NF1 → 忘記檢查 GNAS 與骨/內分泌。
• Fibrous dysplasia 病人 phosphate 低 → 沒想到 FGF23 過度 → miss osteomalacia。

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425.1.0.11 🔁 速記

• Paget’s = 局部骨重塑紊亂；老人、白人多、亞洲少
• 三聯生化：ALP ↑ + Ca 正常 + PTH 正常
• 好發：骨盆 > 脊椎 > 顱骨 > 股骨 > 脛骨
• 影像關鍵字：cortical thickening、cotton wool 顱骨、picture frame 椎體、blade of grass 溶骨前緣
• 第一線：Zoledronic acid 5 mg IV 一次（給藥前先補 Ca + Vit D + eGFR ≥ 35）
• PHPT vs Paget：Ca 高低為 key
• MAS 三聯：polyostotic FD + café-au-lait (coast of Maine) + 內分泌過度（precocious puberty 最常見）
• MAS 分子：GNAS post-zygotic mosaic mutation → Gsα 持續活化

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⚠️ AI 草稿。