461.3 🩺 內科專科考前版

對象：神經科、內科專科醫師與進階住院醫師。這章在臨床上的精髓不在「背完所有 LGMD 亞型」，而在於兩件事：①用無力的解剖模式 + CK + EMG/影像 + 抗體去收斂鑑別診斷，把基因檢測用在對的地方；②辨識可治療的偽裝者（mimics）——尤其是免疫媒介壞死性肌病（IMNM）會模仿 LGMD、statin 觸發的肌病可能是免疫性、甲狀腺毒性週期性麻痺、Pompe 病（有 ERT）。本版深入分子機轉、分類學的演變、與專科層級的臨床決策。

461.3.0.1 一、定位的藝術：七種無力模式驅動鑑別

Harrison 在本章把「持續性無力」整理成七種可辨識的模式，配合實驗室數據導向診斷。專科層級要能在門診當下就把模式講出來：

肢帶型（limb-girdle）近端對稱無力、顏面不受影響：最大的一群，涵蓋多數肌失養症與發炎性肌病。
顏面 + 肩胛（翼狀肩胛）：FSHD（肱肌嚴重、三角肌相對保留，腕伸<腕屈）。
顏面 + 遠端 + 握拳肌強直：DM1（virtually diagnostic）。
眼瞼下垂 / 眼外肌：NMJ 疾病、OPMD、粒線體肌病（CPEO/PEO）、部分先天性肌病。
前臂屈肌 + 股四頭肌不對稱萎縮：IBM 的 pathognomonic 模式——影像上股外側肌、股內側肌早期受侵犯而股直肌相對保留，常先於 manual muscle testing 出現異常。
軸向（axial）/ 垂頭症候群（dropped head）：頸伸肌選擇性無力，鑑別含 MG、ALS、SLONM、晚發 RyR1 肌病、副甲狀腺亢進、focal myositis、部分 IBM。
遠端肌病模式：Welander/Udd/Markesbery-Griggs（晚發 AD）、Laing（童年早發）、GNE/Miyoshi（AR，late teens-20s；Miyoshi 偏好腓腸肌）。

間歇性無力則另成一軸（MG、週期性麻痺、醣解/脂質/部分粒線體的能量缺陷），其中能量缺陷型伴隨活動相關的肌肉崩解與肌球蛋白尿，是與 MG/週期性麻痺鑑別的關鍵。

肌肉的大小變化也帶診斷訊息：多數肌病肌肉大小不變（被脂肪與結締組織取代）；許多 LGMD 有小腿真性肥大（true hypertrophy，避免用 pseudohypertrophy 一詞，因小腿肌即使病程晚期仍很強）；而 Miyoshi（dysferlin/anoctamin-5）偏好內側腓腸肌早期萎縮，FSHD 與 EDMD 則肱肌萎縮。

461.3.0.2 二、實驗室策略：把基因檢測用在對的地方

血清酵素的鑑別陷阱：AST/ALT/aldolase/LDH 同源於肝與肌，肌病常被誤判為肝病——GGT 不存在於肌肉，是判斷肝源 vs 肌源的關鍵。罕見情況下 aldolase 單獨升高而 CK/AST/ALT 正常，提示發炎主要侵犯束周（皮肌炎、移植物對抗宿主）或筋膜（fasciitis）。

電生理的細緻判讀：肌病 MUAP 為短時程、小振幅、多相，且早期招募（early recruitment）但發放頻率正常（用更多單元代償肌纖維喪失），與神經源性的「發放更快」相反。激惹性（irritability）提示活躍壞死/膜不穩定（發炎性、失養性、毒性、肌強直性）；缺乏激惹性提示長期慢性肌病。注意：類固醇與廢用性肌病的 EMG 通常正常，因兩者為 type 2 纖維萎縮，而 EMG 主要評估 type 1 纖維的生理。

影像（MRI/超音波）的進階用途：①早期偵測（如 IBM 的股外側/內側肌受侵犯先於臨床）；②偵測 fasciitis（臨床與 EMG 正常時）；③引導切片（指向脊椎旁/髖帶等非常規切片肌）；④當切片無診斷、基因只給 VUS 時，用受侵犯模式去支持某特定遺傳性肌病的已知分布。

前臂運動測試：非缺血條件下做，測乳酸與氨。醣解缺陷（McArdle 等）→ 乳酸鈍化、氨正常上升；selective 氨不升 → 可能 myoadenylate deaminase 缺乏（但無症狀者也可見，解讀有爭議）。

基因檢測（金標準）的限制：NGS panel 會漏掉大片段缺失/重複與內含子突變，且常產出 VUS。因此切片在基因無結論時仍有角色，尤其後天性肌病（發炎性、SLONM、毒性）切片診斷力高。

461.3.0.3 三、分子機轉與分類學的演變

461.3.0.3.1 dystrophin-glycoprotein 複合體與讀框假說

dystrophin 透過 dystroglycan 複合體把肌動蛋白細胞骨架連到細胞外基質；細胞外的 sarcoglycan 複合體經 biglycan 連到 dystroglycan 與膠原。這個軸線上的蛋白突變對應不同失養症：dystrophin → DMD/BMD；sarcoglycans → 對應 LGMD（如 SGCA/B/G/D）；α-dystroglycan 醣化酵素（POMT1/2、FKTN、FKRP 等）→ 嚴重者為合併腦/眼異常的先天性肌失養症、較輕者為 LGMD 表現型。

讀框假說（reading-frame rule）是 DMD/BMD 嚴重度的核心：約 95% 病例中，突變不改變 mRNA 讀框（in-frame）就能做出短但有功能的 dystrophin → Western blot 上為「變異而非缺失」、臨床較輕（BMD）；out-of-frame → 無 dystrophin → DMD。外顯子跳躍（exon skipping）療法正是利用這個原理——用反義寡核苷酸跳過突變外顯子，把 out-of-frame 轉成 in-frame，恢復部分 dystrophin 表現；另有讓 protein-truncating 突變「讀通（read-through）」的小分子。BMD 尚未進行基因治療研究。

461.3.0.3.2 LGMD 分類學的重整（ENMC 新命名）

傳統 LGMD1（AD）/LGMD2（AR）+ 字母編號因新基因爆量而不敷使用。ENMC 新制：AD = LGMD「D」、AR = LGMD「R」+ 數字，且只納入符合「至少兩個無血緣家族、發病以近端無力為主、曾達獨立行走、CK 升高、切片或影像呈失養性」者。據此：

傳統 LGMD2A（calpain-3 缺乏）→ LGMDR1。
myotilin（LGMD1A）、desmin（LGMD1E/2R）因常偏遠端無力且切片為肌原纖維肌病特徵，改歸類為 MFM 亞型，不再算 LGMD。
laminopathy（LGMD1B）改歸 EDMD 亞型。
肌原纖維肌病（MFM）現獨立於 LGMD 之外。

流行病學（一篇 meta 分析）：LGMD 盛行率約 1.63/10 萬。常見成人型：calpainopathy（LGMD2A/R1，西、法、義、英裔最常見；特徵為顯著翼狀肩胛、無小腿肥大、無心肺侵犯）、FKRP 缺乏（LGMD2I/R9，北歐裔較多；小腿肥大、心肺侵犯可超出肢體無力比例）、anoctaminopathy（LGMD2L/R12，約占美國 LGMD 7%；如 dysferlinopathy 般早期偏好內側小腿萎縮）。

461.3.0.3.3 三核苷酸/RNA 毒性疾病群

DM1（DMPK CTG）、DM2（CNBP CCTG）、OPMD（PABP2 polyalanine GCG）、OPDM（LRP12/GIPC1/NOTCH2NLC/RILPL1 的 CTG/CGG）共享一個主題：異常 RNA 在核內形成包涵體、劫持 RNA 結合蛋白、干擾下游 mRNA 剪接/轉譯，造成多系統表現。值得注意 NOTCH2NLC 的 CGG 擴增同時是神經元核內透明包涵體病（NIID）等神經退化疾病的病因——同一擴增、不同表現型。FSHD 則是另一機轉：4q35 的 DUX4 去抑制（FSHD1 為 D4Z4 重複片段缺失至 <35 kb 加 permissive 多型性造成低甲基化；FSHD2 為 SMCHD1/DNMT3B/LRIF1 突變造成同一區低甲基化）→ DUX4 異位表現 → 作為轉錄因子擾亂下游基因。

461.3.0.4 四、可治療的偽裝者與專科決策

這是專科層級最該內化的部分——不要把每個近端無力都當成不可逆的失養症：

免疫媒介壞死性肌病（IMNM）模仿 LGMD：臨床與組織病理都可像 LGMD。任何疑似 LGMD 但基因檢測無明確致病突變者，務必篩血清抗 HMGCR 與抗 SRP 抗體，因為這是可免疫治療的病因。
Statin 觸發的免疫性肌病：statin 肌病多數停藥即改善（數週），但少數停藥後仍進行性惡化——可能是 statin 觸發的 IMNM（抗 HMGCR 抗體），需 IVIG 或免疫抑制，停藥常復發。
甲狀腺毒性週期性麻痺：類似 HypoKPP，亞洲男性特別好發（部分由 KCNJ18 編碼的 Kir2.6 突變），治本（控制甲亢）即緩解。（台灣臨床）急診遇年輕亞洲男性低血鉀+四肢無力，務必驗甲狀腺功能。
Pompe 病（acid maltase / α-glucosidase 缺乏）：晚發型可僅以呼吸肌無力起病（20-30%），乾血斑酵素篩檢敏感，有 ERT（重組 α-glucosidase）——是少數有專一療法的代謝性肌病，別漏掉。
SLONM（散發晚發型 nemaline 肌病）：40 歲後起病、可垂頭/彎腰、約 50% 合併 MGUS，部分對 IVIG/免疫抑制/自體幹細胞移植有反應，與遺傳性 nemaline 肌病不同。

心臟監測是貫穿全章的主題：DMD/BMD（致死性心肌病）、EDMD（心房顫動、心房停滯、房室阻滯，可猝死；女性帶因者也可有心肌病變，雙束支阻滯及早裝節律器/去顫器）、DM1（傳導阻滯可猝死）、KSS（雙束支阻滯預防性裝節律器）、MFM 與 Laing 遠端肌病（心肌病變）。

461.3.0.5 五、代謝與粒線體肌病的專科要點

醣解 vs 脂質的鑑別邏輯：醣解缺陷（McArdle 等）在短時、高強度爆發運動後抽筋/攣縮（EMG 電靜止），有 second-wind 現象（暖身/休息後切換燒脂肪酸而改善），前臂運動乳酸不升；脂質缺陷（CPT2，最常見的反覆肌球蛋白尿病因）在長時間運動、禁食或感染後才發作（撐到利用極限、肌肉已開始崩解才痛），前臂運動乳酸正常上升，發作間期 CK/EMG/切片多正常（不像想像中會堆積脂質）。

粒線體肌病：母系遺傳為主（mtDNA 16,569 bp，編碼 22 tRNA、2 rRNA、13 條呼吸鏈多肽）。三大臨床群（CPEO/PEO、骨骼肌-CNS 症候群、單純肌病）。生物標記：血清 FGF-21 與 GDF-15 常升高，有助篩檢。切片破碎紅纖維 + COX 陰性纖維，電顯粒線體增多、paracrystalline inclusions。重要實體：

KSS（單一 mtDNA 缺失，~1/3 為 4977-bp common deletion，散發）：20 歲前 + CPEO + 色素性視網膜病變三聯，加完全心阻滯/CSF 蛋白 >1 g/L/小腦失調之一；~20% 死於心阻滯。
PEO（核 DNA 突變影響 mtDNA 者為孟德爾遺傳，如 POLG1、ANT1、C10orf2/twinkle；或 mtDNA tRNA 點突變母系遺傳）。
MERRF（A8344G tRNA-Lys，肌陣攣癲癇+小腦失調+近端無力）。
MELAS（A3243G tRNA-Leu，<40 歲類中風+乳酸高+癲癇；病灶不循血管分布）。
mtDNA 耗竭症候群（MDS）：AR，dNTP 池或 mtDNA 複製基因突變（TK2、POLG1 等），表現多樣（Leigh、PEO、單純肌病、MNGIE、感覺神經病變+失調）。

治療多為支持性，常給 CoQ10，但缺乏明確有效的專一療法。

461.3.0.6 🎯 專科考前重點回顧

七種無力模式 + CK + EMG/影像 + 抗體收斂鑑別，基因檢測用在對的地方；NGS 會漏大片段缺失/重複與內含子突變、常給 VUS，切片在基因無結論與後天性肌病仍有角色。
讀框假說是 DMD/BMD 嚴重度核心，也是 exon skipping 療法的原理；in-frame→BMD，out-of-frame→DMD。
LGMD 新命名（D=顯性、R=隱性）；calpainopathy（LGMDR1）、FKRP（LGMDR9）、anoctaminopathy（LGMDR12）為常見成人型；myotilin/desmin 改歸 MFM、laminopathy 改歸 EDMD。
可治療偽裝者：IMNM 模仿 LGMD（基因陰性必驗抗 HMGCR/SRP）、statin 觸發免疫性肌病（停藥仍進展）、甲狀腺毒性週期性麻痺（亞洲男性）、Pompe（有 ERT、乾血斑篩檢）、SLONM（合併 MGUS、對免疫治療有反應）。
RNA 毒性疾病群（DM1/DM2/OPMD/OPDM）核內 RNA 包涵體劫持 RNA 結合蛋白；NOTCH2NLC CGG 擴增跨足 OPDM 與 NIID。FSHD 為 DUX4 去抑制（FSHD1 D4Z4 缺失、FSHD2 SMCHD1 等）。
心臟監測貫穿全章：DMD/BMD、EDMD（雙束支阻滯及早裝置）、DM1、KSS（雙束支阻滯預防性節律器）。
代謝鑑別：醣解（短爆發後攣縮、second-wind、前臂乳酸不升）vs 脂質 CPT2（長時/禁食後肌球蛋白尿、乳酸正常上升）；粒線體看破碎紅纖維 + FGF-21/GDF-15，KSS/MERRF/MELAS 各有 mtDNA 標誌突變。

來源：Harrison 22e Ch.460。無力模式、dystrophin-glycoprotein 複合體與讀框、LGMD/ENMC 新命名與流行病學、RNA 毒性機轉、DUX4、IMNM 抗體（HMGCR/SRP）、Pompe ERT、粒線體（mtDNA、FGF-21/GDF-15、KSS/MERRF/MELAS 突變）與離子通道病均對照原文；發炎性肌病細節見 Chap.377。台灣脈絡（甲狀腺毒性週期性麻痺、急診低血鉀年輕男性）標示為（台灣臨床）的非數字常識。