77.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。癌症細胞生物學是所有抗癌藥物設計的科學基礎。讀這一章的心法是：先理解「正常細胞有哪些煞車與保險絲（細胞週期檢查點、凋亡、複製衰老、免疫監視）」，再理解「癌細胞如何一個一個拆掉這些保險絲」。當你把這些「被拆掉的保險絲」想成一張清單，臨床上眾多標靶藥與免疫治療其實就是「想辦法把某一條保險絲再裝回去、或繞過它去殺死癌細胞」。學會這套對應，你看到 EGFR、BRAF、HER2、PD-L1、BRCA 這些字眼時，腦中就會自動浮現對應的藥與機轉。

77.1.0.1 📌 一頁重點

癌症的本質：不受控的細胞分裂、逃避細胞死亡、組織侵襲、轉移能力。良性瘤只有不受控生長、沒有侵襲與轉移；惡性瘤三者俱全。依組織來源命名——上皮來的叫 carcinoma、間質來的叫 sarcoma、造血系統來的是白血病/淋巴瘤/漿細胞惡性病。
單株起源、但高度異質：絕大多數癌症由單一細胞的基因改變開始（monoclonal），但隨時間累積基因與表觀遺傳變化、加上微環境差異，最終呈現顯著的異質性（heterogeneity）與可塑性（plasticity）——這正是治療困難與抗藥性的根源。
多步驟演化：少數癌由單一主導致癌基因驅動（CML 的 abl、約一半黑色素瘤的 braf、Burkitt 的 c-myc、部分肺腺癌的 egfr/alk/ros1/met/ret/braf/ntrk）；但多數人類癌症是多步驟、多基因的過程，經 hyperplasia → adenoma → dysplasia → carcinoma in situ → 侵襲性癌，常歷時多年。
細胞週期與檢查點：G1 → S → G2 → M，可退出到 G0。Rb 守 G1/S 煞車，磷酸化後放出 E2F 進入 S 期；p53 是基因組的守護者（guardian of the genome），偵測 DNA 損傷後使細胞停滯、修復或走向凋亡。
凋亡兩條路：內生性（粒線體）由 Bcl-2 家族平衡決定，cytochrome c 釋出 → caspase-9；外生性（死亡受體）由 Fas/TRAIL → caspase-8。癌細胞常靠 Bcl-2 過度表現或 p53 失能來逃避凋亡。
複製永生：正常細胞分裂約 25–50 次後衰老；>90% 人類癌症重新活化端粒酶（telomerase）達到無限增生。
訊息傳遞致癌驅動：RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK，增生）、PI3K-AKT-mTOR（存活/代謝）、JAK-STAT（細胞激素）。kras 是癌症中最常見的致癌基因突變。
血管新生：缺氧 → HIF → VEGF；anti-VEGF（bevacizumab）對 RCC 最有效。
侵襲轉移：E-cadherin 流失 + EMT、anoikis 抵抗；轉移是實體腫瘤死亡的主因。
微環境與免疫逃避：腫瘤是一個「失能的器官」，包含基質、血管、免疫細胞；靠下調 MHC、表現 PD-L1、誘導調節型 T 細胞等逃避免疫。免疫檢查點抑制劑（anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4）已改寫多種癌症治療。

77.1.0.2 一、癌症的特徵：失能保險絲清單（Hallmarks）

要理解癌症，最好的切入點是 Harrison 列出的「惡性細胞表型特徵」（Table 77-1）。這張表本質上是一份「正常細胞被拆掉的保險絲清單」，每一條都對應一個治療標的，值得逐條內化。

第一條是失控的細胞增生（deregulated proliferation）。 正常細胞同時受正向（致癌基因，如 Ras、Myc）與負向（腫瘤抑制基因，如 Rb、p53）兩股力量調節。癌細胞讓正向訊號過度活化、負向訊號失能，導致細胞週期檢查點失靈。第二條是分化失敗——細胞被卡在終末分化之前，保留幹細胞特性，這在白血病特別常見，常因染色體轉位產生的融合蛋白壓抑了發育程式（最經典的例子是急性前骨髓性白血病 APL 的 PML-RARα）。

第三條是凋亡路徑喪失——p53 失能、Bcl-2 等抗凋亡蛋白增加，讓帶有致癌突變與基因不穩定的細胞得以存活並擴張。第四條是基因不穩定（genetic instability）：可表現為點突變層次的微衛星不穩定（microsatellite instability, MIN），或更常見的染色體不穩定（chromosomal instability, CIN）導致非整倍體（aneuploidy）。它由 p53、BRCA1/2、錯配修復基因、DNA 修復酵素或紡錘體檢查點失能造成。第五條是複製衰老喪失——正常細胞在體外分裂約 25–50 次後停止，由 Rb、p16INK4a、p53 路徑介導；少數細胞透過表現端粒酶逃脫此限制而永生。

清單的後半段描述癌如何「向外擴張」：對外部生長抑制訊號無反應（癌細胞不再聽從「你已長過頭了，該停了」的訊號）、血管新生增加（VEGF、FGF、IL-8、angiopoietin 上升，或 endostatin、tumstatin、thrombospondin 等負調節因子流失）、侵襲（細胞間連接如 gap junction、cadherin 流失，基質金屬蛋白酶 MMP 增加，可表現為 EMT）、轉移（擴散到淋巴結或遠端，受限於癌細胞遷出原位與在異地存活、逃避免疫的能力）、逃避免疫（下調 MHC class I/II、誘導 T 細胞耐受、增加調節型 T 細胞）、代謝轉變（從氧化磷酸化轉向有氧糖解）、以及與細胞外環境的複雜互動。把這十幾條當成一張地圖，後面每個小節都只是在放大其中一條。

值得一提的是兒童癌與成人癌的差異（屬通用準則可保留）：兒童癌流行病學不同、較少環境/生活型態風險因子、發生率較低、突變負擔較低，且因癌本身複雜度較低加上兒童較能耐受高強度化療，整體對化療反應遠優於成人癌、治癒率明顯較高。

另一個重要概念是「癌是一個忽視自身棲位（niche）的器官」。多數人類癌症在原發腫塊約 1 cm（約 10⁹ 個細胞）時才臨床可偵測，病人就醫時常已達約 10¹⁰ 個細胞，而致死腫瘤負荷通常約 10¹²–10¹³ 個細胞。若所有惡性細胞都在分裂且無細胞死亡，病人很快就會達到致死負荷；但人類腫瘤遵循 Gompertzian 動力學——不是每個子細胞都在主動分裂。第一個惡性細胞的生長分率（growth fraction）是 100%，但到病人就醫時通常已降至 <5%，這個分率常與正常骨髓、腸上皮（人體最會增生的正常組織）相當，也解釋了化療對這些組織的劑量限制性毒性。換句話說，腫瘤會「自己踩煞車」放慢生長——部分細胞缺氧缺養分、部分累積太多基因損傷無法完成週期卻又失去凋亡能力，還有一群靜止（quiescent）但保留分裂能力的細胞，會在腫瘤被治療縮小、微環境改善後重新開始分裂。這正是復發的細胞生物學基礎。

77.1.0.3 二、細胞週期檢查點：Rb 與 p53 兩道煞車

細胞分裂週期分四相——G1（生長、為 DNA 合成做準備）、S（DNA 合成）、G2（準備分裂）、M（有絲分裂），細胞也可退出週期進入靜止的 G0。週期推進受多個檢查點嚴格管控，最重要的是 G1/S 邊界、G2/M 邊界與 M 期的紡錘體檢查點。這些檢查點是品管機制：G1 期確認細胞是否準備好複製基因組，G2/M 期確認基因組是否正確複製完成、是否準備好分裂。掌管這些品管的關鍵蛋白若被突變或去活化，就稱為腫瘤抑制基因，因為它們正常運作時會抑制癌的發生或生長。

G1/S 的核心是 Rb（視網膜母細胞瘤蛋白）。 在 G1 期，細胞會「盤點」：DNA 修復機器到位了嗎？核苷酸夠嗎？能量足夠嗎？Rb 在細胞準備好之前扮演煞車。當細胞決定前進，cyclin-dependent kinases（CDKs）依序活化，把 Rb 磷酸化使其失活，磷酸化的 Rb 釋出轉錄因子 E2F/DP1，啟動 S 期所需基因。若細胞尚未準備好，CDK 抑制劑（p21^{Cip1/Waf1、p16}Ink4a、p27^Kip1）可阻擋 CDK。幾乎每一個癌都有一個以上的 G1 檢查點缺陷，讓細胞在 DNA 修復異常的情況下仍硬闖進 S 期。這條軸的臨床對應就是 CDK4/6 抑制劑（palbociclib、ribociclib、abemaciclib），已核准用於乳癌。

G2/M 與 DNA 損傷的核心是 p53——基因組的守護者。 p53 平常在細胞內維持極低濃度，因為它被 mdm2（一個泛素接合酶）綁住，mdm2 既抑制其轉錄活性、又標記它送進蛋白酶體降解。當偵測到 DNA 損傷時，ATM（ataxia-telangiectasia mutated）路徑被活化，連同下游的 Chk1、Chk2，把 mdm2 與 p53 磷酸化、使兩者解離，p53 濃度上升。p53 接著可活化 p21 使週期停滯、誘導修復酵素，若損傷太大則啟動凋亡（透過促凋亡的 Bcl-2 家族成員 Noxa、Puma）。誘導 p53 的刺激包括缺氧、DNA 損傷（紫外線、γ 射線、化療）、核苷酸耗竭與端粒縮短。

p53 還有第二條活化途徑：致癌基因（如 Myc）造成的過度增生訊號會誘導 p14^ARF，p14ARF 與 p53 競爭結合 mdm2，讓 p53 逃脫並累積。這條「致癌基因檢查點」會讓那些沒有正常生理訊號就想闖進 S 期的「叛變細胞」走向死亡或衰老（senescence，週期的不可逆停滯）。臨床上已在帶有活化致癌基因的癌前病灶（例如帶有活化 BRAF 的發育不良痣 dysplastic nevi）觀察到衰老細胞，證明誘導衰老是人體防止腫瘤長出的保護機制。

p53 位於第 17 號染色體短臂（17p），其突變是人類癌症中最常見的突變之一（各癌比例不同）。常見模式是惡性組織中一個 allele 後天突變、另一個 allele 因刪除或表觀沉默而失活，使細胞對 DNA 損傷與活化的致癌基因毫無防備。生殖系突變則造成 Li-Fraumeni 症候群這種家族性癌症症候群。某些環境暴露會留下特徵性 p53 突變指紋，例如黃麴毒素（aflatoxin）暴露使第 249 密碼子精胺酸變成絲胺酸，導致肝細胞癌。p53 與 Rb 的重要性也可由人類乳突病毒（HPV）的轉化機轉看出：HPV 的 E6 加速 p53 降解、E7 抑制 Rb 功能，兩者並用才能轉化上皮細胞。

M 期還有紡錘體檢查點（spindle checkpoint），確保染色體在分裂前正確接上紡錘體；若對位失敗、染色體數目異常或著絲點配對不當，細胞會啟動死亡途徑以防產生非整倍體子代。此檢查點異常會助長非整倍體，這在許多癌症很常見。值得記的一個臨床原則：腫瘤通常「要嘛染色體數目缺陷、要嘛 DNA 修復缺陷，但不會兩者兼有」。而這些缺陷帶來的高 DNA 損傷壓力，反而讓癌細胞對額外的 DNA 損傷更脆弱——這正是化療、放療、標靶治療得以發揮的基礎。

77.1.0.4 三、複製衰老與端粒酶：細胞的計次器

正常細胞「會數自己分裂了幾次」。纖維母細胞在體外可分裂約 30–50 次後進入「危機（crisis）」，多數細胞停止分裂（通常因 CDK 抑制劑 p21 上升），這叫複製衰老（replicative senescence）。其背後機轉是端粒縮短：DNA 聚合酶無法複製染色體末端，每次複製就丟失一小段末端 DNA（端粒）。人類端粒出生時長約 15–20 kb，由六核苷酸序列 TTAGGG 的串聯重複組成，與端粒結合蛋白形成 T-loop 結構保護染色體末端不被誤認為損傷。當端粒縮到臨界長度，會觸發 p53 調控的 DNA 損傷檢查點而停滯；裸露的染色體末端融合造成災難性重組則導致細胞死亡。

帶有 Rb 與 p53 失能等缺陷的細胞可繞過此停滯。繞過端粒限制被認為是多數惡性腫瘤演化的關鍵一步，方式是重新活化端粒酶。 端粒酶會把 TTAGGG 重複加回染色體 3′ 端，含有具反轉錄酶活性的催化次單元（hTERT）與提供模板的 RNA 成分。多數正常體細胞不表現足量端粒酶，例外是需要大量分裂的幹細胞（造血、腸與皮膚上皮、生殖細胞）。超過 90% 的人類癌症高度表現端粒酶，防止端粒縮短而獲得無限增生能力。體外實驗顯示抑制端粒酶會使腫瘤細胞凋亡，故端粒酶抑制是研發方向之一，但有對幹細胞等正常細胞造成毒性的疑慮。值得一提，端粒酶酵素的罕見遺傳缺陷會造成先天性角化不良（dyskeratosis congenita），涉及皮膚、指甲、口腔黏膜、毛髮與骨髓等快速分裂組織，並增加白血病等癌症風險。

77.1.0.5 四、訊息傳遞路徑與致癌驅動：標靶治療的主戰場

細胞行為受來自鄰近細胞、基質、遠端荷爾蒙及自身（autocrine）的訊號影響，這些訊號透過訊息傳遞路徑活化轉錄因子來改變細胞行為。其中可逆的磷酸化/去磷酸化扮演核心角色：激酶（kinase）加上磷酸基，磷酸酶（phosphatase）移除。與癌相關的兩大類激酶是磷酸化酪胺酸的酪胺酸激酶、與磷酸化絲胺酸/蘇胺酸的絲胺酸/蘇胺酸激酶（有些如 MEK 兩者皆可）。正常情況下激酶活性短暫且會被磷酸酶逆轉，但許多人類癌症的受體酪胺酸激酶（RTK）或其下游成分被突變、基因放大或染色體轉位活化，呈現持續或增強的活性。由於這些路徑調控增生、存活、遷移與血管新生，它們成為重要的治療標的。

RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK 路徑） 由生長因子經 RTK 啟動：RAS 被 Grb2/mSOS 鳥苷酸交換因子活化（GTP 結合態為活化、GDP 結合態為失活），接著結合並活化 RAF（一個絲胺酸/蘇胺酸激酶）→ MEK → ERK，驅動增生。ras 突變（尤其 kras）是癌症中最常見的致癌基因突變，但因 RAS 蛋白結構與活化機制特殊，長期難以成藥；針對最常見的肺癌 KRAS G12C 突變的藥物現已核准用於這類肺癌。RAF 層次最重要的是黑色素瘤與甲狀腺癌的 BRAF V600E，BRAF 抑制劑高度有效，也用於合併治療帶 BRAF V600E 的肺癌、大腸癌等實體瘤；針對下游 MEK 的抑制劑（如 trametinib、cobimetinib、binimetinib）對 BRAF 突變黑色素瘤也有活性，BRAF 加 MEK 併用比單用更有效。

PI3K-AKT-mTOR 路徑主管存活、生長與代謝。PI3K 家族含三個 class 與多個 isoform，活化後磷酸化膜脂質產生 PIP，成為 PDK1、Akt 等蛋白的停泊位；Akt 促進抗凋亡與週期推進，mTOR 與其標的 p70S6K 上調蛋白質合成。臨床對應：delta isoform 抑制劑 idelalisib 對淋巴系惡性病（CLL）有活性、alpha isoform 突變特異抑制劑 alpelisib 對帶該突變的乳癌有效；下游的 mTOR 抑制劑 everolimus、temsirolimus 用於 RCC、神經內分泌瘤與乳癌。

JAK-STAT 路徑由細胞激素受體經 JAK 磷酸化 STAT 轉錄因子；JAK 抑制劑（ruxolitinib）對 JAK2 活化為致病事件的骨髓增生性疾病（如骨髓纖維化）有效。此外，imatinib（標靶多種酪胺酸激酶）對帶 c-Abl/BCR 轉位的 CML、突變 c-Kit 的胃腸道間質瘤（GIST）、突變 PDGFRα 的 GIST 有效；第二代 dasatinib、nilotinib 更強，第三代 bosutinib 對部分進展者有活性，ponatinib 對其他藥物抗藥的 T315I 突變有活性（T315I 是 ATP 結合口袋的蘇胺酸換成異白胺酸，阻止 imatinib 結合，是抗藥的經典機轉）。

兩個必記的整體性概念。其一是致癌基因成癮（oncogene addiction）：腫瘤細胞發展出一個活化致癌基因突變，使該路徑成為存活與生長的主導，反而讓細胞變得脆弱、可被該路徑的抑制劑攻擊（如 BRAF 突變細胞對 MEK 抑制劑敏感）。其二是合成致死（synthetic lethality）：兩個基因各自失能細胞都能容忍，但同時失能就致死。最有臨床影響力的例子是 BRCA1/2 突變的乳癌與卵巢癌無法以同源重組修復 DNA，這時抑制負責單股斷裂修復的 PARP 會選擇性殺死癌細胞——這就是 olaparib 等 PARP 抑制劑核准用於 BRCA 突變卵巢癌、乳癌、胰臟癌的原理。

要記住一個臨床現實：至今沒有任何標靶治療單獨就能治癒任何惡性病，雖然常能達到多年的疾病控制（例如 CML 在 imatinib 治療下 10 年存活率 >80%）。抗藥幾乎總會出現，機轉包括標的激酶突變阻止藥物結合、改走旁路訊號等。但標靶藥用於輔助治療或與其他有效治療併用時，確實大幅提高治癒比例——例如在瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤化療加上 anti-CD20 抗體 rituximab，治癒率提升約 15%。另一個現代趨勢是用循環腫瘤 DNA（ctDNA，液態切片）偵測突變，優點是非侵入性、能反映整個腫瘤的異質性，可用於選藥、監測反應、早期偵測抗藥與復發。

癌細胞也常透過表觀遺傳（epigenetic）改變來去調控基因表現：DNA 啟動子區的過度甲基化是沉默腫瘤抑制基因的常見手法（一個 allele 突變/刪除、另一個被甲基化沉默）；組蛋白去乙醯酶（HDAC）抑制基因轉錄。臨床上 HDAC 抑制劑（vorinostat、romidepsin、belinostat、panobinostat）已核准用於皮膚/周邊 T 細胞淋巴瘤與多發性骨髓瘤；去甲基化藥 5-aza-2-deoxycytidine 核准用於骨髓化生不良症候群。APL 的 PML-RARα 融合蛋白招募 HDAC 壓抑分化，用全反式維甲酸（ATRA）可解除此分化阻斷，是逆轉表觀改變治療的典範。

77.1.0.6 五、凋亡與其他細胞死亡：癌如何逃避「自殺指令」

組織恆定需要老化、終末分化或嚴重受損細胞的死亡與更新之間取得平衡。正常細胞中，致癌基因活化或腫瘤抑制基因喪失（本應導致失控增生）通常也會啟動阻斷異常增生的訊號，引導細胞走向程序性死亡（凋亡、自噬）或不可逆停滯（衰老）。癌細胞發展出抑制或挪用這些途徑的機制以增進存活。

外生性（死亡受體）途徑由腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員的交聯活化，如 CD95（Fas）、死亡受體 DR4 與 DR5，分別由 Fas ligand 或 TRAIL 結合。這誘導 FADD 與 procaspase-8 結合到受體的死亡結構域，活化的 caspase-8 切割並活化執行型 caspase-3、-7，產生病理學家稱為 karyorrhexis（「核破裂」）的凋亡形態。

內生性（粒線體）途徑由粒線體膜間隙釋出 cytochrome c 與 SMAC 啟動，刺激包括 DNA 損傷、失去與細胞外基質的附著、致癌基因誘導的增生、生長因子剝奪。釋出的 cytochrome c 與 dATP、procaspase-9、轉接蛋白 APAF-1 結合，依序活化 caspase-9 與執行型 caspase；SMAC 則阻斷凋亡抑制蛋白（IAP）。這條路的關鍵是 Bcl-2 家族的平衡：抗凋亡成員（Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1）位於粒線體外膜；當細胞受擾，僅含 BH 結構域的促凋亡成員（Bad、Bim、Bid、Puma、Noxa）改變 Bax、Bak 的構型，使其寡聚化在粒線體外膜形成孔洞，釋出 cytochrome c。抗凋亡 Bcl-2 家族與促凋亡 BH-only 蛋白在粒線體膜上的比例，決定內生性途徑是否啟動——所以粒線體不只是代謝與氧化磷酸化的胞器，更是凋亡的中央調控結構。

癌細胞演化到更惡性的表型，必須獲得顛覆凋亡途徑的基因改變——但這也意味著癌細胞可能比正常細胞更依賴某些存活途徑、因而更脆弱。最經典的例子是濾泡性淋巴瘤的 t(14;18) 轉位造成 Bcl-2 過度表現（也常見於 CLL 等淋巴系惡性病及前列腺、乳房、肺癌與黑色素瘤）。針對這點，口服 BH3 mimetic 的 BCL-2 抑制劑 venetoclax 核准用於帶 17p 缺失的難治型 CLL，並對 AML 有活性。許多被癌挪用以促存活的訊號路徑（PI3K/Akt、NF-κB、APAF-1 與 caspase-8 的表觀沉默）也都是治療標的。此外有些癌細胞靠 ABC 家族的 ATP 依賴外排幫浦（如 P-glycoprotein）把藥物泵出，造成多重抗藥（MDR）表型。除了凋亡，研究也描述了 pyroptosis、ferroptosis（鐵與活性氧依賴）、necroptosis 等其他調控型細胞死亡，以及具雙面性的自噬（autophagy）——早期可作為腫瘤抑制機制，但在已建立的腫瘤中可能成為癌細胞面對化療壓力時的存活手段。

77.1.0.7 六、侵襲與轉移：實體腫瘤致死的主因

轉移是絕大多數實體腫瘤死亡的原因，所以理解這個過程對改善存活至關重要。轉移是多步驟的複雜生物學。第一步是細胞遷移與穿越細胞外基質（ECM）的侵襲，包含三大要素：附著到基底膜、局部蛋白水解破壞基底膜、以及細胞穿過破口進入 ECM。正常細胞一旦失去與 ECM 的接觸會走向程序性死亡（anoikis），轉移細胞必須抑制這個機制。

許多（但非全部）轉移性上皮癌細胞會經歷上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）：細胞失去上皮特性、獲得間質特性。EMT 正常發生於胚胎發育、傷口癒合、組織再生與纖維化反應（這些情況下完成後細胞會停止增生），但惡性細胞經 EMT 後仍保留失控增生能力。EMT 的分子核心是：在 TGF-β、HGF/c-Met 等環境訊號下，Snail 與 Twist 家族轉錄壓抑因子被誘導，使 E-cadherin（上皮細胞間 adherens junction 的關鍵成分）表現下降，同時 N-cadherin 上升、integrin 表現改變、中間絲從 cytokeratin 換成 vimentin，細胞遂從黏附而高度組織化的上皮細胞，變成可移動、侵襲性、有纖維母細胞/間質型態的細胞。進入循環的惡性細胞還必須在遠端重複這些步驟、找到合適棲位、避開免疫清除、並誘導新生血管；轉移的限速步驟是癌細胞在轉移部位的新微環境中存活並擴張的能力。有些轉移細胞以寡株群集（oligoclonal cluster）形式出現，比單一細胞更能成功建立轉移。

潛在標的包括 HER2（可增強乳癌轉移潛能，trastuzumab 已改善 HER2 陽性乳癌輔助治療存活）、HIF-1/-2、cMET、VEGFR、SRC、FAK、MMP-1/2、COX-2 等。一個必記的臨床場景是骨轉移：可造成劇痛、承重骨骨折、高血鈣，是重要併發症來源。蝕骨細胞表面有 RANK 受體，骨母細胞與基質細胞表現 RANK ligand（RANKL），骨保護素（OPG）作為誘餌受體抑制 RANK。RANKL 與 OPG 的平衡決定蝕骨細胞活性。許多腫瘤分泌 PTH、PTHrP、IL-1 或 Mip1 增強 RANK 訊號而提高蝕骨活性（多發性骨髓瘤是典型，造成多發溶骨病灶）。臨床對應：anti-RANKL 抗體 denosumab 與雙磷酸鹽（bisphosphonates）可抑制蝕骨細胞功能，用於有骨轉移的癌症病人。

這裡也要帶到癌幹細胞（cancer stem cells）假說：腫瘤中只有一小部分細胞（AML/CML 估計 <1%）具有幹細胞特性——無限自我更新、緩慢通過細胞週期、高表現抗凋亡 Bcl-2 家族與 MDR 外排幫浦，因而對化放療較不敏感。此假說認為多數人類癌無法治癒，正是因為現有療法殺不死幹細胞；而由於 EMT 等過程可讓其他上皮細胞獲得幹細胞特性，治療必須涵蓋所有癌細胞、而非只針對當下具幹細胞特性者。加上癌細胞（尤其幹細胞）的高度可塑性與株間異質性，癌症具備對治療產生初始與適應性抗藥的多元機制，這也是為何多數轉移癌（除生殖細胞瘤等可化療治癒者外）最終都會對所用療法產生抗藥。

77.1.0.8 七、腫瘤微環境、血管新生與代謝重整

腫瘤不只是惡性細胞，更是一個複雜的微環境：淋巴球、巨噬細胞、骨髓細胞與其他發炎細胞、血管與淋巴內皮、神經、纖維母細胞、脂肪細胞、ECM、基質、分泌因子、活性氧/氮、機械力與血管淋巴管。各成分間有大量交互作用，且微環境是動態、持續演化的。它參與腫瘤代謝改變、維持、生長、可塑性、轉移與免疫逃逸，並能透過多重機制（抑制效應 T 細胞、增加調節型 T 細胞、營造發炎與缺氧酸性環境、異常血管限制藥物與 T 細胞抵達）造成治療抗藥。

代謝重整是癌細胞的標誌之一。許多癌細胞採用有氧糖解（aerobic glycolysis，即 Warburg effect）代謝葡萄糖，產生大量乳酸；相對地正常細胞在有氧下用粒線體氧化磷酸化（每分子葡萄糖可有效產生約 36 個 ATP，遠較糖解有效率），但糖解能提供合成新細胞所需的「建材」。癌細胞葡萄糖攝取增加這一特性被用於 FDG-PET 偵測腫瘤。cMYC、HIF1、RAS、p53、pRB、AKT 等都參與調控糖解。代謝相關基因突變中最常見的是 IDH1/2 突變（多見於膠質瘤、AML、肝內膽管癌），會產生致癌代謝物 2-hydroxyglutarate（2HG）取代正常的 α-ketoglutarate，競爭性抑制控制 DNA 甲基化的雙加氧酶而造成（主要為過度甲基化的）表觀改變；針對突變 IDH1/2 的抑制劑已核准用於 IDH 突變的 AML、膽管癌與低度膠質瘤/星細胞瘤。抗糖尿病藥 metformin 透過活化 AMPK、抑制 mTORC1 的機轉被研究作為抗癌用途，但至今尚未確立明確角色。

血管新生的核心概念是血管新生開關（angiogenic switch）：當腫瘤把促血管與抗血管因子的動態平衡推向血管形成，就啟動新生血管。多數腫瘤血管以「萌芽（sprouting）」方式形成，腫瘤分泌促血管分子——其中最強的是 VEGF——誘導宿主內皮細胞增生並遷入腫瘤。萌芽受三類內皮細胞 RTK 與其配體調控：VEGFs、angiopoietins、ephrins。其中關鍵的上游是缺氧誘導因子（HIF）：缺氧時 HIF 啟動大量基因轉錄，HIF1 偏重代謝、HIF2 偏重血管新生。HIF 也可在非缺氧情況下被增強，例如 von Hippel-Lindau（VHL）腫瘤抑制基因突變（VHL 是控制 HIF 降解的 E3 泛素接合酶，突變見於部分 RCC）。HIF 啟動的基因包括 VEGF 與其受體；VEGF-A 經 VEGFR1、VEGFR2 作用，其中 VEGFR2 較直接調控內皮增生、遷移與存活。

值得記的是腫瘤血管不正常：因促/抗血管調節失衡，血管扭曲、擴張、口徑不均、過度分支、滲漏，造成血流不均、區域性缺氧與酸中毒（這又篩選出抗缺氧凋亡的癌細胞變種，常涉及 p53 流失），加上缺乏功能性腫瘤內淋巴管，使腫瘤間質壓力升高、妨礙藥物送達。臨床對應的抗血管新生治療：anti-VEGF 抗體 bevacizumab 可中度增強多種化療（大腸、肺、卵巢、子宮頸癌），對 RCC 合併免疫治療有活性、對膠質母細胞瘤單用有活性；其他還有 anti-VEGFR2 抗體 ramucirumab、重組 VEGF 抑制蛋白 ziv-aflibercept；以及同時抑制 VEGFR 與其他激酶的小分子（sunitinib、sorafenib、regorafenib、axitinib、pazopanib、lenvatinib、cabozantinib）。抗 VEGF 治療最常見的副作用是高血壓（多可用降壓藥處理），罕見但嚴重的風險包括動脈血栓栓塞（中風、心肌梗塞）、出血、腸穿孔與傷口癒合受抑。抗血管新生治療對 RCC 特別有效，因血管新生因子對 RCC 的發生與生長尤其重要；針對 HIF2-α 的抑制劑也已核准用於 RCC、胰臟神經內分泌瘤與 VHL 相關血管母細胞瘤。

肥胖與癌（屬通用準則可保留）：肥胖與停經後乳癌、大腸直腸、卵巢、子宮內膜、食道、膽囊、甲狀腺、腎臟等癌風險增加有關，機轉涉及荷爾蒙（高胰島素、升糖素、leptin、IGF-1）、脂肪代謝改變與發炎環境（IL-6、TNF-α 升高）。

77.1.0.9 八、免疫逃避與免疫治療：把煞車鬆開

免疫系統在預防與限制癌生長上扮演關鍵角色——這由顯著免疫抑制者（遺傳性免疫缺陷、器官移植抗排斥用藥、HIV 感染）癌症風險升高可以看出。免疫分為先天免疫（不依賴先前暴露、一般性、不具記憶）與適應性免疫（依賴先天免疫活化、具特異性、會大量擴增並具記憶）。免疫必須被嚴格調控，以清除不要的抗原、同時避免攻擊自身。

癌細胞既然源自正常細胞，自然帶有多種免疫逃避機制：下調免疫辨識相關的細胞表面蛋白（MHC、腫瘤特異抗原）、表現抑制免疫功能的蛋白（B7 家族成員如 PD-L1）、分泌免疫抑制性分子（如 TGF-β）、招募並擴增調節型 T 細胞、誘導 T 細胞耐受、下調死亡受體。腫瘤微環境中的某些免疫媒介細胞（組織相關巨噬細胞、骨髓來源抑制細胞）既能壓抑效應 T 細胞反應，又能刺激助長腫瘤生長的發炎。

不同癌對免疫治療反應差異很大：黑色素瘤、RCC、Merkel 細胞癌、帶微衛星不穩定（MSI）的 DNA 修復缺陷癌、淋巴瘤（含 Hodgkin’s）反應好，而微衛星穩定的胰臟癌、大腸癌則反應差。決定反應的因素包括腫瘤突變負荷（TMB）、新抗原（neoantigen）多寡、免疫檢查點蛋白表現（如 PD-L1）、腫瘤浸潤淋巴球密度與宿主基因。其中 PD-L1 表現在某些腫瘤（如非小細胞肺癌、胃食道癌）有足夠的預測價值，可用於決定是否用 anti-PD-1/PD-L1 抗體，但目前沒有任何單一標記能預測多數腫瘤對免疫治療的反應。

免疫治療大致分兩類：活化免疫反應與鬆開煞車。活化類包括干擾素、IL-2，以及針對癌高表現分子（如 B 細胞的 CD20、多種癌的 HER2）的單株抗體，能在局部活化免疫反應。更直接的是嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）：取出病人 T 細胞、改造使其表現辨識腫瘤抗原的受體，最常用標的是 ALL、DLBCL、濾泡性與被套細胞淋巴瘤上的 CD19，已核准且能在難治病人達到持久緩解；anti-BCMA CAR-T 則核准用於多發性骨髓瘤。但 CAR-T 毒性顯著，包括細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome）、器官毒性、神經毒性，並可能增加後續 T 細胞惡性病風險，需有經驗團隊提供積極支持治療；抗藥最常見為抗原流失的腫瘤細胞長出。另有腫瘤浸潤淋巴球（TIL）治療合併 IL-2 核准用於黑色素瘤。

鬆開煞車的代表就是免疫檢查點抑制劑。效應 T 細胞表面的抑制性分子與自身細胞（或源自正常細胞的癌細胞）表面蛋白互動，會抑制 T 細胞活化；用抗體阻斷這些結合，就能解除煞車、活化 T 細胞，而腫瘤的新抗原會增強 T 細胞對癌細胞（相對於正常細胞）的活化。臨床已核准的標的包括 CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG3。anti-CTLA-4（ipilimumab）核准用於黑色素瘤等；anti-PD-1/PD-L1（nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab 等）核准用於極多種癌症——黑色素瘤、RCC、肺癌（非小細胞與小細胞）、頭頸癌、鼻咽癌、泌尿上皮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、肝細胞癌、胃癌、食道癌、皮膚鱗狀細胞癌、基底細胞癌、Merkel 細胞癌、原發縱膈腔 B 細胞淋巴瘤、Hodgkin’s 淋巴瘤，並以「不分癌種（cancer-agnostic）」方式用於高 MSI 或高 TMB 的癌症。anti-CTLA-4 與 anti-PD-1 併用已核准用於黑色素瘤、RCC、HCC、NSCLC、間皮瘤與 MSI 高的轉移性大腸直腸癌。此外，anti-VEGF 與免疫檢查點抑制劑併用顯示增強活性（如 durvalumab+bevacizumab 用於 HCC、lenvatinib+pembrolizumab 用於子宮內膜癌與 RCC）。其他調控免疫的蛋白（TIM-3、TIGIT 等抑制性，CD27、CD40 等活化性）的抗體多在臨床研發中。使用這類療法的核心兩難是：既要鬆開足夠的負向控制讓免疫攻擊腫瘤，又不能放太多而造成對正常組織（肺、肝、皮膚、甲狀腺、腦下垂體、腸胃道等）的嚴重自體免疫副作用——這是免疫治療臨床照護的重點。

77.1.0.10 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

癌的四大本質是不受控分裂、逃避細胞死亡、組織侵襲、轉移；良性瘤缺後兩者。多數人類癌是多步驟、多基因的演化（hyperplasia → adenoma → dysplasia → CIS → 侵襲癌），常歷時多年。
Rb 守 G1/S，p53 守 DNA 損傷。CDK 把 Rb 磷酸化放出 E2F 進入 S 期；幾乎每個癌都有 G1 檢查點缺陷。p53 是基因組守護者，是人類癌症最常見的突變之一，生殖系突變造成 Li-Fraumeni；HPV E6 降解 p53、E7 抑制 Rb。
凋亡兩條路：內生性靠粒線體與 Bcl-2 家族平衡（cytochrome c → caspase-9）、外生性靠死亡受體（Fas/TRAIL → caspase-8）。t(14;18) → Bcl-2 過度表現是濾泡性淋巴瘤；venetoclax 是 BCL-2 抑制劑。
>90% 癌症重新活化端粒酶達到複製永生；正常纖維母細胞約分裂 25–50 次後衰老。
三大致癌驅動路徑：RAS-RAF-MEK-ERK（kras 是最常見致癌突變、BRAF V600E 見於黑色素瘤/甲狀腺癌）、PI3K-AKT-mTOR（存活）、JAK-STAT（JAK2 與骨髓增生性疾病）。標靶藥對應：EGFR→osimertinib、BRAF→dabrafenib+MEK→trametinib、CML BCR-ABL→imatinib（T315I 用 ponatinib）。
記住兩個整體概念：致癌基因成癮（讓細胞對該路徑抑制劑脆弱）與合成致死（BRCA 突變 + PARP 抑制劑 olaparib）。至今無單一標靶藥能單獨治癒癌症，但輔助/併用能提升治癒率（如 DLBCL 加 rituximab ↑ 約 15%）。
轉移是實體腫瘤死亡主因，關鍵是 E-cadherin 流失 + EMT（Snail/Twist 驅動）、anoikis 抵抗，限速步驟是在轉移部位存活擴張。骨轉移用 denosumab（anti-RANKL）與雙磷酸鹽。
血管新生靠 HIF → VEGF，anti-VEGF（bevacizumab）對 RCC 最有效、最常見副作用是高血壓。免疫逃避靠下調 MHC、表現 PD-L1、誘導調節型 T 細胞；免疫檢查點抑制劑（anti-PD-1/PD-L1/CTLA-4）已改寫多癌治療，PD-L1 表現與高 MSI/TMB 可作反應預測，但要小心自體免疫副作用。

來源：Harrison 22e Ch.077。細胞週期、p53/Rb、凋亡、端粒酶、訊息傳遞、轉移、血管新生、微環境與免疫逃避皆對照原文；標靶藥對照 Table 77-2、惡性細胞表型特徵對照 Table 77-1。腫瘤負荷（10⁹–10¹³ 細胞）、生長分率（100%→<5%）、端粒長度（15–20 kb）、端粒酶比例（>90%）、纖維母細胞分裂數（25–50 次）等數字均依原文。