89.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。讀這一章前，先把一個觀念放在心裡：神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor, NET）不是傳統的腺癌（adenocarcinoma），它的細胞行為、自然病程、診斷方式與治療武器都自成一格。NET 的兩大特色是：第一，病程通常比多數惡性腫瘤更為惰性（indolent），許多病人可以帶瘤存活很多年；第二，它會合成並異位分泌胜肽、生長因子與生物活性胺，因而衍生出一系列獨特的臨床症候群（如類癌症候群、Zollinger-Ellison 症候群）。學習這一章的心法是：先掌握「分化程度 + 分級（Ki-67）」決定預後與治療的大架構，再分別理解胰臟與胰外（腸胃）NET 的差別，最後串起診斷（CgA、5-HIAA、DOTATATE）與治療（手術、體抑素類似物、PRRT、標靶）的邏輯。

89.1.0.1 📌 一頁重點

  • NET 來源：源自能分泌胜肽與生物活性胺的神經內分泌細胞；可分為胰外 NET（過去稱 carcinoid tumor，類癌）與胰臟 NET（pancreatic NET, pNET）兩大類。
  • 舊名 vs 新名：「carcinoid tumor」是分化良好 NET 的舊稱；分化不良、侵襲性強的稱神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC）。
  • WHO 分類靠分化程度（well/poorly differentiated）與分級（grade 1-3），後者由有絲分裂計數與 Ki-67 增殖指數決定：G1 < 3%、G2 3-20%、G3 > 20%（分化良好的 G3 與分化不良的 NEC 都屬高分級但治療不同）。
  • 類癌症候群只在肝轉移或胰外（腹膜後）病灶讓血清素進入體循環時才會出現：潮紅、腹瀉、右心瓣膜病、喘鳴；主要媒介是血清素（serotonin, 5-HT），診斷靠 24 小時尿液 5-HIAA。
  • 功能性 pNET：insulinoma（最常見）、glucagonoma、gastrinoma 為前三名；VIPoma、somatostatinoma 較少見。只有約 20% 的 pNET 有荷爾蒙分泌症狀，多數為非功能性。
  • 診斷：CgA（chromogranin A）為篩檢標記但敏感度特異度都不高；體抑素受體影像 Ga-68 DOTATATE PET 是分期與評估 PRRT 適應症的關鍵（>90% NET 表現體抑素受體）。
  • MEN 1：autosomal dominant，menin 基因突變；pNET + 副甲狀腺亢進 + 腦下垂體腺瘤。
  • 治療：局部病灶手術切除；症狀與抗腫瘤都用體抑素類似物（octreotide、lanreotide）；轉移性分化良好者依序考慮 SSA、PRRT（177Lu-dotatate）、everolimus、sunitinib（pNET）、CAPTEM（pNET）；高分級 NEC 用鉑類 + etoposide。

89.1.0.2 一、流行病學與分類：先讀懂「分化 + 分級」這把尺

NET 的診斷率在過去數十年穩定上升。美國 SEER 資料庫 1973 至 2012 年的分析顯示，整體發生率上升了 6.4 倍，被診斷過 NET 的盛行人數估計超過 17 萬人，其中胃腸胰 NET（gastroenteropancreatic NET）佔了大宗，且其發生率與存活期都持續改善。這個趨勢主要反映診斷與治療的進步，而非單純病例變多。值得注意的是，吸菸、飲酒、飲食型態這些常見的癌症危險因子，並沒有被明確證實與 NET 的發生有關——這一點與多數消化道惡性腫瘤很不一樣。

少數 NET 在遺傳性症候群的背景下發生。最常見的是第一型多發性內分泌瘤（MEN 1），由位於染色體 11q13 的 menin 基因功能喪失突變所致；MEN 1 病人會發展出 pNET、副甲狀腺亢進與腦下垂體腺瘤，較少見支氣管與胸腺 NET。其他相關的遺傳症候群包括 von Hippel-Lindau 病（VHL 基因，3p25）、神經纖維瘤病第一型（von Recklinghausen 病，NF1 基因）與結節性硬化症（TSC1/TSC2，兩者都會抑制 PI3K 與 mTOR 訊號）。在散發性 pNET 的全外顯子定序裡，最常突變的基因正是 MEN1（44%），其次是 DAXX/ATRX 這一組染色質重塑複合體基因（43%），以及 mTOR 路徑相關基因（15%）。相對地，胰外 NET 很少出現重複性突變——一項針對 180 例小腸 NET 的研究只在 8% 病例見到 CDKN1B（p27Kip1）突變，而第 18 號染色體缺失則是小腸 NET 的常見發現。

組織學是預測臨床行為與決定治療最重要的依據之一。 分類同時看兩個面向：分化程度（分化良好或分化不良，由病理科判讀細胞外觀）與分級（grade 1-3，與有絲分裂計數及 Ki-67 增殖指數高度相關）。典型分化良好的 NET 由形態單調、核大小一致、罕見有絲分裂的小圓細胞構成，免疫染色 chromogranin 與 synaptophysin 陽性，超微結構可見含胜肽與生物活性胺的電子緻密神經分泌顆粒。記住這張表的數字（對照原文 Table 89-1）：

分類 分化 分級 有絲分裂計數 Ki-67
Neuroendocrine tumor 分化良好 低分級（G1） < 2 / 10 HPF < 3%
Neuroendocrine tumor 分化良好 中分級（G2） 2-20 / 10 HPF 3-20%
Neuroendocrine tumor 分化良好 高分級（G3） > 20 / 10 HPF > 20%
Neuroendocrine carcinoma 分化不良 高分級（G3） > 20 / 10 HPF > 20%

關鍵觀念是：分化不良的高分級 NEC 屬於臨床上最具侵襲性的一類，預後與治療都與分化良好的 NET 截然不同（後者即使是高分級的 well-differentiated G3，治療思路仍偏向 NET 而非小細胞癌式化療）。

89.1.0.3 二、胰臟 NET（pNET）：功能性與非功能性

pNET 依「有無荷爾蒙分泌症狀」分為功能性與非功能性兩類。功能性 pNET 的臨床表現取決於分泌的荷爾蒙種類，有時症狀相當戲劇化（對照原文 Table 89-2）。最常見的功能性 pNET 是 insulinoma，其次依序為 glucagonoma 與 gastrinoma；分泌 somatostatin、VIP、ACTH、PTH 等荷爾蒙的腫瘤則較少見。重要的是，只有約 20% 的 pNET 會有荷爾蒙過度分泌的症狀；大多數 pNET 是「非功能性」的，往往在影像檢查中意外發現，或等到腫瘤大到造成腹痛、體重減輕等壓迫症狀才被診斷出來。

Gastrinoma（胃泌素瘤） 病人典型以 Zollinger-Ellison 症候群（ZES） 表現：腹痛、腹瀉、胃食道逆流與消化性潰瘍，多發潰瘍合併腹瀉是經典表現。多達 25% 的 ZES 病人有 MEN 1，因此診斷出 gastrinoma 一定要問家族史並評估有無同時存在的副甲狀腺亢進。空腹高胃泌素血症幾乎是必然發現，但要小心質子幫浦抑制劑（PPI）會抑制胃酸而造成高胃泌素，混淆診斷——查胃泌素前應停 PPI；慢性萎縮性胃炎造成的無胃酸症也會升高胃泌素，但缺乏胃酸過度分泌的證據可資鑑別。雖然常被歸類為 pNET，但多數 gastrinoma 其實位於「gastrinoma triangle（胃泌素瘤三角）」——由十二指腸、胰臟，以及膽囊管與總膽管交會處所圍成的解剖區域；散發性 ZES 的 gastrinoma 有 50-90% 起源於十二指腸，常常很小而難以定位。治療上 PPI 是首選且高度有效，難治者可加體抑素類似物；症狀控制後，散發性 gastrinoma 建議手術切除。MEN 1 背景的 gastrinoma 通常小而多發，是否手術較具爭議，一般保留給 ≥1.5-2 cm 的較大腫瘤。

Insulinoma（胰島素瘤） 以低血糖症狀表現——意識混亂、頭痛、定向力障礙、視覺異常、行為異常甚至昏迷，有時會先被誤診為精神疾病。診斷要靠低血糖發作時同時測得胰島素、proinsulin 與 C-peptide 皆升高（外因性胰島素注射者 proinsulin 與 C-peptide 應正常，可資鑑別；偷打胰島素或服磺醯尿素者要驗血中磺醯尿素濃度）。多數 insulinoma 為良性、單一、直徑 < 2 cm，因體積小，內視鏡超音波（EUS）是最佳定位工具（它在體抑素掃描上的攝取不如其他 pNET 一致）。治療上體抑素類似物要謹慎使用，因為它會抑制生長激素、glucagon、兒茶酚胺等反調節荷爾蒙而可能惡化低血糖；歷史上常用 diazoxide 抑制胰島素釋放，everolimus 除抗腫瘤外也能改善血糖控制。無轉移者首選手術，周邊或外突型腫瘤以摘除術（enucleation）為主。

Glucagonoma（升糖素瘤） 最典型的表現是一種特殊皮疹——壞死性遊走性紅斑（necrolytic migratory erythema），好發於腹股溝、臀部等皺褶處，會時好時壞；其他常見症狀為葡萄糖耐受不良與體重減輕。診斷靠血漿 glucagon 升高，通常 > 1000 pg/mL。體抑素類似物對症狀與皮疹效果良好。多數 glucagonoma 在診斷時體積已大、且位於胰尾，局部病灶建議遠端胰臟切除合併脾臟切除。要特別記住：多達 33% 的 glucagonoma 病人有高凝血狀態，圍手術期一般應給予抗凝血治療。

Somatostatinoma（體抑素瘤） 典型表現為糖尿病、膽囊疾病（膽結石）、腹瀉與脂肪便。它主要位於胰臟或十二指腸，通常體積大，診斷時常已轉移，很少與 MEN 1 相關。診斷靠血漿 somatostatin 升高；正因腫瘤本身分泌 somatostatin，用體抑素類似物治療的效益就頗有疑問。局部病灶建議手術。

VIPoma 造成一個鮮明的症候群，又稱 Verner-Morrison 症候群、胰性霍亂或 WDHA 症候群（watery diarrhea、hypokalemia、achlorhydria，水瀉、低血鉀、無胃酸）。VIP 是 28 個胺基酸的胜肽，模擬霍亂毒素刺激小腸氯離子分泌並增加平滑肌收縮，造成嚴重腹瀉。最關鍵的初步治療是補充水分、鉀與電解質。VIPoma 多為單一病灶、位於胰尾，血漿 VIP 升高為典型發現（但發炎性腸道疾病、小腸切除後、放射性腸炎等也可能升高，不能單憑此診斷）。體抑素類似物多能有效控制腹瀉；局部病灶建議手術。

非功能性 pNET（NF-pNET） 是 pNET 中最常見的一類，常臨床無聲，多在意外或廣泛轉移後才被診斷。局部病灶一般建議手術；但小而無症狀者的處置有爭議：低分級、偶然發現、< 1 cm 者通常可安全追蹤；> 2 cm 者轉移風險顯著，建議手術；1-2 cm 之間則需依手術風險與共病個別判斷。MEN 1 背景的 pNET 通常多發且病程相對惰性，手術需審慎（部分胰切除後殘餘胰臟仍會長新瘤，全胰切除併發症又高），一般保留給有症狀或 > 2 cm 且持續長大的腫瘤。

89.1.0.4 三、胰外（腸胃）NET：胃、小腸、闌尾、直腸各有性格

胰外 NET（過去稱類癌）可發生在腸胃道幾乎任何部位，且臨床特性隨位置而大不相同，最常見的位置是胃、遠端小腸、闌尾與直腸。

胃 NET 分三型。第一型與慢性萎縮性胃炎相關，因胃酸分泌喪失導致胃竇 gastrin 細胞失去負回饋而高胃泌素血症（常合併惡性貧血、維生素 B12 低下），內視鏡常見瀰漫性內分泌細胞增生與多發性胃類癌；這型最常見、病程良性，可內視鏡定期追蹤，腫瘤持續長大時可做胃竇切除術去除 gastrin 來源使腫瘤消退。第二型罕見，發生於 gastrinoma/ZES 背景，治療為切除 gastrinoma。第三型為散發性、單一、在正常胃泌素背景下發生，病程可能侵襲性強得多；小者內視鏡或楔形切除，大者建議部分胃切除加淋巴廓清。

小腸 NET 最常見於末端迴腸，且以早期難以診斷著稱——它起源於肌肉層、位置在黏膜下且越過迴盲瓣，常規大腸鏡難以看見，又常多發。小腸 NET 常伴隨腫瘤血清素刺激纖維母細胞增生造成的腸繫膜纖維化（desmoplasia），導致間歇性小腸阻塞，甚至因腸繫膜血管受累而腸缺血；病人可能腹痛合併腹瀉達數月至數年，常被誤當成腸躁症。一個有助診斷的經典影像是：轉移的淋巴結往往比原發腫瘤還大、甚至鈣化，加上纖維化造成腸管牽扯，在 CT 上呈現典型的「輻射狀（spoke and wheel）」外觀。可切除者建議手術，無遠端轉移時以治癒為目標；至於對「無症狀原發腫瘤合併遠端轉移」是否該預防性切除，現有資料相互矛盾，尚無定論。

闌尾 NET 是闌尾最常見的腫瘤之一，多在年輕人因急性闌尾炎開刀時意外發現、甚至只在病理檢查時才現形。多數預後極佳：分化良好、直徑 < 2 cm 者淋巴結或遠端轉移風險極低，單純闌尾切除即足夠。相對地，2-3 cm 者轉移風險約 20-30%，> 3 cm 更高；較大腫瘤建議做正式分期，若無遠端轉移則追加右側結腸切除以清除區域淋巴結。當腫瘤混雜黏液分泌細胞或腺癌成分（所謂「adenocarcinoid」混合型），治療應依較具侵襲性的成分（比照大腸直腸腺癌）。

直腸 NET 隨篩檢大腸鏡普及而增加，發生率有地域差異——歐洲約佔所有 NET 的 14%，部分亞洲（日本、中國、韓國）系列可達 90%。多數直腸 NET 小（< 1 cm）、分化良好、極少轉移，可內視鏡切除並追蹤；1-2 cm 者約三分之一伴轉移，> 2 cm 者雖少見但 > 70% 會轉移，需手術。與闌尾、小腸 NET 不同，直腸 NET 即使轉移也極少有荷爾蒙分泌。

89.1.0.5 四、轉移性 NET 的診斷與評估：CgA 與 DOTATATE 的角色

切除局部 NET 後雖有復發或轉移風險，但目前並無證據顯示術後輔助治療能降低分化良好 NET 的復發風險，故不建議常規給予輔助性全身治療（這點與許多其他癌症不同）；高分級 NET 的術後輔助治療效益則尚不確定，有時會比照小細胞癌採鉑類化療±放療。

評估已知或疑似轉移的病人，一般包含標準斷層影像（CT 或 MRI）與體抑素掃描。體抑素掃描的原理是 >90% 的 NET 表現體抑素受體；將放射核種接上體抑素類似物（如 Ga-68 dotatate、Ga-68 DOTATOC、Cu-64 dotatate）做 PET，對原發與轉移病灶都高度敏感。但要注意可能的偽陽性——胰臟鉤突的生理性攝取很常見，類肉瘤病、腦膜瘤、甲狀腺腫或甲狀腺炎也可能攝取。另一個重點：標準 FDG-PET 在分化良好的低代謝 NET 常為陰性，但在高分級腫瘤可見攝取；反之高分級腫瘤體抑素受體表現較低，DOTATATE 掃描可能陰性——兩種影像在不同分級的角色恰好互補。

血液腫瘤標記的價值有爭議。Chromogranin A（CgA）常用於篩檢與監測復發或進展，但敏感度與特異度都不高，且不同檢驗方法難以標準化，腎功能不全或服用 PPI 者也常升高；因此 CgA 升高在尚未確診時應審慎解讀。整體而言，轉移性 NET 的存活差異很大，取決於原發位置與分級——舉例來說，SEER 早期分析中晚期 pNET 中位存活約 2 年，近期已增至 4 年；晚期分化良好小腸 NET 的中位存活則超過 5 年。正因病程有時相當漫長，何時開始治療常是難題：有荷爾蒙分泌症狀者治療決策直接，無症狀者有時可先觀察，但 NET 終究會進展，不治療時務必密切監測。

89.1.0.6 五、類癌症候群：機轉、診斷與心臟病變

類癌症候群雖可發生於幾乎任何部位的 NET，但最常與闌尾或小腸 NET 相關，且通常要等到肝轉移或腹膜後病灶形成、讓血清素等血管活性物質進入體循環後才出現。最常見的兩個症狀是潮紅（flushing）與腹瀉。典型的潮紅是突發性、上半身（尤其頸與臉）的深紅或紫紅色紅斑伴溫熱感，可被壓力、酒精、運動與某些食物（如起司）誘發；初期每次僅 2-5 分鐘，病程後期可持續數小時。腹瀉為水樣，可不伴潮紅，嚴重時每天可超過 10 次，是最干擾日常生活的症狀。較少見的表現包括喘鳴或氣喘樣症狀，極晚期可有認知功能受損。

主要的分泌媒介是血清素（5-HT）：色胺酸（tryptophan）經色胺酸羥化酶轉成血清素，再代謝為 5-HIAA（對照原文 Fig. 89-6）。由於腫瘤細胞可消耗多達 50% 的飲食色胺酸走此合成路徑，導致用於合成菸鹼酸（niacin）的色胺酸不足，部分病人會出現菸鹼酸缺乏與類糙皮病（pellagra）病灶。血清素還會刺激腸道分泌、增加腸蠕動並刺激纖維母細胞生長；其他媒介還包括組織胺與速激肽（如 substance P）。診斷上血漿血清素變異大，較可靠的是測 24 小時尿液（或血漿）5-HIAA；要注意攝取富含血清素的食物（如鮭魚、蛋）會造成偽陽性，故 5-HIAA 升高只是「提示」而非「確診」類癌症候群（全身性肥大細胞增生症的症狀也容易與之混淆）。

類癌症候群的症狀（含腹瀉）對一般止瀉藥多半無效，但體抑素類似物常能良好控制。Somatostatin 本身半衰期太短不實用，長效類似物 octreotide 與 lanreotide 主要結合體抑素受體第 2、5 亞型，皆證實有效；腫瘤上有體抑素受體（可用 Ga-68 dotatate PET 確認）可預測療效。副作用一般輕微——約三分之一病人在頭一兩個月有輕度噁心、腹脹、軟便（多會消退），也可能有輕度葡萄糖耐受不良；較重要的是抑制膽囊收縮、長期使用增加膽結石風險，故計畫手術且要用 SSA 的病人一般應同時做預防性膽囊切除。當血清素過高、SSA 仍難治的腹瀉，可用色胺酸羥化酶抑制劑 telotristat ethyl（中樞穿透極低）——一項納入 135 名持續腹瀉病人的隨機試驗顯示它能減少排便次數並降低尿液 5-HIAA。

類癌危象（carcinoid crisis） 是須警覺的急症，常見於手術中操作腫瘤，也可因肝動脈栓塞、放射核種治療、外給腎上腺素或麻醉誘導而誘發，最常發生在已有顯著症狀的病人，肇因於腫瘤突然釋放大量生物活性物質，可表現為嚴重低血壓或高血壓而危及生命。處置上手術時應隨時備妥體抑素類似物，部分病例會以持續性靜脈輸注 SSA 來降低風險。

類癌心臟病（carcinoid heart disease） 發生於約三分之二的類癌症候群病人，特徵是斑塊狀纖維性心內膜增厚，經典侵犯右心，常造成三尖瓣與肺動脈瓣瓣葉回縮固定；纖維化被認為直接源於瓣膜纖維母細胞長期暴露於高濃度血清素並活化 5-HT2B 受體（與 fenfluramine、含麥角的多巴胺受體促效劑造成的瓣膜病變機轉相同）。三尖瓣逆流幾乎是必然發現，也可有三尖瓣狹窄、肺動脈瓣逆流或狹窄；左心病變 < 10%（與卵圓孔未閉相關，因血清素多在肺血管被代謝掉才進入左心）。要注意SSA 雖能降血清素分泌，卻不會使已形成的心臟病變消退（只可能延緩進展）。右心衰竭會帶來顯著病態與死亡，近年因整體治療進步，瓣膜置換（含導管式置換）成為越來越合適的選項，但手術時機須在「嚴重右心衰竭之前」與「足夠腫瘤控制」之間權衡。

89.1.0.7 六、轉移性 NET 的治療：從肝臟導向到全身性

肝臟導向治療：肝臟是 NET 最常見的轉移部位，有時甚至是唯一轉移處，尤其在惰性、分化良好的腫瘤特別有發揮空間。對侷限性肝病灶且分化良好者，手術切除一般是首選，部分系列的 5 年存活率可接近 90%；解剖位置不允許切除或病灶較多時可用射頻或冷凍燒灼（ablation）。但多數情況肝轉移大、多發且兩葉皆侵犯，此時肝動脈栓塞是選項——原理是肝腫瘤主要由肝動脈供血、正常肝細胞主要由門靜脈供血；技術從單純栓塞（bland embolization）到化療栓塞（chemoembolization）、放射栓塞（radioembolization）皆有，各法腫瘤反應率多 > 50%，通常依腫瘤位置、整體腫瘤量與共病個別選擇。原位肝移植角色仍不確定，多數系列 5 年中位存活約 50% 且多會復發，加上器官供應限制，須高度個別化考量。

全身性治療（對照原文 Table 89-3 的隨機試驗數據）：

  • 體抑素類似物（SSA）為第一線抗腫瘤治療。PROMID 試驗將轉移性小腸 NET 隨機分配接受 octreotide LAR 30 mg 每月或安慰劑，中位腫瘤進展時間 14 個月 vs 6 個月；CLARINET 試驗以 lanreotide 對安慰劑治療 204 名晚期分化良好/中度的胃腸胰 NET，2 年無惡化存活率 65% vs 33%（顯著）。小體積無症狀者可先觀察，腫瘤量大、進展或有症狀者一般以 SSA 起手。

  • 胜肽受體放射核種治療（PRRT）：把放射核種接上體抑素類似物標靶腫瘤、內化後造成細胞死亡，僅適用於體抑素掃描有攝取的腫瘤。最成功的核種是 177Lu-dotatate（毒性低於高能量、深穿透的 90Y-DOTA-TOC）。NETTER-1 試驗納入 229 名無法手術、體抑素受體陽性的中腸 NET，隨機接受 177Lu-dotatate（每 8 週共 4 劑）或高劑量 octreotide LAR 60 mg，20 個月無惡化存活率 65.2% vs 10.8%，客觀反應率 18%，並改善整體存活與生活品質。NETTER-2 試驗進一步納入 226 名較高分級（G2/G3）的胃腸胰 NET，中位無惡化存活 22.8 個月 vs 8.5 個月。要注意放射核種經腎清除有腎毒性風險（治療時併用靜脈胺基酸可減輕），長期罕見急性白血病與骨髓增生不良症候群。

  • 烷化劑（pNET 專屬）：傳統細胞毒性化療對多數胰外 NET 效果有限，但烷化劑對晚期 pNET 有明確角色。temozolomide 已大致取代毒性高的 streptozocin。一項 ECOG 主導、納入 144 名晚期 pNET 的隨機試驗顯示，temozolomide + capecitabine（CAPTEM）vs temozolomide 單用，中位無惡化存活 22.7 vs 14.4 個月，故 CAPTEM 現為晚期 pNET 偏好的化療組合（MGMT 低表現可能與療效相關，但尚未定論）。

  • 小分子酪胺酸激酶抑制劑（TKI，靶向 VEGF 路徑）：NET 血管豐富。sunitinib（37.5 mg/日）對 171 名晚期 pNET，中位無惡化存活 11.4 vs 5.5 個月；surufatinib 在 264 名 pNET 為 10.9 vs 3.7 個月；cabozantinib（額外抑制 c-MET）在 pNET 為 13.8 vs 4.5 個月、在胰外 NET 為 8.5 vs 4 個月，故對兩類 NET 都是合理選項。胰外 NET 另有 pazopanib（11.6 vs 8.5 個月）等資料。

  • mTOR 抑制劑：everolimus（10 mg/日）在 RADIANT-3（410 名 pNET）中位無惡化存活 11.0 vs 4.6 個月，為晚期 pNET 標準治療；RADIANT-4（302 名胰外/肺 NET）11 vs 3.9 個月，使 everolimus 也成為胰外 NET 標準治療之一（RADIANT-2 加 octreotide 則僅邊緣顯著）。常見副作用為口腔炎、皮疹，較重但少見者為肺炎（pneumonitis）。

  • 免疫治療：在分化良好 NET 角色未明，KEYNOTE-158 中 pembrolizumab 在 NET 整體反應率僅 3.7%；但高分級 NEC 可能對免疫治療較有反應（一項 ipilimumab + nivolumab 在 32 名分化不良非胰臟 NET 的反應率達 44%）。

  • 高分級神經內分泌癌（NEC）：罕見、病程侵襲性強，化療比照小細胞肺癌採鉑類（cisplatin 或 carboplatin）+ etoposide。Ki-67 是決定化療反應的關鍵：一項 252 名高分級 NEC 的回溯系列顯示 Ki-67 ≥ 55% 者鉑類反應率 42%，< 55% 者僅 15%。

89.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

  1. NET 不是腺癌，病程通常較惰性，且會異位分泌荷爾蒙產生獨特症候群；分類同時看分化程度 + 分級。
  2. 分級靠 Ki-67：G1 < 3%、G2 3-20%、G3 > 20%；分化不良的 NEC 最具侵襲性，治療思路與分化良好 NET 完全不同。
  3. 類癌症候群（潮紅 + 腹瀉 + 右心瓣膜病 + 喘鳴）只在肝轉移／胰外病灶讓血清素進入體循環時出現；主要媒介血清素，診斷靠 24 小時尿液 5-HIAA（鮭魚、蛋等可造成偽陽性）。
  4. 功能性 pNET 記五個：insulinoma（Whipple-樣低血糖，SSA 要謹慎、用 diazoxide）、gastrinoma（ZES，25% 有 MEN 1，查胃泌素前停 PPI）、glucagonoma（壞死性遊走性紅斑 + DM + 高凝血）、VIPoma（WDHA）、somatostatinoma（DM + 膽結石 + 脂肪便）；只有約 20% pNET 有症狀，多數非功能性。
  5. 診斷主力是 Ga-68 DOTATATE PET（>90% NET 表現體抑素受體，分期與評估 PRRT 必備）；CgA 敏感度特異度都不高，PPI/腎功能不全會升高。
  6. 治療階梯：局部手術 → 症狀與抗腫瘤用 SSA（octreotide/lanreotide）→ 轉移分化良好依序 PRRT（177Lu-dotatate, NETTER-1/2）、everolimus、sunitinib/cabozantinib（pNET）、CAPTEM（pNET）；肝為主病灶可肝動脈栓塞。
  7. 高分級 NEC 用鉑類 + etoposide（比照小細胞肺癌），Ki-67 ≥ 55% 反應較好；別把分化良好 NET 當成腺癌用傳統化療。

來源：Harrison 22e Ch.089。分類分級（Table 89-1）、功能性症候群（Table 89-2）、晚期 NET 隨機試驗（Table 89-3）與各 PFS/反應率數字均對照原文。（台灣臨床：177Lu-dotatate PRRT 與 Ga-68 DOTATATE PET 在台灣大型醫學中心已可執行，健保給付與適應症請依最新規定查核。）

89.1.0.9 📚 進階

⚠️ AI 草稿。