408.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。更年期（menopause）是中年女性幾乎人人會經歷的生理轉變，但「要不要用賀爾蒙」卻是現代醫學最複雜、最容易被誤解的決策之一。讀本章請抓住一條主線：停經本身不是疾病，而是卵巢功能耗竭的自然結果；賀爾蒙治療（hormone therapy, HT，舊稱 HRT）的角色在 2002 年 Women’s Health Initiative（WHI）試驗後被徹底改寫——重點不再是「能不能預防慢性病」，而是「用在對的人、對的時間」。整章的靈魂就是兩個字：timing（時機）。

408.1.0.1 📌 一頁重點

定義與時間軸：停經（menopause）是因卵巢濾泡功能喪失而月經永久停止，需「回溯性」地以連續 12 個月無月經來診斷，美國女性平均停經年齡約 51 歲。停經前的過渡期稱為圍停經期（perimenopause），從生育力下降、月經週期變不規則開始，到末次月經後第一年為止，通常在末次月經前 2-8 年開始、平均約 4 年。吸菸會讓停經提前約 2 年。
內分泌變化：濾泡耗竭 → inhibin 與 estradiol 下降、FSH 上升（且 FSH 升幅大於 LH）。停經後 estrone（雌酮）成為主要的雌激素，來自腎上腺與卵巢雄性素在周邊（脂肪）的芳香化（aromatization）。
症狀：證據最強的是血管舒縮症狀（hot flashes 熱潮紅、night sweats 夜汗）、月經不規則、陰道乾燥，部分人有睡眠障礙；情緒、記憶、泌尿等症狀證據較弱、多因子。停經泌尿生殖症候群（GSM）包含陰道萎縮乾燥、性交疼痛、泌尿不適。
診斷：以臨床（STRAW+10 以月經型態為主要準則）為主，生物標記為輔。隨機抽血 FSH >25 IU/L 是晚期過渡期的特徵；AMH、inhibin B 可輔助評估卵巢老化。多數情況不需抽血即可診斷。
HT 適應症：核心適應症是中重度血管舒縮症狀；其次為高骨折風險而無法耐受其他骨鬆藥的女性之骨保護；單純 GSM 用陰道局部雌激素即可。
HT 禁忌：乳癌等雌激素依賴癌、心血管疾病（CHD/中風/TIA）病史、活動性肝病、不明陰道出血、靜脈血栓栓塞/凝血疾病、未控制高血壓。
timing hypothesis（時機假說）：年齡 <60 歲且停經 <10 年、乳癌與心血管風險低 → 建議使用；年齡 ≥60 歲或停經 >10 年 → 謹慎或避免。
WHI（2002）重點：雌激素+黃體素組整體益害比不利、中風增加；雌激素單獨組以「中風增加但未被冠心病減少抵銷」而提早中止。後續依年齡/距停經時間的次族群分析支持早期使用較有利。
22E 新藥：fezolinetant（NK3 受體拮抗劑，45 mg/d）是非賀爾蒙治療熱潮紅的新選擇，與 paroxetine mesylate 同為 FDA 核准用於血管舒縮症狀的非賀爾蒙藥。

408.1.0.2 一、停經的生理：卵巢為什麼「退休」

理解更年期要從卵巢濾泡的命運說起。女性的原始濾泡數目在出生前就已固定並開始耗損，過了 35 歲後卵巢質量與生育力急遽下降，到圍停經期更為陡峭。隨著濾泡庫存見底，卵巢分泌的 inhibin 與 estradiol（雌二醇）愈來愈少。由於 inhibin 與雌激素對腦下垂體的負回饋減弱，FSH（濾泡刺激素）會明顯上升，而且升幅大於 LH（黃體生成素）——這是因為 inhibin 與雌激素的回饋同時消失，對 FSH 的「鬆綁」更強。

要特別區分圍停經期與停經後的荷爾蒙型態。停經後的特徵是「持續的高 FSH、低 estradiol」；但圍停經期不是這樣，而是「亂中有亂（irregularly irregular）」的荷爾蒙波動。圍停經期常見無排卵週期，造成一個「高雌激素、低黃體素」的環境，這也解釋了為什麼這個年齡層的女性子宮內膜增生或子宮內膜癌、子宮內膜息肉、子宮肌瘤的發生率上升。臨床上常見的早期變化是月經週期縮短（通常縮短約 3 天），源自濾泡期加速。

停經後雌激素的來源也變了。卵巢不再製造 estradiol 後，雌酮（estrone）取而代之成為主要的雌激素，它來自腎上腺與卵巢分泌的雄性素（如 androstenedione）在周邊組織（特別是脂肪）被芳香化酶轉換而來。這也是為什麼體脂分布會影響停經後的雌激素濃度。

408.1.0.3 二、診斷：臨床為主，抽血為輔

更年期的診斷其實不複雜，難的是「判斷中年出現的症狀到底是不是卵巢老化造成的」。Harrison 採用 STRAW+10（Stages of Reproductive Aging Workshop +10）這套架構來描述卵巢老化的各個階段，其核心理念是：以月經週期特徵作為主要判斷準則，生物標記只是輔助。

為什麼不靠抽血？因為 FSH 與 estradiol 在個人體內的變異性極大，在仍有月經的女性身上是不完美的指標。實務上的判讀原則是：在月經週期早濾泡期（第 2-5 天）若 FSH 仍持續偏低，並不支持圍停經期的診斷；反之，隨機抽血 FSH >25 IU/L 是晚期停經過渡期的特徵。FSH 也能用來評估生育力——第 3 天的 FSH <20、20 至 <30、≥30 IU/L 分別代表懷孕機會良好、尚可與不佳。抗穆勒氏管荷爾蒙（AMH）與 inhibin B 也可輔助評估生殖老化。簡言之，臨床情境明確時（年齡相符＋連續 12 個月無月經），通常不需要抽血就能診斷。

症狀方面要誠實面對證據強度。有強證據支持停經過渡期會造成熱潮紅、夜汗、月經不規則與陰道乾燥；有中等證據支持部分女性的睡眠障礙；但情緒起伏、憂鬱、記憶或專注力下降、身體不適、尿失禁、性功能障礙等，目前證據不足或不一致。某美國研究中，將近 60% 的女性在末次月經前兩年內出現熱潮紅；但症狀的強度、頻率、持續時間與對生活品質的影響因人而異，差距非常大。

408.1.0.4 三、停經泌尿生殖症候群（GSM）與骨質流失

停經泌尿生殖症候群（genitourinary syndrome of menopause, GSM）是雌激素長期缺乏對下泌尿生殖道的影響，包含陰道萎縮乾燥、性交疼痛，以及泌尿道刺激症狀。處理的階梯式選擇是：先用潤滑劑與保濕劑；效果不足時用低劑量陰道局部雌激素（乳膏、陰道環或陰道錠），其療效與口服或經皮雌激素相當，但全身吸收極少；此外口服的 ospemifene 與陰道用 prasterone（DHEA）也是選項。臨床上要記住一個觀念：單純 GSM 而無熱潮紅，不需要全身性 HT，局部治療即可。

骨骼方面，雌激素本來透過降低骨轉換與骨吸收速率，減緩老化相關的骨流失；停經後雌激素消失，骨吸收加速。雌激素治療（不論有無併用黃體素）已被超過 50 個隨機試驗證實能快速增加骨密度——脊椎約增加 4-6%、髖部約 2-3%，且在治療期間維持。觀察性研究顯示使用雌激素者脊椎骨折風險低 50-80%、髖部/腕部等周邊骨折風險低 25-30%；在 WHI 中，5-7 年的雌激素+黃體素或單獨雌激素治療，在未篩選骨鬆的族群中讓髖部骨折減少約 33%、總骨折減少 25-30%。

但骨保護不一定要靠 HT。其他選項包括雙磷酸鹽（bisphosphonates，如 alendronate、risedronate、ibandronate、zoledronic acid）、denosumab（抗 RANKL）、選擇性雌激素受體調節劑 raloxifene、副甲狀腺素類似物 teriparatide，以及 bazedoxifene 併用結合型雌激素。與雌激素不同，這些替代藥物對子宮內膜與乳房沒有不良影響。生活面則建議負重與阻力運動、足量鈣質（飲食或補充共 1000-1200 mg/d，分 2-3 次）與維生素 D（600-1000 IU/d）。風險評估可用 FRAX® 工具，結合骨密度、年齡與其他危險因子來估算 10 年骨折風險，輔助是否用藥的決策。（台灣臨床：DXA 骨密度檢查與雙磷酸鹽是停經後骨鬆的常規處置，留意雙磷酸鹽使用前的口腔評估以降低顎骨壞死風險。）

408.1.0.5 四、WHI 試驗與賀爾蒙治療的範式轉移

要懂今天的 HT 觀念，一定要懂 WHI（Women’s Health Initiative）這個歷史轉折點。在 WHI 之前，觀察性研究普遍認為雌激素能預防心血管與其他慢性病，2000 年時美國 50-74 歲停經女性將近 40% 曾用過 HT。但問題在於：選擇用 HT 的女性本來就比較健康、就醫管道好、服藥順從性高、生活型態更健康——這種「健康使用者偏差（healthy-user bias）」會讓觀察性研究高估益處。

WHI 是迄今最大的 HT 隨機試驗，收納超過 27,000 名 50-79 歲（平均 63 歲）停經女性，平均追蹤 5-7 年，分兩組設計：

雌激素+黃體素組（有子宮者，用結合型馬雌激素 CEE 0.625 mg/d + 醋酸甲羥孕酮 MPA 2.5 mg/d）：因整體益害比不利而提早中止，乳癌、中風、肺栓塞、深部靜脈栓塞風險上升。
雌激素單獨組（已切除子宮者，CEE 0.625 mg/d）：因中風增加，且未被冠心病的減少所抵銷而提早中止。

把幾個關鍵的相對風險記起來：在雌激素+黃體素組，平均使用 5.6 年後乳癌風險增加約 24%；中風增加約 35%；這兩項是考試與臨床都會反覆出現的數字。值得注意的是雌激素單獨組的乳癌結果反而呈現「下降趨勢」——這與「黃體素是推升乳癌風險的關鍵因素」的觀念一致，也提醒我們黃體素並非無代價。在停藥後的長期追蹤中，雌激素+黃體素組的乳癌風險升高仍持續，而雌激素單獨組的乳癌風險下降甚至達到統計顯著。

WHI 改變了整個臨床方向：因為隨機試驗無法證實 HT 能預防心血管疾病，「預防心血管疾病」這個適應症被正式從 HT 的天平上拿掉。HT 回到它最有實證、最該存在的角色——緩解中重度更年期症狀。

408.1.0.6 五、Timing Hypothesis（時機假說）：同一顆藥，不同的人

WHI 最深刻的啟示不是「HT 有害」，而是「HT 的益害比取決於使用者的年齡與距停經的時間」。這就是 timing hypothesis（時機假說）。

機轉上的假說是這樣：雌激素可能減緩早期動脈粥狀硬化、卻對已成形的進展期斑塊有害。對於停經早期、血管還相對乾淨的女性，及早開始 HT 可能有心血管益處；但對於停經多年、血管已有亞臨床斑塊的女性，雌激素的促血栓、促發炎效應反而會在這些病灶上「火上加油」。動物實驗（猴子卵巢切除後立即給荷爾蒙能讓斑塊減少約 70%，但延遲數年後給則無效）與部分人體試驗都支持這個概念。其中 ELITE 試驗特別有代表性：口服 17β-estradiol 在停經 6 年內的女性能顯著減緩頸動脈硬化進展，但在停經超過 10 年的女性則無效。

次族群分析進一步強化這個假說：在 WHI 的雌激素單獨組，50-59 歲族群的冠心病風險降低約 40%，60-69 歲僅降 5%，70-79 歲反而升高 9%。但要誠實註記一個例外——中風風險在各年齡層都增加，時機假說對中風的保護性並不成立。

把這些整合成臨床決策（對應原文 Table 407-2，適用於 ≥45 歲有症狀或已切除雙側卵巢的女性）：

情境	建議
年齡 <60 歲且停經 <10 年且乳癌與心血管風險低	建議使用（RECOMMEND）
年齡 ≥60 歲或停經 >10 年或乳癌/心血管中度風險	謹慎考慮（CONSIDER WITH CAUTION）
乳癌/心血管高風險，或前述「年長/距停經久」再疊加中度風險	避免（AVOID）

408.1.0.7 六、HT 的適應症、禁忌與處方

適應症的優先順序很清楚：第一是中重度血管舒縮症狀（熱潮紅／夜汗影響睡眠、日間功能或生活品質，且對降溫、洋蔥式穿衣、避免熱飲、戒菸等行為調整無效）；第二是高骨折風險而無法耐受其他骨鬆藥的女性之骨保護；單純 GSM 則用陰道局部治療即可，不需全身 HT。

絕對禁忌要能反射性背出：乳癌、子宮內膜癌或其他雌激素依賴性癌症；心血管疾病病史（心臟病、中風、TIA）；活動性肝病；不明原因陰道出血；靜脈血栓栓塞或已知凝血疾病/血栓體質（此時經皮雌激素或許可選）；未治療的高血壓。相對禁忌包括乳癌風險升高（一等親乳癌、BRCA1/2、切片有細胞異型）、高三酸甘油脂血症（>400 mg/dL）、心血管風險升高、活動性膽囊疾病（後三者經皮雌激素影響較小，可考慮）。一個核心原則：有子宮的女性使用雌激素必須加黃體素，否則無對抗的雌激素會大幅增加子宮內膜癌風險（PEPI 試驗中無對抗雌激素組 3 年內 24% 出現非典型子宮內膜增生，對照組僅 1%）。

劑型與處方：

口服雌激素：17β-estradiol（1.0 或 0.5 mg/d）、結合型馬雌激素 CEE（0.625、0.45、0.3 mg/d）。
經皮雌激素：17β-estradiol 貼片（0.035 或 0.05 mg/d）。經皮路徑對血栓、三酸甘油脂、發炎指標的不良影響較口服小，是血栓或膽囊風險者較安全的選擇。
黃體素：醋酸甲羥孕酮 MPA（2.5、5、10 mg/d）或微粒化黃體素 micronized progesterone（100 或 200 mg/d）。延長療程時，週期性（cyclic）給予黃體素、並選用 MPA 以外的劑型較理想，因為黃體素是推升乳癌風險的關鍵。
CEE/bazedoxifene：有子宮者的另一選擇，尤其在意乳房脹痛、乳房密度或子宮出血者。
GSM：低劑量陰道雌激素、ospemifene、陰道 prasterone。

療程與監測：以最低有效劑量、症狀導向使用。短期使用（雌激素+黃體素 <5 年、單獨雌激素 <7 年）對無禁忌者緩解症狀是合理的；長期使用（≥5 年/≥7 年）則因乳癌風險升高而較棘手，僅適合持續嚴重症狀＋骨鬆高風險＋無乳癌家族史＋強烈個人意願者。每 6-12 個月重新評估益害比；若使用期間發生急性冠心事件或中風，應立即停藥。

408.1.0.8 七、非賀爾蒙治療：給有禁忌或不願用 HT 的人（含 22E 新藥）

對於有 HT 禁忌或不願使用的女性，仍有不少選擇，雖然整體療效不及 HT。針對熱潮紅，原文列出的選項包括：

抗憂鬱劑：paroxetine mesylate 7.5 mg/d、venlafaxine 37.5-75 mg/d、desvenlafaxine 100 mg/d、fluoxetine 20-30 mg/d、sertraline 50-100 mg/d、citalopram 10-30 mg/d、escitalopram 10-20 mg/d。
fezolinetant（22E 新藥）：神經激肽-3 受體拮抗劑（NK3 receptor antagonist），45 mg/d。這是 22 版新增的重點藥物，機轉是阻斷下視丘溫度調節中樞被過度活化的 KNDy/NK3 訊號，從源頭減少熱潮紅。
gabapentin：睡前 300 mg、最高分次至 900 mg/d。
oxybutynin（抗膽鹼）：2.5-5 mg 一日兩次。
證據不一致者：pregabalin、clonidine。

特別記一句考點：目前 FDA 核准用於血管舒縮症狀的非賀爾蒙藥只有 paroxetine mesylate 與 fezolinetant 兩種（另有 bazedoxifene 併結合型雌激素亦獲核准此用途）。非藥物方面，認知行為治療（CBT）與臨床催眠在隨機試驗中對熱潮紅有幫助；能代謝大豆異黃酮 daidzein 為活性代謝物 equol 的女性，植物雌激素或許有效；減重、正念減壓、星狀神經節阻斷則是有潛力但仍需更多試驗的策略。

408.1.0.9 八、個別化決策：把選擇權交回病人手上

更年期照護沒有「一體適用」的答案，核心是共享決策（shared decision-making）。實務流程是：先確認熱潮紅/夜汗確實影響睡眠、日間功能或生活品質；再確認沒有絕對禁忌；接著對照年齡與距停經時間，把病人歸入「建議／謹慎／避免」三類。與病人討論時要強調絕對風險而非相對風險——因為慢性病發生率隨年齡上升，即使相對風險相近，年長女性的絕對風險仍較高。最後務必把病人自己的偏好納入決策。

幾個臨床情境幫助記憶決策邏輯：52 歲、剛停經、熱潮紅嚴重又無禁忌的女性，是 HT 的理想人選，可選經皮 estradiol + 微粒化黃體素；58 歲、有乳癌病史的女性，HT 禁忌，改用 paroxetine 或 fezolinetant，GSM 用陰道保濕劑/潤滑劑；因子宮內膜異位症接受雙側卵巢切除而提早停經（surgical menopause）的年輕女性，因症狀劇烈且骨鬆/心血管風險，建議補充賀爾蒙至自然停經年齡（約 51 歲），且因無子宮可單用雌激素；65 歲、只有單純 GSM 的健康女性，陰道局部雌激素即可，不需全身 HT。

408.1.0.10 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

停經是回溯診斷：連續 12 個月無月經，美國平均約 51 歲；圍停經期在末次月經前 2-8 年（平均 4 年）開始，吸菸提前約 2 年。
內分泌核心：FSH 上升（升幅大於 LH）、estradiol 下降；停經後雌酮（estrone）成為主要雌激素，來自周邊芳香化。
診斷靠臨床（STRAW+10 以月經型態為主），抽血為輔；隨機 FSH >25 IU/L 是晚期過渡期特徵，多數情況不必抽血。
適應症是中重度血管舒縮症狀；單純 GSM 用陰道局部雌激素；有子宮一定要加黃體素以防子宮內膜癌。
WHI（2002）：雌激素+黃體素組乳癌約 +24%、中風約 +35%、益害比不利而提早中止；自此「預防心血管疾病」不再是 HT 適應症。
timing hypothesis：<60 歲且停經 <10 年、風險低 → 建議使用；≥60 歲或停經 >10 年 → 避免。但中風風險各年齡層皆增加。
22E 新藥 fezolinetant（NK3 拮抗劑，45 mg/d），與 paroxetine mesylate 同為 FDA 核准用於熱潮紅的非賀爾蒙藥。
骨保護：HT 能增脊椎骨密度 4-6%、髖部 2-3%、WHI 中髖部骨折減約 33%；但雙磷酸鹽、denosumab、raloxifene、teriparatide 等替代藥對子宮內膜與乳房無不良影響，常為首選。

來源：Harrison 22e Ch.407。STRAW+10 分期（Fig. 407-2）、WHI 益害比（Table 407-1）、決策架構（Table 407-2）均對照原文；骨鬆詳見 Ch 423、早發性卵巢功能不全見 Ch 404。