464.3 🩺 內科專科考前版

對象：精神科專科與會診精神醫學的內科醫師。本版聚焦臨床決策的縱深：難治型憂鬱與雙相的階梯式策略、SSRI 的細胞色素 P450 交互作用、特殊內科族群的選藥取捨，以及三大藥物急症（serotonin syndrome、NMS、lithium 毒性）的辨識與處置。所有藥理數字與機轉均對照原文。

464.3.0.1 一、難治型憂鬱症的階梯式策略

對足量足療程（6–8 週）仍未緩解的憂鬱，原文提供清楚的決策框架。首先確認順從性，副作用不困擾時可增量；仍失敗則轉介。STAR-D 大型隨機試驗無法顯示某種換藥策略有優先療效，且「換到同類其他藥」與「換到不同類藥」的成功機率相當——這是專科臨床很重要的去迷思結論。難治型的具體選項包括：換藥、抗憂鬱劑合併、以及加上其他類別藥物——lithium、甲狀腺素、l-methylfolate、S-adenosylmethionine、N-acetyl cysteine、非典型抗精神病藥、多巴胺致效劑。其中已獲 FDA 核准的擴增方案是：quetiapine XR、aripiprazole、brexpiprazole 加成，以及 olanzapine+fluoxetine 複方（Symbyax）。對 SSRI 反應隨時間衰退者，可加 buspirone（10 mg tid）、pindolol（2–5 mg tid）或小劑量 TCA 如 nortriptyline（25 mg bid–tid）。

物理與介入治療在難治型扮演要角：ECT 療效至少不輸藥物，保留給難治型與妄想型憂鬱；rTMS 已核准難治型；VNS 已核准但療效有爭議；低強度經顱電刺激（tCS）的統合分析顯示優於假治療但與藥物的關係未明。靜脈 ketamine（解離性麻醉劑）與鼻噴 esketamine（異構物，難治型已核准）常在單次給藥後即見短期抗憂鬱效果並可能降低自殺意念，但長期風險效益比仍有疑問；psilocybin 在受控給藥下顯示潛在效益。深部腦刺激（內囊腹側前肢、膝下扣帶區）在難治型隨機試驗中有實證療效。產後憂鬱有專屬選項：神經活性類固醇 brexanolone（Zulresso，連續靜脈輸注 60 小時，可緩解至少 30 天），及口服版 zuranolone（Zurzuvae，可門診使用）。

藥物基因體學方面要把握分寸：聚焦 CYP P450 等位基因變異的檢測有時可辨識代謝慢或快的個體，但評估藥效動力學基因變異並未證實具成本效益或能改變臨床結果。

464.3.0.2 二、SSRI 的 P450 藥物交互作用（會診精神醫學核心）

這是內科會診最常踩雷之處。原文指出：除了 citalopram 與 escitalopram 之外，每一種 SSRI 都會抑制一種或多種 CYP P450 酵素，依涉及的同功酶不同，會顯著影響併用藥物的代謝。具體高頻情境：

  • fluoxetine、paroxetine 抑制 2D6 → 使 1C 類抗心律不整藥血中濃度劇增。
  • sertraline 作用於 3A4 → 可改變 carbamazepine 或 digoxin 血中濃度。
  • escitalopram 是現有 SSRI 中最具專一性者，對 P450 系統幾無顯著抑制效應——這是它在多重用藥的內科病人身上常被優先選用的藥理理由。
  • sertraline 產生不良藥物交互作用的風險低於 fluoxetine 與 paroxetine。

原文 Table 463-3 整理的 SSRI 交互作用要點：與 MAOI 併用 = serotonin syndrome 絕對禁忌；與血清素致效劑（tryptophan、fenfluramine、triptans）可能引發 serotonin syndrome；與緊密結合血漿蛋白的藥物（如 warfarin）併用會因取代而增加出血。此外 SSRI 罕見副作用包括血管痙攣所致心絞痛與凝血酶原時間延長。venlafaxine 與 vortioxetine 不同於 SSRI，劑量-反應曲線相對線性，故有劑量調整空間。

藥物動力學的臨床細節：fluoxetine 與其活性代謝物 norfluoxetine 合計半衰期近 7 天，導致達穩態需約 5 週、停藥後完全排除也需相似時間——這對換藥（尤其要換 MAOI 時的清洗期）至關重要；paroxetine 突然停藥較易出現戒斷症狀。族群差異也要記：西班牙裔、亞裔、黑人病人通常需較低劑量即可達相當血中濃度（TCA 尤其明顯）。

464.3.0.3 三、特殊內科族群的選藥取捨

心血管病人：20–30% 心臟病人有憂鬱障礙，心肌梗塞/不穩定心絞痛/繞道/移植後的憂鬱會妨礙復健並增加死亡率與罹病率；憂鬱病人心率變異性下降（副交感活性降低）可能使心室心律不整風險上升，憂鬱也可能透過增加血小板凝集而提高冠心病風險。TCA 在束支傳導阻滯禁用，TCA 引起的心搏過速對鬱血性心衰是額外顧慮，故 SSRI 是 TCA 相關併發症高風險者的合理第一線（SSRI 不引起 ECG 變化或不良心臟事件），但 SSRI 可能干擾抗凝血劑的肝臟代謝而增強抗凝。

糖尿病人：憂鬱盛行率 8–27%，情緒嚴重度與高血糖程度及併發症相關。MAOI 可致低血糖與體重增加，TCA 可致高血糖與碳水化合物渴求；SSRI/SNRI 如同 MAOI 可降低空腹血糖但較易使用，且可能改善飲食與服藥順從性。

神經科病人：憂鬱常見於腦血管疾病、巴金森、失智、多發性硬化、創傷性腦損傷；左半腦背外側額葉中風五分之一出現重度憂鬱；認知正常者的晚發憂鬱會增加日後罹患阿茲海默症的風險。SNRI（duloxetine、levomilnacipran）對合併慢性疼痛的憂鬱可能更有效。

癌症病人：平均憂鬱盛行率 25%，胰臟癌與口咽癌可達 40–50%（胰臟癌的高盛行率即使與晚期胃癌相比仍存在，非單純惡病質所致）。甲狀腺：甲狀腺低下（含次臨床型）常表現憂鬱與記憶障礙，甲亢在老年族群亦可類似表現，矯正甲狀腺功能後情緒常改善。HIV：憂鬱終生盛行率 22–45%；慢性 C 肝相關憂鬱在 interferon-α 治療下可能惡化。慢性疲勞症候群與纖維肌痛強烈關聯憂鬱焦慮，可受益於抗憂鬱劑或 pregabalin。

藥物誘發憂鬱的縱深：幾乎每類藥物都有成員可誘發憂鬱——降血壓藥、降膽固醇藥、抗心律不整藥是常見元兇；類固醇、抗微生物劑、全身性止痛劑、抗巴金森藥、抗癲癇藥也要警覺。要判斷藥物與情緒改變的因果關係，有時需以替代藥物做經驗性試驗。

464.3.0.4 四、雙相障礙的進階用藥

lithium 是基石卻常被低度使用。藥理特性值得專科記牢：lithium 是單一陽離子，腸胃道快速吸收、不與血漿或組織蛋白結合，95% 經腎以原型於 24 小時內排出——這解釋了為何脫水、腎功能變化、利尿劑會劇烈影響血中濃度。抗甲狀腺效應（干擾甲狀腺荷爾蒙合成與釋放）與長期腎濃縮力下降是維持期要監測的重點。維持治療上，血中 lithium ≥0.8 meq/L 對最佳預防與降低自殺風險很關鍵——這個降自殺的效益目前在其他情緒穩定劑尚未顯現；急性自殺風險的下降也可來自靜脈 ketamine 或鼻噴 esketamine。

valproic acid 對快速循環（一年 >4 次）或混合/煩躁躁症可能優於 lithium（治療血中濃度 50–125 μg/mL），副作用以顫抖與體重增加最常見，罕見肝毒性與胰臟炎。維持治療常需情緒穩定劑彼此合併或與非典型抗精神病藥併用。已核准單獨用於維持的有 quetiapine XR、olanzapine、risperidone、lamotrigine，aripiprazole 與 ziprasidone 為加成藥。急性雙相憂鬱核准用 lurasidone、olanzapine/fluoxetine、quetiapine。專科要強調的縱深觀念：維持期應避免抗憂鬱劑（誘發躁症、加速循環頻率），off-label 的雙相憂鬱選項有 pramipexole、modafinil、omega-3、N-acetyl cysteine，介入治療有 ECT、光照、rTMS。情緒穩定劑都可能隨時間失效，此時換藥或合併常有幫助；social rhythm therapy（生活規律化）與手機 app 早期偵測行為變化也納入整體照護。

464.3.0.5 五、思覺失調症的藥理縱深與難治型

抗精神病藥機轉的進階理解：臨床效價與 D2 受體親和力平行，連新的非典型藥也有某程度 D2 阻斷；所有現行神經抑制劑都在伏隔核誘導 c-fos 表現。新一代非典型藥越來越聚焦不同標的——D3、5-HT1A/2A、mGlu2/3、蕈毒鹼 M1/M4 受體、α-腎上腺素活性、改變 5-HT 與 D2 的關係（更快從 D2 解離、影響神經可塑性）。clozapine 作為「原型非典型藥」，對 5-HT2 阻斷強於 D2、對 D4 親和力遠高於 D2，且不升高泌乳素；對 30% 傳統藥無效者有更好反應、預防自殺優於其他藥，但血液惡液質風險使其保留給難治型。

難治型轉換到 clozapine 通常快速改善，但部分病人反應延遲，需 6–9 個月試驗以達最大效益。 監測要點：agranulocytosis 發生率 1%、誘發癲癇 10%，需每週驗 WBC（前 3 個月尤其）。代謝風險縱深：思覺失調本身第二型糖尿病風險增加，第二代抗精神病藥（lumateperone 例外）對血糖調節的不良影響大於傳統藥，且獨立於肥胖；clozapine、olanzapine、quetiapine 最易高血糖、體重增加、高三酸甘油酯，需密切監測血糖血脂。

遲發性運動異常（TD）：第一代藥（第二代程度較輕）長期使用的嚴重副作用，口舌咀嚼三聯、約半數有舞蹈手足徐動，每年暴露發生率 2–4%、慢性治療盛行率 20%，隨年齡/總劑量/用藥時間增加，可能涉及自由基與粒線體能量衰竭、可不可逆；valbenazine（VMAT2 抑制劑，耗竭突觸前多巴胺）已核准治療。EPS 處置：抗膽鹼與巴金森樣症狀對 trihexyphenidyl 2 mg bid 或 benztropine 1–2 mg bid 反應良好，靜坐不能可試 β-blocker。CATIE 真實世界研究的重要發現：18 個月後高比例停藥，olanzapine 有效性高於 quetiapine/risperidone/perphenazine/ziprasidone，但因體重與代謝效應停藥率也高；第一代的 perphenazine 並不明顯遜於新藥——這對成本效益決策很有意義。LAI 長效針劑（risperidone、paliperidone、olanzapine、aripiprazole）顯著降低復發，但彼此不可互換（適應症、注射間隔、部位/體積、不良反應各異）。

464.3.0.6 六、三大藥物急症的辨識與處置

Serotonin syndrome：源自腦幹 5-HT 受體過度刺激，特徵為肌陣攣（myoclonus）、躁動、腹絞痛、高熱、高血壓，嚴重可致死。SSRI 與 MAOI 併用是絕對禁忌；併用血清素致效劑時須密切監測。臨床上換藥需注意清洗期——fluoxetine 合計半衰期近 7 天，停用後仍需數週才能安全換 MAOI。

NMS（抗精神病藥惡性症候群）：罕見但可致命，特徵為高熱、自律神經失調、肌肉僵硬、CPK 升高。其他罕見嚴重副作用包括高泌乳素血症、心室心律不整、腸胃阻塞、視網膜色素沉著、阻塞性黃疸。與 serotonin syndrome 的鑑別關鍵在於神經肌肉表現：NMS 是僵硬（rigidity），serotonin syndrome 是過動/陣攣（myoclonus、反射亢進）。

Lithium 毒性：因治療濃度（0.8–1.2 meq/L）與中毒濃度接近，必須密切監測。較嚴重的神經毒性表現為顫抖、專注與記憶差、共濟失調、構音障礙、不協調。專科要警覺會推高血中濃度的交互作用：thiazide 利尿劑、tetracycline、NSAID 升高 lithium 濃度（支氣管擴張劑、verapamil、碳酸酐酶抑制劑則降低）；任何造成脫水或腎灌流下降的情況（嘔吐腹瀉、低鈉、合併用藥）都可能把治療劑量推進中毒範圍。

464.3.0.7 🎯 專科考前重點回顧

  1. STAR-D：難治型憂鬱換藥無優先策略，換同類≈換異類；FDA 核准的加成是 quetiapine XR/aripiprazole/brexpiprazole、olanzapine+fluoxetine。
  2. 除 citalopram/escitalopram 外，所有 SSRI 都抑制 P450；fluoxetine/paroxetine 抑 2D6、sertraline 作用 3A4；escitalopram 最少交互作用、sertraline 風險最低。
  3. fluoxetine 半衰期近 7 天（含 norfluoxetine），換 MAOI 需長清洗期；paroxetine 戒斷症狀明顯。
  4. 心血管選 SSRI（TCA 束支阻滯禁用）；糖尿病 MAOI 致低血糖、TCA 致高血糖；慢性疼痛選 SNRI。
  5. lithium 95% 經腎原型排出、降自殺（其他穩定劑未證實）；valproate 對快速循環優；維持期避免抗憂鬱劑。
  6. clozapine：難治型/降自殺，agranulocytosis 1% 需每週驗 WBC、癲癇 10%；反應可延遲需 6–9 個月。
  7. 第二代抗精神病藥代謝風險高於傳統藥（lumateperone 例外）；clozapine/olanzapine/quetiapine 最易代謝症候群。
  8. TD 用 valbenazine（VMAT2 抑制劑）；EPS 用 trihexyphenidyl/benztropine，靜坐不能用 β-blocker。
  9. 三急症鑑別：serotonin syndrome（陣攣/過動，SSRI+MAOI）、NMS（僵硬/CPK 升高，抗精神病藥）、lithium 毒性（共濟失調/構音障礙，thiazide/NSAID/tetracycline 升濃度）。
  10. 產後憂鬱專藥：brexanolone（IV 60h）、zuranolone（口服）。

來源：Harrison 22e Ch.463。難治型階梯、P450 交互作用、特殊族群選藥、lithium 藥動學與毒性、clozapine 監測、三大急症鑑別均對照原文。