450.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。普利昂（prion）是醫學史上最違反直覺的病原體——一種不含任何核酸（沒有 DNA 也沒有 RNA）卻能自我複製、還能傳染的蛋白質。讀這章請抓住一個核心觀念：致病的關鍵不是「壞掉的基因」也不是「外來的病毒」，而是同一個蛋白摺疊成錯誤形狀後，會像骨牌一樣逼迫旁邊正常的蛋白也跟著摺錯。最重要的人類疾病是庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease, CJD），特徵是快速進展的失智。

450.1.0.1 📌 一頁重點

  • 普利昂的本質：正常的普利昂蛋白 PrPC（富含 α-helix）會被致病型 PrPSc（富含 β-sheet）當成模板，被迫從 α 構型轉變成 β 構型。這個「α 轉 β」的構型轉變，就是所有普利昂疾病的根本事件。
  • 三種來源（同一種病、三種發病方式）：普利昂病可以是偶發型（sporadic，~85%）、遺傳型（genetic，10-15%，PRNP 基因突變、自體顯性）、或感染型（infectious，<1%）。沒有任何一類疾病能像它這樣以單一病因卻有如此多元的臨床表現。
  • CJD 臨床：典型是 60-70 歲、不發燒的病人，在數週到數月內快速失智，合併肌陣攣（myoclonus）與運動障礙。從發病到死亡通常只有 6-12 個月（偶發型約 7 個月）。
  • 診斷三大支柱：①腦部 MRI 瀰散加權影像（DWI） 出現皮質緞帶徵（cortical ribboning）與基底核高訊號；②CSF RT-QuIC（直接偵測 prion，敏感度/特異度約 90-95% / 98-99%）+ 14-3-3 / total tau；③EEG 出現週期性銳波複合（PSWC）。確診靠 PRNP 基因定序（區分偶發 vs 遺傳）+ 病理。
  • 病理三特徵：海綿狀變性（spongiform，神經氈出現空泡）+ 神經元喪失 + 星狀膠細胞增生；沒有發炎反應是重要特點。
  • 治療：無任何能改變病程的療法，只能症狀支持，必死。

450.1.0.2 一、普利昂到底是什麼？四個顛覆性概念

普利昂（prion）這個字來自「proteinaceous infectious particle（蛋白質感染顆粒）」。它之所以重要，是因為它推翻了傳統對「感染」與「遺傳」的理解。研究普利昂得到四個關鍵概念：

  1. 它是唯一不含核酸的傳染性病原：所有其他病原（病毒、細菌）都靠 RNA 或 DNA 來複製後代，但普利昂完全由「摺錯的蛋白」構成，靠改變別的蛋白的形狀來「繁殖」。
  2. 同一種病可以用三種方式發病：感染、遺傳、或偶發——沒有別的單一病因疾病能呈現如此寬廣的臨床光譜。
  3. 致病來自 PrPSc 的堆積：致病型蛋白 PrPSc 的「形狀」與正常前驅蛋白 PrPC 截然不同，靠的不是胺基酸序列改變，而是摺疊構型的改變。
  4. 不同「菌株（strain）」其實是不同的構型：PrPSc 可以摺成多種形狀，每一種對應不同的疾病表型，而且這種構型資訊可以「遺傳」給下一代蛋白——這是一種不靠核酸的表觀遺傳。

複製的機制是這樣的：致病型 PrPSc 結合到正常的 PrPC 上，逼迫 PrPC 從富含 α-helix 的構型轉變成富含 β-sheet 的 PrPSc 構型。PrPSc 因為富含 β 結構，所以不易被蛋白酶分解、容易聚集成澱粉樣（amyloid）斑塊。正常與致病兩種型態都由位在第 20 號染色體上的 PRNP 基因所編碼。

450.1.0.3 二、普利昂疾病的光譜：偶發、遺傳、感染

來源 佔比 代表疾病 機轉
偶發型 ~85% sporadic CJD（sCJD） PrPC 自發轉變成 PrPSc，或體細胞突變
遺傳型 10-15% familial CJD、GSS、致死性家族失眠症（FFI） PRNP 基因生殖系突變（自體顯性）
感染型 <1% kuru、醫源性 CJD（iCJD）、變異型 CJD（vCJD） 外來普利昂進入體內

感染型的經典故事（高頻考點）： - Kuru（庫魯症）：巴布亞紐幾內亞 Fore 族人因儀式性食人（食用死去親人的腦）而感染。1950 年代末停止此習俗後幾乎絕跡，但仍有潛伏期超過 50 年才發病的零星個案。 - 醫源性 CJD（iCJD）：醫療過程意外接種，最有名的是屍體來源的硬腦膜移植片（>200 例，平均潛伏期 12 年）與屍體萃取的人類生長激素（hGH）（>200 例）。現在生長激素都用基因重組製造，已無此風險。 - 變異型 CJD（vCJD）：因食用感染狂牛症（BSE，牛海綿狀腦病）的牛肉而得病，主要發生在英國與法國的青少年與年輕人（平均發病年齡 28 歲）。vCJD 是唯一被證實可經輸血傳染的人類普利昂病。

動物的普利昂病：羊搔癢症（scrapie，原型）、牛的 BSE（因「工業性食人」——把含普利昂的肉骨粉 MBM 餵牛而擴散）、鹿與麋鹿的慢性消耗病（CWD）（在鹿群間高度傳染，分泌物如糞、尿、唾液都帶毒）。

450.1.0.4 三、流行病學

偶發型 CJD（sCJD）全世界都有，發生率約每百萬人 1-2 例；換算終生因 CJD 死亡的風險約為每 5000 到 6000 個死亡中有 1 個。因為這是一種與年齡相關的退化病，隨著人口老化，發生率預期會逐漸上升。雖然曾有許多「地區性聚集」的報告，但深入調查後發現這些群聚多半其實是帶有 PRNP 基因突變的家族、或是誤診。

450.1.0.5 四、臨床表現（怎麼認出 CJD）

約三分之一的 CJD 病人有非特異性的前驅症狀，例如疲倦、睡眠障礙、體重下降、頭痛、焦慮、眩暈。但多數病人是以認知和／或運動缺損來表現。行為與精神症狀（憂鬱、焦慮、失眠、精神病、視幻覺）很常見、而且常是早期特徵。這些缺損會在數週到數月內進展到嚴重失智。

運動方面，除了小腦性運動失調，還會有錐體外症狀（僵硬、面具臉、肌張力不全）以及肌陣攣（myoclonus）。肌陣攣有兩個特別之處值得記：它在睡眠中仍會持續（與多數不自主運動不同），而且常可被巨大聲音、強光或突然出現的物體「驚嚇誘發（startle myoclonus）」。不過要強調：肌陣攣既不專一也不限於 CJD，且通常出現在病程較晚期；阿茲海默症、路易體失智等也會有。

幾個有名的變異型： - Heidenhain 變異型：以孤立的視覺障礙開場（視力模糊、敏銳度下降），通常衰退較快。 - Brownell-Oppenheim 變異型：以小腦步態與協調障礙開場。 - GSS（Gerstmann-Sträussler-Scheinker 病）：以小腦失調為突出的早期表現，失智反而出現在後期；發病較早（平均約 43 歲）、進展較慢，約 5 年死亡。 - 致死性家族失眠症（FFI）：以頑固失眠 + 自律神經失調為特徵，失智只在末期才出現；存活通常 <2 年。分子上是 PRNP codon 178 的 D178N 突變，且同一條 allele 的 codon 129 為 methionine（M）。

病程：多數 sCJD 與 fCJD 在發病後存活約 6-12 個月。

450.1.0.6 五、診斷工具（重要！怎麼把 CJD 與其他失智區分）

一個不發燒的 60-70 歲病人，在數週到數月內快速認知退化，合併肌陣攣與運動症狀，加上典型 MRI 變化——這個組合通常就指向 CJD（多為 sCJD）。

  • 腦部 MRI（最關鍵的影像工具）：在瀰散加權影像（DWI）上看到皮質緞帶徵（cortical ribboning，皮質呈現亮帶）與紋狀體（尾核、被殼）高訊號，並在對應的 ADC 序列上呈現低訊號（代表水分子瀰散受限，因為神經組織出現空泡化）。DWI + ADC 把 MRI 對普利昂病的敏感度與特異度提升到 90% 以上。
  • CSF 檢查：常規（細胞數、蛋白、糖）幾乎正常。生物標記用 14-3-3 蛋白（腦損傷時升高，但特異度不穩定）、total tau（t-tau，敏感度/特異度約 90% 中段，優於 14-3-3）。
  • RT-QuIC（最強的診斷檢查）：把 prion 放大成澱粉樣纖維、再用 thioflavin 螢光偵測，直接測到 prion 本身；對 sCJD 敏感度約 90-95%、特異度約 98-99%。但約 10% sCJD 仍會偽陰性，對 vCJD 與某些遺傳型較不敏感。
  • EEG：約 60%（多為 MM1/MV1 亞型）會出現週期性銳波複合（periodic sharp wave complexes, PSWC）——每 1-2 秒重複出現的高電位雙/三相銳波，常出現在病程較晚期，可能需連續多次 EEG 才抓到。
  • PRNP 基因定序：找到野生型序列 + 無外來感染史 → sCJD；找到非保守性的胺基酸取代突變 → 家族型普利昂病。

450.1.0.7 六、鑑別診斷

很多病會「假裝」成 CJD，臨床上最常被誤認的是路易體失智（DLB）（偶爾會以亞急性、譫妄 + 肌陣攣 + 錐體外症狀表現）。其他要想到的退化病：阿茲海默症（少數快速進展、<3 年、合併失調與肌陣攣者 14-3-3 也會升高）、額顳葉失智、皮質基底核退化、進行性核上性麻痺。

鑑別的關鍵工具是 DWI/ADC MRI：這些退化病通常 DWI 正常，可藉此與 CJD 區分；CSF RT-QuIC 陽性也很有幫助。此外，自體免疫腦炎（anti-LGI1、anti-AMPAR 等）、顱內血管炎、神經梅毒、HIV 失智、進行性多灶性白質腦病、肝性腦病、鋰或鉍中毒，都可能模擬 CJD。出現發燒、血沉上升、白血球增多或 CSF 細胞增生，應警覺另有病因。

450.1.0.8 七、照護與感染管控（治療無解，但要會處理）

目前沒有任何能改變病程的治療，只能症狀支持，疾病必然致命。 曾試過 quinacrine（在細胞實驗能抑制 PrPSc 形成）但臨床無法減緩認知退化；anti-PrP 抗體在腦內接種的小鼠也無效。新療法試驗仍在進行。

感染管控上，雖然 CJD 可傳染，但人傳人的機率極低；主要風險是醫護人員被針扎或銳器刺傷。照護時用標準防護（手套、隔離衣、護目）即可；EEG 與 EMG 的針頭用過不可重複使用。普利昂對一般滅菌方法高度抗性：建議 134°C 高壓滅菌 5 小時或 2 N NaOH 處理數小時；神經外科器械若用於確診 CJD 病人，能銷毀就銷毀。

450.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 5 件事

  1. 普利昂 = 不含核酸、靠逼迫正常蛋白摺錯來複製的蛋白病原；核心事件是 PrPC（α）→ PrPSc（β）的構型轉變。
  2. 同一病有三種發病方式：偶發（85%）/ 遺傳（PRNP 突變，AD）/ 感染（kuru、iCJD、vCJD）。
  3. CJD 招牌 = 不發燒老人、數週至數月快速失智 + 肌陣攣，存活 6-12 個月。
  4. 診斷靠 DWI MRI 皮質緞帶徵 + CSF RT-QuIC + EEG PSWC + PRNP 定序。
  5. vCJD 來自 BSE 牛肉、可經輸血傳染；無治癒療法，普利昂滅菌要 134°C 5 小時或 NaOH。

來源：Harrison 22e Ch.449（Prusiner & Geschwind）。數字（sCJD 85%、發生率每百萬 1-2、存活 6-12 月、RT-QuIC 90-95%/98-99%、vCJD 平均 28 歲）均對照原文。