489.3 🩺 內科專科考前版

489.3.0.1 📌 一頁重點

22E 重大新增：
- 12 hallmarks of aging（López-Otín 2023）：原 9 個 + disabled macroautophagy + chronic inflammation + dysbiosis
- Senolytics（dasatinib + quercetin、fisetin）人類臨床試驗：IPF、frailty、DM、CKD
- Yorvipath（palopegteriparatide） — 雖屬副甲狀腺章節，但長效 hormone 概念延伸 antiaging
- TAME trial（Targeting Aging with Metformin）：仍在進行
- GrimAge、DunedinPACE epigenetic clocks：mortality + aging rate 預測
- Klotho + GDF11：anti-aging hormones（內分泌科必懂）
- Geroscience 從假說進入主流：NIH Geroscience Network、Translational Geroscience Network
內分泌科必懂（盧醫師專科）：
- GH/IGF-1 axis 的 paradox（Laron + Methuselah）
- DHEA、testosterone、estrogen、GH 「抗老補充」無證據
- Subclinical hypothyroidism 在老人的長壽 paradox
- Senescent cell 在 DM、obesity、Cushing’s、PHPT 的角色
- Inflammaging 與 sarcopenia、frailty
- Klotho 與 CKD-MBD
台灣現況：
- 健保 metformin（DM only）；TAME-style 抗老適應症未開放
- 健保 rapamycin（移植 + cancer only）
- 自費抗老診所多開 NAD+ infusion、resveratrol、NMN — 缺乏 RCT 證據
- 自費 epigenetic age testing（國外實驗室）— 越來越多人做
- Senolytics 在台未進入臨床標準

489.3.0.2 🌟 Pearls (15)

489.3.0.2.1 Hallmarks 機制

Genomic instability 是「上游」：DNA 損傷是其他 hallmarks 的觸發點之一；Werner、progeria 是「天然實驗」
Telomere length 不等於 telomerase activity：人血液 telomere 長度與年齡關聯 r ~ -0.3（弱-中度），不是好的單一 biomarker
Epigenetic clocks 比 telomere length 強：GrimAge 預測 mortality HR ~1.05-1.10 per year
mTOR pathway 整合 nutrient + growth signal：mTORC1（rapamycin 敏感）vs mTORC2（rapamycin 較不敏感）— intermittent rapamycin 想避開 mTORC2 副作用
Sirtuins 7 個（SIRT1-7）：細胞定位不同（SIRT1/6/7 核內；SIRT3/4/5 粒線體；SIRT2 細胞質）

489.3.0.2.2 Geroscience Translation

Senolytics 人類試驗 update：
- D + Q in IPF（特發性肺纖維化）：pilot 顯示 walking distance 改善
- D + Q in DKD：senescent cell burden 下降（adipose tissue biopsy）
- Fisetin in frailty：phase 2 trial 進行中
- 不建議常規處方：long-term safety 不明
Metformin 抗老的疑問：MASTERS trial 顯示 metformin 抑制 exercise-induced muscle hypertrophy → 給老人 + 想練肌肉的人有矛盾
Rapamycin 老化適應症：dog aging project（小鼠 → 狗 → 人類 translation 中）；獸醫已有 protocol
NAD+ precursors 人類試驗：NR、NMN 多項 phase 2 顯示 NAD+ 上升明確，但臨床 endpoint 多無顯著改善
Senolytic + Senomorphic 組合：未來方向；single agent 效果有限

489.3.0.2.3 內分泌交集

GH/IGF-1 in elderly：FDA 警語禁止以「抗老」為適應症給 GH；Laron 證據 + Methuselah mice + 觀察性 cohort 都顯示低 IGF-1 抗 cancer + 抗 DM
Klotho 治療：recombinant α-klotho 在 CKD、AKI 動物模型有效；人類 trial 進行中
Sarcopenia 治療：myostatin inhibitor（bimagrumab）→ 增加肌肉但無 strength gain；目前仍只有 resistance training + protein
Frailty index vs Fried criteria：兩者互補 — Frailty index（Rockwood）累積缺陷；Fried 表現型；clinical 可同用
GDF11 爭議：2014 Cell 文章被質疑 — assay 可能 cross-react GDF8（myostatin）；目前不建議 GDF11 supplementation

489.3.0.3 📍 Taiwan + 健保

489.3.0.3.1 已有 + 健保

健保 metformin（DM only；無「抗老」適應症）
健保 acarbose（DM）
健保 SGLT2i（DM、HFrEF、CKD；研究顯示減少 senescent cells in adipose）
健保 GLP-1 RA、tirzepatide（DM、obesity）
健保 Vit D（成人補充）
健保 calcium
健保 rapamycin（移植、cancer）
健保 bisphosphonate、denosumab（osteoporosis）

489.3.0.3.2 自費 + 抗老市場

NAD+ 點滴（自費；缺乏 RCT 證據）
NMN supplements（自費；FDA 把 NMN 從 supplement 移到 drug 類）
Resveratrol supplements（自費；證據混合）
Fisetin supplements（自費）
Spermidine supplements（自費；wheat germ 來源）
Quercetin supplements（自費；天然 flavonoid）
DHEA（部分自費；不建議 routine）
Hormonal therapy（HRT、testosterone — 適應症明確時才用）
Stem cell therapy（自費；台灣特管法規範；多數效果 unproven）
Epigenetic age testing（自費；國外實驗室 myDNAge、TruDiagnostic 等）

489.3.0.3.3 學會 + 指引

AGS（American Geriatrics Society）
Taiwan Association of Gerontology and Geriatrics（台灣老年學暨老年醫學會）
Frailty consensus（2013、2019）
ATTAIN trial（rapamycin in older adults）— 結果待出
TAME trial — 結果待出
GeroScience 期刊

489.3.0.4 🎓 內專必懂 (15)

12 hallmarks of aging（López-Otín 2023 更新）
Geroscience hypothesis + multidisease prevention
5 nutrient sensing pathways：IIS、mTOR、sirtuins、AMPK、FGF21
Senescence + SASP + senolytics + senomorphics
CR + CALERIE + intermittent fasting protocols
4 CR-mimetics：resveratrol、rapamycin、spermidine、metformin
TAME trial + metformin geroscience
Epigenetic clocks：Horvath、PhenoAge、GrimAge、DunedinPACE
GH/IGF-1 paradox：Laron + Methuselah + elderly IGF-1
Klotho + FGF23 + CKD-MBD
Premature aging syndromes：Werner、Hutchinson-Guilford、Cockayne
Frailty + sarcopenia 評估 + 治療
Inflammaging + IL-6 + TNF-α
Yamanaka reprogramming + partial reprogramming
22E updates：senolytic trials、epigenetic clocks、12 hallmarks、TAME、klotho、GDF11

489.3.0.5 ⚙️ Frailty + Sarcopenia 評估 Workflow（內專）

Step 1 — Screen frailty:
- FRAIL questionnaire (5 項)
  - Fatigue、Resistance（爬一層樓困難）、Ambulation（走 100 m 困難）、
    Illnesses（> 5 種）、Loss of weight（5%/yr）
- 0 = robust；1-2 = prefrail；3+ = frail

Step 2 — Fried criteria（diagnostic）:
- 體重減少 ≥ 5%/yr
- Exhaustion（CES-D 2 項）
- 活動量低（IPAQ）
- 走路慢（gait speed < 0.8 m/s）
- Grip strength 低（性別 + BMI cut-off）
- 0 = robust；1-2 = prefrail；3+ = frail

Step 3 — Sarcopenia（EWGSOP2 / AWGS 2019）:
- Screen: SARC-F questionnaire
- Confirm:
  - Muscle strength（grip strength：男 < 28 kg、女 < 18 kg；亞洲）
  - Muscle quantity（DXA ASMI：男 < 7.0、女 < 5.4 kg/m²；亞洲）
  - Physical performance（gait speed < 1.0 m/s、5x sit-to-stand > 12 sec）
- Sarcopenia = low strength + low quantity
- Severe = + low performance

Step 4 — 評估 reversible factors:
- Polypharmacy review（STOPP/START）
- Nutrition（protein < 1.0 g/kg 不足）
- Vit D < 20 ng/mL
- Anemia
- Endocrine（hypothyroid、低 testosterone、DM 控制）
- Mood / depression（GDS）

Step 5 — Intervention:
- Resistance training（高 priority！唯一有效）
- Protein 1.2-1.5 g/kg/d
- Vit D + Ca
- Treat reversible（DM、thyroid、anemia、HF）
- Polypharmacy 減量
- Social engagement

Step 6 — Follow-up:
- Frailty q6 mo
- Grip + walk q3-6 mo
- DXA q1-2 yr
- HbA1c 目標放寬（避 hypoglycemia）

489.3.0.6 ⚙️ Senolytics 臨床試驗 update

Approved (FDA, EMA) — 無
人類試驗中：

1) D + Q (Dasatinib + Quercetin):
   - IPF (Justice et al. 2019, EBioMedicine)
   - DKD (Hickson et al. 2019, EBioMedicine)
   - Alzheimer's (in progress)
   - Frailty (multiple)
   - Dosing example: D 100 mg/d + Q 1000 mg/d × 3 d, monthly
   - Adverse: D 有 cytopenia、effusion 風險

2) Fisetin:
   - Frailty (Mayo Clinic)
   - COVID elderly (early trial)
   - Dosing example: 20 mg/kg × 2 d 月
   - Adverse: 相對溫和

3) Navitoclax:
   - 多用於 cancer
   - Antiaging 受限於 thrombocytopenia

4) UBX0101 (Unity Biotechnology):
   - 骨關節炎 intra-articular
   - Phase 2 failed (2020)

注意：
- 不是 standard of care
- 不建議常規處方
- 商業 supplements 含 fisetin、quercetin 純度與劑量不一
- 醫師應警告：senolytics 仍為實驗階段

489.3.0.7 ⚙️ Anti-Aging Hormones — 臨床整合

GH:
- 真正 GH deficiency（成人 GHD）→ replacement 有適應症
- 老年 + 無 GHD → 「抗老」目的 → FDA 禁止
- 風險：DM、cancer、edema、carpal tunnel、紊亂 mortality 證據

IGF-1:
- 目標範圍 by age + sex
- 老人 IGF-1 低 + 衰弱 → 不要急著補
- 高 IGF-1 + 健康 → 反而與 cancer 風險相關
- Laron syndrome 教訓：低 IGF-1 抗癌 + 抗 DM

DHEA:
- Adrenal androgen precursor
- 隨年齡明確下降
- RCT (DHEAge、其他)：抗老效果 minimal
- 例外：Addison's + 女性 → 改善 well-being

Testosterone:
- 真正 hypogonadism（symptomatic + 低 testosterone）→ replacement 有用
- 老年 + 邊緣低 testosterone → 改善 mood、libido、肌肉，但長期 CV、prostate 安全性需考量
- TRAVERSE trial (2023)：MACE 不增加，但 VTE、AFib 增加

Estrogen:
- 早期 menopause + symptomatic → 短期 HRT 仍有適應症
- WHI：晚期 + 長期 HRT → stroke、VTE、breast CA ↑
- Timing hypothesis：60 歲前、停經 10 年內介入較安全

Klotho:
- 內源性 anti-aging hormone
- 重組 α-klotho 在動物有效
- 人類治療仍在研發

GDF11:
- 早期報告抗老
- 後續質疑 assay 問題
- 目前不建議補充

489.3.0.8 ⚙️ Epigenetic Age Testing 解讀

What it is:
- DNA methylation pattern → algorithm → 「biological age」
- 不同 clocks 估不同東西：
  - Horvath/Hannum: chronological age（最準）
  - PhenoAge: 結合 clinical → 預測疾病
  - GrimAge: 預測 mortality
  - DunedinPACE: aging rate（多快老化）

Clinical utility:
- 評估介入效果（CR、運動、藥物）
- 風險分層（biological > chronological → 高風險）
- Motivational tool（讓病人 commit lifestyle change）

Caveats:
- 不同 clock 結果可能差異
- 短期波動可能反映 inflammation、感染，不是真的「年輕」
- 商業 testing 品質差異大
- 不是 standard of care（reimbursement、insurance）
- 不可作為「保證延壽」依據

When to consider:
- 想 quantify 老化介入效果（如 CR、運動）
- 高動機、有經濟能力的病人
- 研究／clinical trial setting

489.3.0.9 ⚙️ Inflammaging 與內分泌疾病整合

病理連結：
- Senescent cells (adipose, β-cell, muscle) → SASP → 全身 IL-6/TNF-α
- T2DM hyperglycemia → AGEs → 加速 senescence
- Obesity → adipose inflammation → IL-6、TNF-α、resistin
- Hyperinsulinemia → mTOR 活化 → 加速 senescence
- Hypogonadism → 失去 sex hormone 抗發炎效果

評估 markers:
- CRP（高 sensitivity）
- IL-6 (research lab)
- TNF-α (research lab)
- ESR
- Lymphocyte/neutrophil ratio

介入 (內分泌診療連動):
- DM 控制：metformin + SGLT2i + GLP-1 RA（都有 anti-inflammatory）
- 減重（藥物或飲食）
- 運動
- 戒菸
- Mediterranean diet
- Vitamin D 充足
- 治療睡眠呼吸中止
- 治療牙周病（chronic infection source）
- Senolytics 仍為實驗

⚠️ AI 草稿。