442.3 🩺 內科專科考前版
深入：CGRP 路徑全景（gepants / ditans / 單株抗體的機轉與定位差異）、急性藥的藥動學選藥邏輯、難治偏頭痛與藥物過度使用頭痛、status migrainosus、依共病量身的預防選藥、TACs 的精細鑑別與神經調節。
442.3.0.1 一、CGRP 路徑與血清素受體：新舊藥物的機轉地圖
要把偏頭痛藥理講透，必須先看清三叉血管系統上各受體與標靶的分工。痛覺起於腦膜血管，經三叉神經節到腦幹三叉頸複合體（TCC）換第二級神經元，後者跨中線經 quintothalamic tract 投射到視丘，並受 dorsal raphe、locus coeruleus、nucleus raphe magnus 的下行調控。活化時釋放 CGRP 與 PACAP——這兩個血管活性胜肽是現代藥物的核心標靶。
血清素受體三分支：人類至少有 14 種 5-HT 受體。triptans 是選擇性 5-HT₁ᴮ/₁ᴰ 致效劑，在三叉神經核尾側與三叉感覺視丘阻斷痛覺訊號，同時促使顱內血管收縮——這個血管效應正是其心腦血管禁忌的來源。部分 triptan 也作用於 5-HT₁ꜰ，而專一作用於 5-HT₁ꜰ 的稱 ditans；因為 5-HT₁ꜰ 受體只分佈於中樞與周邊神經、不在血管，所以 ditans 完全沒有血管收縮效應，這在藥理上明確填補了心腦血管病患無法用 triptan 的治療空缺。
CGRP 受體拮抗劑（gepants）：小分子，FDA 已核可三種——口服的 rimegepant、ubrogepant，鼻噴的 zavegepant。第 3 期試驗顯示其在 2 小時無痛與「最困擾症狀消失」（most bothersome symptom，由病人從噁心/畏光/畏聲中自選，要求 2 小時消失）優於安慰劑，且耐受性極佳（僅少數輕微噁心）。一個臨床上很實用的藥動學差異：triptan 在 2 小時重複給同一顆無效，gepant 重複給藥則有效——這影響頭痛復發時的處置選擇。
CGRP 單株抗體：四種——針對 CGRP 受體的 erenumab，與針對 CGRP 配體的 fremanezumab、galcanezumab、eptinezumab——已證實能預防偏頭痛；另有一種 PACAP 單抗在第 2 期試驗顯示療效。其特點是常在第一個月內見效且耐受性好，原文直言這類藥「大幅改變了預防治療的版圖」。
多巴胺維度：偏頭痛者有多巴胺受體過度敏感（低劑量多巴胺致效劑即誘發打哈欠、噁心、嘔吐、低血壓）。功能性影像顯示前驅期下視丘活化（位置比叢發性頭痛更前），可能是 dopamine 角色的關鍵；臨床上多巴胺拮抗劑（尤其腸道外給予或合併其他抗偏頭痛藥）很有效。
442.3.0.2 二、急性藥的藥動學選藥邏輯
選 triptan 不是看效力或半衰期，而是看 tₘₐₓ（達血中峰值時間）——這與「起效快的止痛藥比慢的更有效」一致。rizatriptan、eletriptan 在族群層級效力最強；sumatriptan 與 zolmitriptan 效力與起效相近、劑型多元（口服、鼻噴、SC、ODT）；almotriptan 效力近 sumatriptan 但耐受更佳；naratriptan、frovatriptan 起效較慢、半衰期長、耐受好——適合需要較長作用、頭痛易復發者。
單藥 triptan 不能對所有人提供快速、一致、完整的緩解，這是其根本限制。另兩個臨床要點：①triptan 在有預兆的偏頭痛通常無效，除非等 aura 結束、頭痛已啟動後才給；②頭痛復發是 triptan 常見限制，多數病人至少偶發；證據支持合併長效 NSAID（naproxen 500 mg）能增強初始效果並降低復發。
Ergots：ergotamine 與 DHE 是非選擇性 5-HT 致效劑。ergotamine 應找「不致噁心的劑量」（會引發噁心代表劑量過高、反而加重頭痛），口服劑量平均 2 mg，常與 100 mg caffeine 併用助吸收；相較 triptan 噁心多但復發少。DHE 注射藥動學佳：IV 3 分、IM 30 分、SC 45 分達峰值；對尚未到高峰的發作，SC/IM 1 mg 對約 80-90% 病人足夠。新的吸入型 DHE 克服了吸收問題、起效快且耐受好。
依臨床情境分層（Table 441-5）的選藥原則：早期噁心或難吞藥 → 鼻噴 zolmitriptan 5 mg / sumatriptan 20 mg / rizatriptan ODT / zavegepant 鼻噴；早期嘔吐 → zolmitriptan 鼻噴、zavegepant 鼻噴、sumatriptan 25 mg PR 或 6 mg SC；症狀極快速發展 → 鼻噴或 SC/IM 的快速劑型；頭痛易復發 → 長效 ergotamine PR、naratriptan、或 gepant；耐受急性藥差 → naratriptan、almotriptan、gepant 或神經調節。經期相關偏頭痛可在月經期間用 ergotamine 睡前、雌激素貼片或 rimegepant 75 mg 預防。一個 ED 常用的重度發作 IV protocol：prochlorperazine 5 mg + DHE 0.5 mg 緩慢靜推 2 分。
442.3.0.3 三、預防選藥：依共病量身
預防的成功率約 40-50%、需 2-12 週起效、達穩定後 6-12 個月再減量。FDA 核可者：propranolol、timolol、sodium valproate、topiramate、eptinezumab、erenumab、fremanezumab、galcanezumab、rimegepant、atogepant。專科層級的選藥要結合共病做加分／避雷：
| 共病情境 | 偏好 | 避免/注意 |
|---|---|---|
| 高血壓 | propranolol、metoprolol、candesartan（一藥兩治） | — |
| 氣喘 | candesartan、topiramate、CGRP 藥 | β-blocker 禁忌（氣喘） |
| 肥胖/想減重 | topiramate（體重↓） | valproate、flunarizine、amitriptyline（體重↑） |
| 失眠/憂鬱/共病疼痛 | amitriptyline、nortriptyline（睡前） | — |
| 育齡/備孕女性 | candesartan、propranolol、CGRP 藥 | valproate（致畸）、topiramate（發育疑慮） |
| 腎結石/青光眼 | 避 topiramate | topiramate（腎結石、青光眼、認知、感覺異常） |
| 慢性偏頭痛 | onabotulinumtoxin A 155 U、topiramate、CGRP 藥 | （肉毒在發作性偏頭痛試驗為陰性） |
其他有效但非正式核可：amitriptyline、nortriptyline、candesartan、flunarizine、phenelzine（MAOI，須禁酪胺食物、減充血劑、meperidine，僅留給極難治者）、cyproheptadine、venlafaxine、memantine、melatonin（有對照證據但美國未核可此適應症）。methysergide 已停產僅具歷史意義。CGRP 單抗/gepant 因第一個月見效、耐受佳，已重塑預防的期待值與順序。
442.3.0.4 四、難治偏頭痛、藥物過度使用頭痛與 status migrainosus
藥物過度使用頭痛（MOH）：急性藥（特別是含鴉片或巴比妥的複方止痛藥）有加重頭痛頻率、誘發每天或近乎每天難治頭痛的傾向。原文的觀念校正很重要——MOH 不是獨立的頭痛實體，而是病人本身偏頭痛生理對特定藥物的反應。臨床操作面：每週有 ≥2 個頭痛日的病人就要被告誡避免頻繁使用止痛藥。鴉片的問題更深：它不治本、只改變痛覺，且證據顯示可能降低未來對 triptan 的反應；口服鴉片（oxycodone、hydrocodone）的習慣化/成癮會嚴重混淆偏頭痛治療，鴉片渴求與戒斷本身會加重偏頭痛。因此鴉片應僅限於嚴重但不頻繁、其他藥無效或有禁忌的病人。
status migrainosus（偏頭痛重積狀態）：是偏頭痛的併發症之一（原文 Table 441-1 列於 1.4.1，與持續預兆無梗塞、偏頭痛性梗塞、預兆誘發癲癇並列）。處置上對嚴重、遷延或難治發作可用腸道外途徑：多巴胺拮抗劑注射（chlorpromazine、prochlorperazine、metoclopramide）可單用或合併腸道外 5-HT₁ᴮ/₁ᴰ 致效劑，經典如 prochlorperazine 5 mg + DHE 0.5 mg IV 緩推。
難治偏頭痛的工具箱：當口服藥失敗時，FDA 核可多種神經調節——急性用單脈衝經顱磁刺激（sTMS，無顱內金屬植入時安全）、非侵入性迷走神經刺激（nVNS）、遠端電神經調節（REN，手臂 30-45 分）、經皮眶上神經刺激、eCOT-NS；預防也有對應的神經調節方案，提供耐受良好的選項。
442.3.0.5 五、三叉自律性頭痛的精細鑑別與治療
TACs 的共同特徵是短時發作 + 同側顱自律症狀，但長度、頻率與對 indomethacin 的反應把它們分開（Table 441-7）：
| 叢發性頭痛 | 陣發性偏頭痛（PH） | SUNCT/SUNA | |
|---|---|---|---|
| 性別 | M > F（3:1） | F ≈ M | F ≈ M |
| 發作頻率 | 1/隔天–8/天 | 通常 >5/天 | 3-200/天 |
| 每次時長 | 15-180 分 | 2-45 分 | 5-240 秒 |
| 酒精誘發 | 是 | 否 | 否 |
| 皮膚觸發 | 否 | 否 | 是 |
| indomethacin | 無 | 完全反應 | 無 |
| 急性 | 純氧、sumatriptan SC/鼻噴、nVNS | （無有效急性藥） | IV lidocaine |
| 預防 | verapamil、galcanezumab、topiramate、melatonin、lithium | indomethacin、nVNS | lamotrigine、topiramate、gabapentin |
叢發性頭痛的病生理指向後下視丘灰質的中樞節律神經元（與 SCN 生理時鐘相鄰，解釋其週期性與夜間發作）。交感缺損（ptosis）的機制是副交感活化、傷及包繞擴張的頸動脈進入顱腔處的上行交感纖維。verapamil 是慢性或長 bout 的首選，初始 40-80 mg bid，有效劑量可達 960 mg/天；約 20% 病人出現 ECG 異常（房室結傳導減慢、PR 延長），可低至 240 mg/天即出現、且可在穩定劑量下隨時間惡化——故所有病人基線 ECG、>240 mg/天增量後 10 天複查、長期每 6 個月追蹤。藥物失敗的慢性叢發性頭痛可考慮蝶顎神經節（SPG）刺激（RCT 證實可中止發作並降頻）、枕神經刺激、或後下視丘灰質深部腦刺激（約 50% 有效，但風險高，須其他較不侵入選項都用盡才考慮）。
鑑別要點：TACs 須與沒有明顯顱自律症狀的短時頭痛（三叉神經痛 TN、原發性刺戳痛、hypnic headache）區分。SUNCT/SUNA 與第一支三叉神經痛最易混淆——TN 的線索是幾乎無顱自律症狀 + 觸發後有明確不反應期（refractory period），而 SUNCT 觸發間無不反應期、且對 indomethacin 無效。繼發性 TAC 的警訊：TAC 病人應視臨床指徵查垂體影像與功能（泌乳素瘤、生長激素瘤偏多）；PH 若需高劑量 indomethacin（>200 mg/天）要懷疑鞍區病灶（AVM、海綿竇腦膜瘤、垂體病變、表皮樣瘤）；疑雙側 PH 要想到腦脊髓液壓升高（注意 indomethacin 本身會降 CSF 壓力，故診斷 PH 一律安排 MRI 排除垂體病灶）；SUNCT/SUNA 一律做垂體功能與含垂體切面的腦 MRI。
hemicrania continua：持續單側痛 + 陣發劇痛，indomethacin 完全有效（IM 100 mg 可作診斷工具，或口服 25→50→75 mg tid 漸增，最大劑量試 2 週評估）；女:男約 2:1。
442.3.0.6 六、其他原發性頭痛的鑑別與治療要點
幾個共同的專科教訓：多數對 indomethacin 有效，且都必須先排除結構性次發病因。 - 原發性咳嗽頭痛：典型較年長；務必排除 Chiari 畸形、CSF 通路阻塞或移位病灶、動脈瘤、頸動脈狹窄、椎基底動脈病變。indomethacin 25-50 mg bid-tid；約 1/3 病人腰椎穿刺即可緩解（機制不明）。 - 原發性運動頭痛：較年輕者時長較短；要排除 cardiac cephalgia（心絞痛經迷走傳入轉移到頭部，與運動的連結是主要線索）、嗜鉻細胞瘤、顱內病灶、頸動脈狹窄。短期預防：indomethacin 25-150 mg、rimegepant 75 mg / ubrogepant 100 mg、ergotamine 1 mg、DHE 鼻噴 2 mg。 - 性活動相關頭痛：高潮時爆炸性頭痛——5-12% 的蛛網膜下腔出血由性交誘發，首發必查。預防可 propranolol（40-200 mg/天）或 diltiazem 60 mg tid；事前 30-45 分可用 indomethacin、gepant 或 frovatriptan。 - 原發性雷擊頭痛：鑑別含前哨出血、RCVS、頸顱動脈剝離、腦靜脈血栓；交感擬似藥或 MAOI 病人吃酪胺食物、嗜鉻細胞瘤亦可致。首發一律 CT（或 MRI/MRA）+ CSF 檢查；多數專家認為未明原因雷擊頭痛多為 RCVS，nimodipine 可能有幫助。合併後部白質腦病時要想 PRES、血管炎、藥物毒性、產後血管病變。 - 冷刺激頭痛（brain-freeze）：可能由 TRPM8 通道介導，暴露前 30 分 naproxen 500 mg 有助。 - 外壓性頭痛、原發性刺戳痛（ice-pick，indomethacin 25-50 mg 反應極佳，常見於有其他原發性頭痛者）、錢幣狀頭痛：先排除局部皮膚/骨病灶。
442.3.0.7 🎯 專科考前重點回顧
- CGRP 路徑全景：gepants（小分子受體拮抗，口服/鼻噴）、CGRP 單抗（4 種，第一個月見效）、ditans 作用於 5-HT₁ꜰ 無血管效應——心腦血管病患的急性藥首選 ditan/gepant 取代 triptan。
- triptan 選藥看 tₘₐₓ；rizatriptan/eletriptan 最強；triptan 2 小時重複無效但 gepant 重複有效；triptan + naproxen 減復發；有預兆者待 aura 結束才給 triptan。
- 預防依共病量身：氣喘避 β-blocker、育齡女性避 valproate/topiramate、肥胖選 topiramate、高血壓選 propranolol/candesartan、慢性偏頭痛用肉毒或 CGRP 藥。
- MOH 是偏頭痛生理對藥物的反應而非獨立疾病；每週 ≥2 頭痛日就警告；鴉片不治本且降低未來 triptan 反應，僅限嚴重不頻繁者。
- status migrainosus 用腸道外多巴胺拮抗劑 ± 腸道外 triptan/DHE（prochlorperazine 5 mg + DHE 0.5 mg IV）。
- 叢發性頭痛 verapamil 須監測 ECG（20% 出現傳導異常，可低至 240 mg/天）；難治者 SPG 刺激、後下視丘 DBS（~50%）。
- indomethacin-responsive：PH 與 hemicrania continua 完全有效；SUNCT/SUNA 用 lamotrigine；SUNCT vs 第一支 TN 靠「自律症狀有無 + 觸發後不反應期」鑑別。
- TAC 病人警覺繼發性病因：查垂體影像/功能；PH 需高劑量 indomethacin、疑雙側 PH（CSF 壓升）都要 MRI。
來源：Harrison 22e Ch.441。CGRP/5-HT 受體機轉與藥物分類、triptan 藥動學選藥、Table 441-5 臨床分層、預防藥與共病、TAC 鑑別（Table 441-7）、叢發性頭痛 verapamil 監測與神經調節、其他原發性頭痛處置均對照原文；共病選藥對照表為依原文藥物副作用整理之臨床決策框架。