443.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）是最常見的失智原因，佔所有失智的 60–70%。讀這章請先抓住三條主線：①病生理的「類澱粉級聯（amyloid cascade）+ tau 病理」雙主角；②臨床從正常老化 → 主觀認知衰退 → 輕度認知障礙（MCI）→ 失智的連續病程；③診斷已從「臨床」走向「生物標記（biomarker）」，治療也從「症狀治療（膽鹼酯酶抑制劑、memantine）」進展到「疾病修飾（抗類澱粉單株抗體 lecanemab、donanemab）」。抗類澱粉抗體帶來歷史性的突破，但也帶來新的副作用——類澱粉相關影像異常（ARIA），這是 2024 年後最重要的新考點。

443.1.0.1 📌 一頁重點

流行病學：全球約 5500 萬人罹患失智，AD 佔 60–70%。美國 65 歲以上約 10% 有 AD（65–74 歲 3%、75–84 歲 17%、85 歲以上 32%）。最重要的危險因子是高齡與陽性家族史。
最重要的遺傳危險因子：ApoE 基因的 ε4 對偶基因。帶一個 ε4 風險約增 3 倍（女性更高），帶兩個 ε4（同合子）增 10–15 倍。但 ε4 既非必要也非充分。
病生理雙主角：細胞外的類澱粉斑塊（neuritic plaques，主成分 Aβ）與細胞內的神經纖維纏結（neurofibrillary tangles, NFTs，由過度磷酸化的 tau 組成）。Aβ 由 APP 經 β 與 γ 分泌酶切割而來。
典型臨床：以逐漸喪失情節記憶（episodic memory）起始，慢慢進展為失智。約 20% 以非記憶症狀表現（找字困難、視覺空間或執行功能障礙）。
病程連續譜：臨床前期 AD（preclinical，只有生物標記、無症狀）→ 主觀認知衰退 → MCI / 早期症狀性 AD（約每年 12% 進展為失智）→ 輕、中、重度失智。
診斷：先排除其他病因（影像、抽血）；典型為緩慢進行的記憶/定向障礙 + MRI 顯示海馬與後側皮質萎縮。生物標記（amyloid PET、CSF/血漿 Aβ42/40 比值降低、p-Tau 上升）可在活體偵測 AD 病理。
症狀治療：膽鹼酯酶抑制劑（donepezil、rivastigmine、galantamine） 用於輕到重度；memantine（NMDA 受體拮抗） 用於中到重度。皆為延緩、非治癒。
疾病修飾治療：抗類澱粉單株抗體 lecanemab、donanemab 已 FDA 核准用於早期症狀性 AD，可延緩臨床退化約 22–27%。主要風險是 ARIA（類澱粉相關影像異常，分 ARIA-E 水腫與 ARIA-H 出血），ApoE ε4 同合子風險最高。

443.1.0.2 一、流行病學與危險因子

阿茲海默症是失智最常見的病因，全球約有 5500 萬人罹患失智，AD 約佔其中 60–70%。它造成的不只是醫療負擔（美國 2024 年失智照護相關總成本估計達 3600 億美元，平均每位病人約 2.5 萬美元），對家屬與照顧者的情感衝擊更難以估計。AD 雖可早在三十多歲就發病，但它最主要是老年人失智的神經病理基礎。

最重要的兩個危險因子是高齡與陽性家族史。 在美國，65 歲以上約 10% 有 AD，且隨年齡急遽上升：65–74 歲約 3%、75–84 歲約 17%、85 歲以上高達 32%。陽性家族史暗示遺傳貢獻，最常見的可歸因於 ApoE ε4 風險對偶基因；真正的體染色體顯性遺傳（autosomal dominant）只佔 1–2% 的病人，且通常伴隨多代的早發失智家族史。

性別方面，女性是獨立於壽命較長之外的危險因子，而且帶單一 ApoE ε4 的女性比男性 ε4 帶因者更易發病。其他被提出的危險因子包括：中至重度的外傷性腦損傷（TBI）會增加風險；糖尿病讓風險增為三倍；血管疾病（尤其中風）會降低 AD 臨床表現的門檻。低教育程度與失智風險相關，但這部分受測驗能力影響，AD 其實可發生在各種智能程度的人身上。其他正在被探討的潛在因子包括高同半胱胺酸與膽固醇、高血壓、肥胖、聽力喪失、抽菸、葉酸不足、蔬果攝取少、睡眠障礙、運動不足與空氣污染。值得一提的是，鋁、汞、病毒等環境因素都曾被提出，但嚴謹研究都未能證實其角色。

443.1.0.3 二、病生理：類澱粉級聯與 tau

要理解 AD，必須記住兩個分子主角，分別住在細胞外與細胞內。

第一個主角是類澱粉 β（amyloid beta, Aβ）。 Aβ 是一個 39–42 個胺基酸的蛋白質，由一個較大的跨膜蛋白——類澱粉前驅蛋白（amyloid precursor protein, APP）——經酵素切割而來。APP 的切割路徑決定產物毒性：若先由 β 分泌酶（BACE） 切割，再經 γ 分泌酶 切割，會產生有毒的 Aβ42；若由 α 分泌酶 切割再經 γ 分泌酶，則產生無毒的 P3 胜肽。Aβ42 的過度生成是 AD 細胞損傷的關鍵起始點。 現今治療策略都圍繞著這條路徑：拮抗 β 或 γ 分泌酶、促進 α 分泌酶，或用抗體清除已形成的 Aβ42。可溶性的 Aβ 寡聚體（oligomers）被認為是早期的毒性分子，之後進一步聚合形成纖維、堆積成神經炎性斑塊（neuritic plaques）。Aβ 也會堆積在腦皮質與軟腦膜的血管壁，稱為類澱粉血管病變（amyloid angiopathy, CAA）——這一點與後面要講的 ARIA 出血副作用直接相關，務必記住。

第二個主角是 tau 蛋白。 Tau 正常時負責結合並穩定微管（microtubules），支持神經元內的軸突運輸。一旦被過度磷酸化（hyperphosphorylated），tau 就無法正常結合微管，從軸突重新分布到整個細胞質與遠端樹突，並聚集成神經纖維纏結（NFTs）——電子顯微鏡下呈現為配對螺旋纖維（paired helical filaments）。有理論認為異常構形的 tau 會誘導正常 tau 錯誤摺疊，這種「類普利昂（prion-like）」的模板擴散機制可能就是 tau 在腦中蔓延的原因。

值得注意的是，動物模型顯示即使 Aβ42 持續堆積，只要降低神經元 tau 就能改善認知缺損與癲癇，這給了「降 tau 治療」的希望。生化上，AD 與大腦皮質中數種神經傳遞物減少有關，尤其是乙醯膽鹼（acetylcholine）——這反映了 Meynert 基底核（nucleus basalis of Meynert）膽鹼性神經元的退化，而這正是膽鹼酯酶抑制劑治療的理論基礎。同時也有正腎上腺素（藍斑核 locus coeruleus）與血清素（背側縫核 dorsal raphe）的耗損。

病理上，最早且最嚴重的退化通常出現在內側顳葉（內嗅皮質、海馬）、下外側顳葉皮質與 Meynert 基底核。在典型的失憶型 AD，腦萎縮從內側顳葉開始，再蔓延到下顳葉、外側與內側頂葉、背外側額葉皮質。

443.1.0.4 三、臨床病程：從 MCI 到失智

AD 的認知變化通常遵循一個特徵性的模式：從記憶障礙開始，逐步擴及執行功能、語言與視覺空間功能。但約 20% 的病人以非記憶症狀表現，如找字困難、組織或導航困難。少數病人會以視覺處理障礙（後皮質萎縮症候群，posterior cortical atrophy）、進行性「少語型（logopenic）」失語（命名與複誦困難）、不對稱的動作僵硬肌張力障礙（皮質基底核 corticobasal 症候群）或執行/行為障礙（額葉型 AD）為主要表現多年。憂鬱、社交退縮與焦慮可出現在早期，可能是認知症狀出現前的前驅表現。

病程連續譜（這是現代 AD 的核心概念）：

臨床前期 AD（preclinical AD）：有類澱粉病理的生物標記證據（有或沒有 tau），但無症狀。生物標記變化可能比臨床症狀早出現 20 年以上，這創造了早期治療與預防試驗的時間窗。
主觀認知衰退（subjective cognitive decline）：病人自覺記憶或認知變差，但別人不一定察覺、正式神經心理測驗也不一定異常。
輕度認知障礙（mild cognitive impairment, MCI）：當記憶喪失被病人與配偶注意到、且標準記憶測驗證實時。MCI 提供有用的預後資訊——約 50% 的 MCI 病人會在 4 年內進展到失智階段（約每年 12%）。現在 MCI 概念逐漸被「早期症狀性 AD」取代，強調 AD 是底層疾病，病人仍維持功能代償。

進展到失智後，認知問題開始干擾日常活動（理財、開車、購物、家務）。有些病人對自己的困難毫無自覺（anosognosia 病覺缺失），但多數早期病人仍敏銳地察覺自己的缺損。環境改變（旅行、搬家、住院）會讓病人不穩定。在中期，病人無法工作、容易迷路混亂、需要每日監督；語言逐漸受損（先命名、再理解、最後流暢度），出現失用症（apraxia，無法執行學過的連續動作如用餐具）與視覺空間缺損。在晚期，可能四處遊走、判斷力盡失，常見簡單的妄想（被偷、配偶不忠、誤認），睡眠週期紊亂，夜間遊走，部分出現類巴金森的步態僵硬。在末期，病人變得僵硬、緘默、失禁、臥床，死亡常源於營養不良、續發感染、肺栓塞、心臟病，或最常見的吸入性肺炎。症狀性 AD 的典型病程為 8–10 年（範圍 1–25 年）。此外，癲癇（包括局部與全身發作）越來越被認為是 AD 的特徵，且隨疾病進展更常見，年輕病人與體染色體顯性 AD 帶因者甚至可在失智前就出現。

443.1.0.5 四、診斷：臨床 + 生物標記（A/T/N 概念）

緩慢進行的記憶與定向障礙、系統性抽血正常、加上 MRI 或 CT 顯示分布性或後側為主的皮質與海馬萎縮，是 AD 的提示。臨床診斷的 AD 在解剖後約有 70–80% 得到證實，誤診多為 LATE（邊緣系統為主、年齡相關的 TDP-43 腦病變）、PART（原發年齡相關 tau 病變）、路易體病、血管病理或額顳葉退化（FTLD）。

結構性影像（CT/MRI）的主要目的是排除其他疾病（腫瘤、血管性失智、白質病變、常壓性水腦），並非確診 AD。AD 早期影像可能正常，進展後會出現後側為主的皮質萎縮與內側顳葉記憶結構萎縮。功能性影像 FDG-PET 顯示後顳頂葉皮質代謝低下。

生物標記（活體偵測 AD 病理的關鍵進展）：

Amyloid PET（如 [11C]PIB、[18F]florbetapir/florbetaben/flutemetamol）：確認新皮質的 Aβ 斑塊。但約 25% 認知正常老人也呈陽性（代表臨床前期），所以陽性不等於 AD 是病因。陰性的 amyloid PET 則讓 AD 診斷變得不太可能。
Tau PET（如 [18F]flortaucipir）：結合 NFT，分布大致符合 Braak 分期（先內側顳葉，再擴及顳頂葉與前額葉），但訊號落後實際病理，陰性不能排除早期 tau。
CSF 生物標記：Aβ42 降低、Aβ42/Aβ40 比值降低（與類澱粉沉積相關）、磷酸化 tau（p-Tau181 或 p-Tau217）上升。比值（如 Aβ42/Aβ40 或 p-Tau181/Aβ42）比單一指標更準。總 tau 上升是非特異的退化指標。
血漿生物標記：超敏免疫分析或質譜可測血中 Aβ42/40 比值與 p-Tau181/217/231，與 amyloid PET 高度一致，正在進入臨床，將大幅改善可近性與成本。但要注意腎功能差、BMI 高等共病會影響數值，可能造成偽陽/偽陰。

2024 年生物學定義（重要趨勢）： Alzheimer’s Association 提出的修訂準則把 amyloid PET、CSF/血漿 Aβ 與 p-Tau 列為「core 1」生物標記，單憑生物標記陽性即足以診斷 AD，與臨床症狀無關；tau PET 為「core 2」用於分期。臨床分期則獨立於生物標記，依功能障礙程度從臨床前期到重度失智。這就是常被稱為 A/T/N（Amyloid / Tau / Neurodegeneration） 的生物學框架精神。

443.1.0.6 五、與其他失智的鑑別

簡單的臨床線索在鑑別診斷上非常有用：

線索	提示診斷
早期顯著步態障礙 + 僅輕度記憶喪失	血管性失智，或罕見的常壓性水腦（NPH）
靜止性顫抖、駝背、動作遲緩、面具臉	巴金森氏病（PD）或路易體失智（DLB）
早期巴金森特徵 + 警覺度波動、視幻覺、誤認妄想	路易體失智（DLB）
數週至數月內快速進展 + 僵硬 + 肌陣攣	庫賈氏病（CJD）
顯著行為改變 + 導航功能保留 + 前側為主萎縮	額顳葉失智（FTD）
關節位置覺/振動覺喪失 + Babinski 徵象	維生素 B12 缺乏（素食、小腸切除、自體免疫史）
早發局部癲癇	轉移性或原發腦瘤

要特別記住：在老年人，LATE 與 PART 這類選擇性侵犯內側顳葉的年齡相關疾病可在臨床上模仿 AD，因此在生物標記陰性卻有進行性失憶型失智的病人，這些應高度懷疑。生物標記能幫忙釐清：年輕病人有典型 AD 症狀 + 相符 MRI + CSF/PET 陽性，AD 幾乎確定是主因；但若臨床像 FTD 卻有 AD 生物標記陽性，FTLD 仍可能是主因，AD 陽性只是偶發的臨床前期共病。

443.1.0.7 六、症狀治療：膽鹼酯酶抑制劑與 memantine

AD 的處理是多面向的，包含以神經傳遞物為基礎的症狀治療、針對病生理的疾病修飾治療，以及持續的病人與照顧者衛教。

膽鹼酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors）： FDA 核准三種——donepezil（目標劑量 10 mg/日）、rivastigmine（6 mg 一天兩次或 9.5 mg 貼片/日）、galantamine（緩釋 24 mg/日）。藥理是抑制膽鹼酯酶（主要是乙醯膽鹼酯酶），增加腦中乙醯膽鹼。每種藥都需在 4–6 週內慢慢加量以減少副作用。用於輕到重度 AD 失智。療效是「延緩退化」而非治癒：平均使用者能維持 MMSE 分數約一年，而安慰劑組同期掉 2–3 分。主要副作用是腸胃症狀（噁心、腹瀉、痙攣）、睡眠改變與生動夢境、心搏過緩（通常良性）、肌肉痙攣。膽鹼酯酶抑制劑也可能對妄想與幻覺有效。

Memantine： 機轉是阻斷過度興奮的 NMDA 麩胺酸受體，目標劑量 10 mg 一天兩次。用於中到重度 AD（不核准用於輕度），可單用或合併膽鹼酯酶抑制劑，能減緩認知退化、減輕照顧者負擔，並可減少躁動。副作用包括便秘、頭暈、頭痛、嗜睡。

臨床常見用法： 輕度 AD 失智先起始膽鹼酯酶抑制劑，進入中度階段再加上 memantine。要注意：膽鹼酯酶抑制劑與 memantine 在 MCI 病人都未證實有效（當年試驗缺乏生物標記，回頭看可能混入了非 AD 的記憶障礙病人）。

443.1.0.8 七、疾病修飾治療：抗類澱粉抗體與其風險 ARIA

這是 AD 治療史上的歷史性突破。抗類澱粉單株抗體會促進清除目標 Aβ 抗原決定位、大幅降低 amyloid PET 上的斑塊負荷，是首批獲 FDA 核准的疾病修飾治療（disease-modifying therapy）。

Lecanemab（針對 Aβ 原纖維 protofibrils）：靜脈輸注，每 2 週一次。在 Clarity-AD 第三期試驗中，治療 18 個月使臨床退化速度（以 CDR-SB 衡量）減緩約 27%。
Donanemab（針對斑塊中焦麩胺酸型 Aβ）：靜脈輸注，每月一次。在 TRAILBLAZER-ALZ2 試驗中，76 週使 iADRS 減緩 22%、CDR-SB 減緩 28%；基線 tau PET 低到中度的病人獲益最大（暗示在 tau 蔓延更早期使用更有效）。
Aducanumab：第一個獲加速核准者，但臨床療效證據模稜兩可，最終已退出臨床使用。

值得注意的是，那些在 PET 上降類澱粉較不顯著的抗體（solanezumab、crenezumab、gantenerumab）都沒有臨床效益——這支持「降類澱粉程度與臨床效益相關」。目前限用於 MCI 或輕度失智，且需生物標記（PET 或 CSF）確認 Aβ 病理；臨床上像非 AD 病因者，不論生物標記如何都不應治療。

最重要的副作用——ARIA（amyloid-related imaging abnormalities，類澱粉相關影像異常）：

ARIA-E（水腫 edema）：局部水腫或腦溝積液，在 MRI 的 T2/FLAIR 呈高訊號。
ARIA-H（出血 hemorrhage）：微出血或表淺鐵質沉積，在 GRE 或 SWI 序列偵測，罕見可發生腦葉出血。
兩者都被認為與 CAA（類澱粉血管病變） 有關。第三期試驗中 ARIA-E 發生率 lecanemab 13%、donanemab 24%；ARIA-H 為 17% 與 31%。約 75% 的 ARIA 無症狀，靠安全監測 MRI 發現。有症狀時多為輕微非特異（頭痛、頭暈、更混亂），但嚴重者可有癲癇、類中風、惡性高血壓，極罕見可致死。
ApoE ε4 是 ARIA 的關鍵風險因子：每多一個 ε4 對偶基因風險越高，ε4 同合子（homozygotes）風險最高，且更易出現有症狀、嚴重、復發的 ARIA——FDA 因此對 ε4 同合子發出黑框警示。因此用藥前必須做 ApoE 基因檢測，以利醫病共享決策。
禁忌與監測：未控制的高血壓、廣泛 CAA（>4 處微出血或 ≥1 區皮質鐵沉積）視為禁忌；抗凝血劑增加 ARIA-H 風險，建議排除使用抗凝者（單一抗血小板則風險未增）。接受 lecanemab/donanemab 應視為周邊溶栓（如 tPA）的禁忌——曾有併用溶栓導致災難性多灶腦出血致死的報告。治療前 6–12 個月需多次安全監測 MRI（T2/FLAIR + GRE/SWI），懷疑 ARIA 時立即 MRI（與急性中風鑑別）。

443.1.0.9 八、照護與其他治療

病人與照顧者衛教是治療的核心。早期可用筆記本、貼在家裡的每日提醒等記憶輔助；廚房、浴室、樓梯、臥室需做好安全防護，最終病人需停止開車。鼓勵可能具神經保護的生活型態調整：身體、認知與社交活動、控制血管危險因子、健康睡眠、地中海或得舒（DASH）飲食。照顧者「燒盡（burnout）」很常見，喘息服務、成人日間照護中心、阿茲海默症協會等支持團體都是寶貴資源。

輔助藥物： 早期憂鬱常見，可用抗憂鬱劑（偏好抗膽鹼性低的 SSRI，如 escitalopram）或膽鹼酯酶抑制劑。癲癇可用 levetiracetam。躁動、失眠、幻覺、好鬥可用低劑量非典型抗精神病藥（risperidone、quetiapine、olanzapine）；brexpiprazole 是唯一獲 FDA 核准治療 AD 躁動的藥物。但要記住：抗精神病藥對失智老人有增加死亡風險的黑框警示，須謹慎使用。務必避免強抗膽鹼作用的藥物（如安眠的 diphenhydramine、治尿失禁的 oxybutynin）。雌激素、statin、維生素 E、銀杏在觀察性研究看似有益，但在前瞻隨機試驗都未證實療效。

443.1.0.10 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

AD 是最常見失智原因（佔 60–70%）；最重要危險因子是高齡與家族史；最重要的遺傳危險因子是 ApoE ε4（一個增 3 倍、兩個增 10–15 倍，但既非必要也非充分）。
病生理雙主角：細胞外 Aβ 斑塊（APP 經 β/γ 分泌酶切出 Aβ42）+ 細胞內 tau 神經纖維纏結；膽鹼性神經元退化是膽鹼酯酶抑制劑的理論基礎。
病程是連續譜：臨床前期（只有生物標記）→ MCI（每年約 12% 進展失智）→ 失智；典型以情節記憶喪失起始。
診斷已生物標記化：Aβ42/40 比值降低 + p-Tau（181/217）上升 是核心；amyloid PET 陽性者約 25% 是認知正常老人，故陽性不等於 AD 是病因，但陰性讓 AD 不太可能。
鑑別線索：早期步態障礙→血管性/NPH；早期巴金森+視幻覺波動→DLB；數週快速進展+肌陣攣→CJD；行為改變+前側萎縮→FTD；老年失憶型別漏 LATE/PART。
症狀治療：膽鹼酯酶抑制劑（donepezil/rivastigmine/galantamine）用輕到重度；memantine（NMDA 拮抗）用中到重度；皆延緩非治癒，對 MCI 無效。
疾病修飾：lecanemab、donanemab 用於早期症狀性 AD（需生物標記確認），延緩退化約 22–27%；aducanumab 已退場。
最重要新副作用 ARIA：ARIA-E（水腫，FLAIR）、ARIA-H（出血，SWI/GRE），與 CAA 有關，ApoE ε4 同合子風險最高（FDA 黑框），用藥前必驗 ApoE，治療中需監測 MRI，併用溶栓為禁忌。

來源：Harrison 22e Ch.442。所有生物標記、診斷準則、藥名（膽鹼酯酶抑制劑、memantine、lecanemab/donanemab/aducanumab）、基因（ApoE ε4、PSEN、APP）與 ARIA 處理均對照原文。