108.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。把握一條主軸：這一組病（PV、PMF、ET）都是造血幹細胞層次的純系疾病，核心在於 JAK2 訊息路徑被持續活化。讀的時候別急著背藥名，先理解「為什麼一個酪胺酸激酶突變能同時撐起紅血球、血小板與骨髓纖維化三種臨床面貌」，再把血栓風險、診斷準則、治療階梯掛上去，整章就會連成一條線。
108.1.0.1 📌 一頁重點
- MPN（myeloproliferative neoplasm） 是源自造血幹細胞、會過量製造一種以上成熟血球、且有向骨髓纖維化與急性白血病轉化傾向的純系疾病。WHO 分類列了八種，本章只談關係最近、最常一起考的三種：真性紅血球增多症（PV）、原發性骨髓纖維化（PMF）、原發性血小板增多症（ET）。
- 驅動突變：這三種病都直接或間接讓 JAK2 這個酪胺酸激酶持續活化。JAK2 V617F 出現在 >95% 的 PV、約 50% 的 PMF 與 ET；不帶 V617F 的 PV 多半帶 JAK2 exon 12 突變。ET/PMF 還有 CALR 與 MPL 突變可填補。
- PV：發生率約 2.5/10 萬、隨年齡上升、女性 <50 歲在散發病例中偏多。核心問題是紅血球量過高造成黏稠度上升與血栓，治療以放血為主，把男性 Hct 維持 <45%、女性 <42%。
- ET：發生率 1–2/10 萬、明顯女多於男。血小板過量，但「血小板高」本身不等於會血栓，真正的高風險因子是年齡與抽菸；極高血小板反而因後天性 von Willebrand 病導致出血。
- PMF：三者中最少見、預後最差，主要侵犯六十歲以上男性。骨髓纖維化 + 髓外造血 + 脾腫大，唯一能治癒的是異體幹細胞移植，ruxolitinib 等 JAK 抑制劑主要緩解脾臟與全身症狀。
- 共同特徵：脾腫大、血栓傾向（PV、ET 尤甚）、極端血小板增多時出血、體質症狀（發燒、體重減輕、夜汗）、PV 特有的泡澡後搔癢（aquagenic pruritus）、ET 特有的肢端紅痛症（erythromelalgia），以及向 MF 或 AML 轉化。
108.1.0.2 一、什麼是 MPN？JAK2 為什麼是核心
WHO 把慢性骨髓增生性腫瘤分成八種疾病，它們共享三個特徵：起源於造血幹細胞、過量製造一種以上成熟血球而沒有明顯的發育不良（dysplasia），以及傾向髓外造血、骨髓纖維化與不同速率地轉化為急性白血病。其中慢性骨髓性白血病（CML）、慢性嗜中性球白血病（CNL）、慢性嗜酸性球白血病（CEL）以骨髓（myeloid）表現為主，自然病程通常以「年」計、白血病轉化率高；而 PV、PMF、ET 則以紅血球或巨核細胞增生為主，自然病程以「十年」計、在沒有接受化療的情況下轉化為急性白血病並不常見。值得注意的是，後三者彼此之間還能互相轉化——ET 可演變成 PV 或 PMF、PV 可進展為 PMF。
這種臨床表型的差異有基因基礎。CML 是第 9 與第 22 號染色體之間的平衡轉位（BCR-ABL）；相對地，PV、PMF、ET 的共同點是帶有直接或間接讓 JAK2 持續活化的驅動突變。JAK2 是一個非受體型酪胺酸激酶，它是紅血球生成素（erythropoietin, EPO）受體與血小板生成素（thrombopoietin, TPO）受體運作所必需的激酶，也被顆粒球群落刺激因子（G-CSF）受體借用。正常情況下，EPO 或 TPO 與受體結合後才引發 JAK2 自身磷酸化、進而推動細胞增生、分化與抗凋亡；一旦 JAK2 被突變鎖在「持續開啟」狀態，造血細胞就在沒有生理刺激下不斷增生——這正是 PV 紅血球前驅細胞對 EPO 過度敏感、甚至不需 EPO 就能形成群落的分子基礎。
要記住一個觀念：JAK2 V617F 雖然解釋了很多表型，但它不是唯一、也很可能不是起始病灶。同樣帶 V617F 的病人，可以是 ET、PV 或 PMF，臨床面貌完全不同；家族性 PV 甚至可在不帶突變的成員身上發生。換句話說，驅動突變是必要的引擎，但決定「長成哪一種病」還需要其他背景因素。
108.1.0.3 二、真性紅血球增多症（PV）
108.1.0.3.1 病理生理與病因
PV 是一種純系造血幹細胞疾病，在沒有可辨識生理刺激的情況下，外觀正常的紅血球、顆粒球與血小板同時累積。它是最常見的 MPN，發生率約每十萬人 2.5 例、隨年齡增加可超過 10/10 萬，散發病例中以五十歲以下女性偏多，家族遺傳少見。超過 95% 的 PV 病人帶有 JAK2 V617F；不帶這個突變的多半帶 JAK2 exon 12 突變，臨床上與帶 V617F 者沒有顯著差異，只是比較容易單純表現為紅血球增多。
108.1.0.3.2 臨床表現
PV 雖然是全骨髓病變，但有時以單獨的血小板增多、白血球增多或脾腫大來表現；不過最常見的還是健檢時意外發現血色素、血比容或紅血球數偏高。除了泡澡後搔癢與肢端紅痛症之外，PV 沒有能與其他紅血球增多原因區分的特異症狀。
未控制的紅血球增多會造成血液黏稠度上升，引起眩暈、耳鳴、頭痛、視覺障礙與暫時性腦缺血（TIA），紅血球量升高也會造成收縮期高血壓。有些病人以動靜脈血栓為初始表現，腦、心、腸繫膜血管最常受累。特別要記：肝靜脈血栓（Budd-Chiari 症候群）在年輕女性特別常見，是唯一與 JAK2 V617F 表現相關的血栓型態——所以任何發生肝靜脈血栓的女性都該懷疑 PV；門靜脈血栓則男性 PV 病人較常見。當血小板極高（>900,000/μL）時，大量血小板會吸附並分解高分子量的 von Willebrand 多聚體，造成後天性 von Willebrand 病而出血。肢端紅痛症（erythromelalgia，肢端灼熱疼痛）也是血小板增多的併發症。細胞高度更新還會帶來高尿酸血症、續發性痛風與尿酸結石。
108.1.0.3.3 診斷
當紅血球增多合併白血球、血小板增多或脾腫大時，診斷相當明顯；但若只有血色素、血比容、紅血球數升高，鑑別就複雜得多。關鍵概念是：除非血色素 ≥20 g/dL（血比容 ≥60%），否則無法只憑數字區分真性紅血球增多與血漿容積縮減造成的相對性紅血球增多。原因在於 PV 獨特地會擴張血漿容積，反而可能遮蓋升高的紅血球量（尤其女性）。一個重要陷阱：巨脾的 PV 病人若血比容「正常」，應視為紅血球量升高直到證實並非如此，因為脾腫大伴隨的血漿容積增加會把真實的紅血球量稀釋掉。
實驗室上，今天定量檢測 JAK2 V617F 或 exon 12 突變（次世代定序）已取代過去的各種替代檢驗成為診斷主力。要記得兩個判讀重點：正常的血清 EPO 並不能排除 PV，但 EPO 升高最符合續發性紅血球增多；另外只有三種情況會造成小球性紅血球增多——β 型海洋性貧血特徵、缺氧性紅血球增多與 PV。骨髓切片本身無法提供特異診斷（可能正常或與 ET/PMF 難分），染色體也沒有特異標記。鑑別診斷要排除續發原因：抽菸、缺氧、會分泌 EPO 的腫瘤（腎細胞癌、肝細胞癌）等。
108.1.0.3.4 治療
PV 通常是一種惰性疾病，病程以十年計，治療強度應與這個節奏相稱。核心觀念：血栓是最重要、也常是初始表現的併發症，而紅血球增多與血栓的關聯遠強於白血球或血小板。因此治療目標是維持男性血色素 ≤14 g/dL（血比容 <45%）、女性 ≤12 g/dL（血比容 <42%）。
- 放血（phlebotomy） 是基石：一開始藉減少紅血球量、進一步擴張血漿容積來降低黏稠度，之後定期放血維持紅血球量在正常範圍，並刻意誘導缺鐵以防紅血球量快速回升。多數病人達到缺鐵狀態後，約每三個月放血一次即可。控制紅血球量靠放血就好，化療從來不該用來控制 PV 的紅血球量。
- 低劑量阿斯匹靈 用於預防血栓，但若紅血球量沒被放血控制好、或在 60 歲以上病人，阿斯匹靈反而可能增加出血而有害。
- 降細胞治療（cytoreduction） 用於高風險者：hydroxyurea 是常用選項，但要記得它不針對致病的造血幹細胞、具致突變性、且不能預防血栓或骨髓纖維化，宜短期使用。聚乙二醇化干擾素 α（pegylated IFN-α） 與 ruxolitinib 則會作用在 PV 的致病幹細胞且不致突變；pegylated IFN-α 可每兩週給一次、約 20% 病人達到完全血液學與分子緩解。ruxolitinib（JAK1/2 抑制劑） 在第三期試驗中證實對 hydroxyurea 不耐或抗藥的 PV 病人有效，並能縮小脾臟、緩解體質症狀與搔癢、減少放血需求。
- 抗凝血：已發生血栓時使用，新型口服抗凝劑因不需監測而較受青睞。
- 頑固性搔癢可用 ruxolitinib、pegylated IFN-α、PUVA 或 hydroxyurea 緩解。無症狀的高尿酸血症（<10 mg/dL）不需治療，但使用化療時應給 allopurinol。
108.1.0.4 三、原發性骨髓纖維化（PMF）
108.1.0.4.1 病因與病生理
PMF 是一種純系造血幹細胞疾病，帶有 JAK2、MPL 或 CALR 突變，特徵是骨髓纖維化、髓外造血、不等程度的造血抑制與脾腫大。它是最少見的 MPN，主要侵犯六十歲以後的男性。病生理有三個面向：骨髓腔內纖維母細胞增生（骨髓纖維化）、造血向長骨與髓外部位（脾、肝、淋巴結）延伸（髓樣化生，myeloid metaplasia），以及無效造血。值得記的是，骨髓裡的纖維母細胞是多株性的、並非腫瘤純系的一部分，而是被腫瘤純系誘導去分泌發炎細胞激素（如 TGF-β）所致；所以 PMF 雖有大量循環造血前驅細胞，卻矛盾地出現全血球減少。
驅動突變方面：JAK2 V617F 出現在約 55% 的 PMF，MPL 突變約 4%，其餘大多帶 CALR 突變（約 36%）。CALR 突變改變蛋白質羧基端，使其能結合並活化 MPL。臨床相關性：帶 JAK2 V617F 者通常較年長、血比容較高；帶 MPL 者較貧血、白血球較低；CALR type 1 突變預後相對較好；完全不帶這三種驅動突變的「三陰性」PMF 預後最差。
108.1.0.4.2 臨床表現與血液抹片
PMF 沒有特異性症狀，許多病人在常規檢查發現脾腫大或血球異常時才被診斷。與其他 MPN 不同，夜汗、疲倦、體重減輕是常見的初始抱怨。血液抹片是經典考點：淚滴狀紅血球（teardrop / dacrocyte）、有核紅血球、髓細胞與前髓細胞，可能還有髓母細胞——這套「白血球紅血球母細胞增多症（leukoerythroblastosis）」反映髓外造血。貧血常見且通常起初輕微，白血球與血小板可正常、升高或下降。乳酸去氫酶（LDH）與鹼性磷酸酶可升高。骨髓常因纖維化而抽不出來（dry tap，乾抽），X 光可見骨質硬化。髓外造血若過旺，可造成腹水、門脈/肺/顱內高壓、腸道或輸尿管阻塞等。
108.1.0.4.3 診斷
PMF 是排除性診斷：上述臨床表現在 PV 或 CML 都看得到（巨脾常遮蓋 PV 的紅血球增多），且多種良性與惡性疾病也會造成骨髓纖維化（轉移癌、結核、感染等），其中許多有 PMF 無效的特定療法，必須先排除。淚滴細胞、有核紅血球、髓細胞與前髓細胞確立髓外造血的存在；而白血球增多、體積大且怪異的血小板、循環髓細胞則指向 MPN 而非續發性骨髓纖維化。骨髓切片（雖難抽吸）通常顯示細胞過多、三系增生，特別是成簇、核大且發育不良的巨核細胞。染色體分析有助於排除 CML 並提供預後資訊——複雜核型預示不良預後。PMF 還有個有趣特徵：常出現自體免疫異常（免疫複合體、抗核抗體、類風濕因子或 Coombs 陽性）。
108.1.0.4.4 預後評分
存活差異很大，整體比 PV 與 ET 短得多。常用評分系統有 IPSS、DIPSS、DIPSS-Plus。風險因子包括：貧血（<10 g/dL）、白血球增多（>25,000/μL）、周邊血母細胞 ≥1%、體質症狀、年齡 >65 歲；DIPSS-Plus 再加上不利核型、血小板 <100,000/μL、輸血依賴。較新的研究顯示，ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2 基因突變與複雜核型對預測早死與白血病轉化比臨床評分更有用。自然病程是逐步惡化的骨髓衰竭，約 10% 自發轉化為治療多半無效的侵襲性急性白血病。
108.1.0.4.5 治療
PMF 沒有特異性療法，異體幹細胞移植是唯一能治癒的方式，應考慮用於年輕病人與高風險的年長病人（非清髓性條件可讓移植延伸到較年長者）。其餘為支持與症狀控制：
- 貧血：重組 EPO 與雄性素（如 danazol）效果都不一致，且 EPO 在血清 EPO >125 mU/L 時無效、還可能讓脾臟更大。糖皮質固醇可改善貧血與體質症狀，併用低劑量 thalidomide 也有效。
- 脾腫大：是最棘手的問題（腹痛、門脈高壓、易飽、惡病質）。外科脾切除術併發症多、且不明原因會增加母細胞轉化風險，僅為最後手段；脾臟放療只能暫時緩解且有顯著風險。
- JAK 抑制劑：ruxolitinib（JAK1/2 抑制劑） 能縮小脾臟、緩解體質症狀，可能延長存活，主要副作用是劑量相關的貧血與血小板低下（隨時間可穩定或改善）。fedratinib 兼具抗 FLT3 活性，用於 ruxolitinib 抗藥者（要注意補充維生素 B1 以防 Wernicke 腦病）。另兩個已核准用於 PMF 的 JAK2 抑制劑：pacritinib 在合併血小板低下時有用、momelotinib 可能改善紅血球生成（適合貧血者）。
- 去甲基化藥物（azacytidine、decitabine） 併高劑量 ruxolitinib 可用來控制疾病或為移植做準備；轉化為急性白血病後通常治療無效。
108.1.0.5 四、原發性血小板增多症（ET）
108.1.0.5.1 病因與病生理
ET 是帶有 JAK2 V617F、MPL 或 CALR 突變的純系造血幹細胞疾病，臨床上表現為沒有可辨原因的血小板過量製造。發生率約 1–2/10 萬，有明顯女性偏多。約 90% 的 ET 病人可用標準 MPN 驅動突變與反應性血小板增多區分開來：約 50% 帶 JAK2 V617F、30% 帶 CALR（type 1 與 type 2）、8% 帶 MPL；不帶標準驅動突變的 ET 通常預後良性。要理解一個矛盾：在這三種 MPN 裡，血小板生成素受體 MPL 的表現其實是受損的、血漿 TPO 反而升高，儘管巨核細胞與血小板數量增加。
108.1.0.5.2 臨床表現與診斷
ET 多半是常規抽血意外發現。沒有特異症狀，但可有出血傾向（易瘀青）與血栓傾向（微血管阻塞事件如肢端紅痛、眼性偏頭痛、TIA）。身體檢查通常無異常；若有脾腫大反而要懷疑是其他 MPN（PV、PMF、CML）。貧血少見，輕度嗜中性球白血病不少見。血液抹片最突出的就是大量血小板、部分體積很大。兩個檢驗陷阱要記：大量血小板凝集時釋放鉀離子，造成試管假性高血鉀（無心電圖變化）；同理動脈氧分析也可能不準（除非血液採在冰上）。
診斷上，血小板的絕對數值無助於區分良性與純系原因。約 50% 帶 JAK2 V617F；當 JAK2 V617F 陰性時必須做染色體分析，以判斷血小板增多是否來自 CML 或骨髓化生不良（如 5q- 症候群、鐵粒幼細胞貧血）——其中 FISH 檢測 BCR-ABL 是首選（因 BCR-ABL 轉位可在無 Ph 染色體下存在，且 RT-PCR 易偽陽性）。CALR 突變見於 30%、MPL 見於 8% 的非 JAK2 突變 ET。一個重要的鑑別陷阱：ET 的中性球 JAK2 V617F 等位基因負荷量從不超過 50%；而某研究中 64% 的 JAK2 V617F 陽性「ET」病人在測紅血球量與血漿容積後其實是 PV。長年後，ET 可演變為 PV（多見於帶 JAK2 V617F 的女性）或 PMF（多見於帶 CALR type 1 突變的男性）。
108.1.0.5.3 併發症：別只盯著血小板數字
這裡有一個極重要的臨床觀念，原文措辭很重：「臨床醫學上很少有像血小板增多這樣，讓原本精明的醫師頻頻做出不當介入的情況」。一般人以為高血小板會造成血栓，但沒有任何對照研究證實這個關聯；在 60 歲以下的病人，血小板增多者的血栓發生率並不高於同齡對照，抽菸才是 ET 病人血栓最重要的危險因子。相反地，極高的血小板（>1×10⁶/μL）主要與後天性 von Willebrand 病造成的出血有關。重點不是血小板數字，而是病人本身：偏頭痛相關的神經症狀只對降血小板有反應、肢端紅痛只要 COX-1 抑制劑（阿斯匹靈、ibuprofen）就能緩解而不必降血小板。
108.1.0.5.4 治療
ET 病人的存活與一般族群沒有差異，無論帶哪種驅動突變。因此原則是：無症狀、無心血管危險因子或抽菸的病人，血小板升高不需治療；任何治療前必須先確認症狀確實源自血小板過高。
- 極高血小板（>1×10⁶/μL）合併後天性 von Willebrand 病時，阿斯匹靈可能促進出血；此時出血很少自發、通常對 tranexamic acid 或 ε-aminocaproic acid 有反應。
- 若症狀對阿斯匹靈頑固而需降血小板，可用 pegylated IFN-α、anagrelide（quinazoline 衍生物）或 hydroxyurea，但沒有一種一致有效或無顯著副作用。Hydroxyurea + 阿斯匹靈在預防 TIA 上優於 anagrelide + 阿斯匹靈（因 hydroxyurea 是一氧化氮供體），但對其他動脈血栓沒有更好、對靜脈血栓甚至較差；阿斯匹靈併 anagrelide 時消化道出血風險較高。
- 把血小板數值「正常化」並不能預防動脈或靜脈血栓——再次呼應「治病人不治數字」。
- ET 病人用 32P 或烷化劑有發生急性白血病的風險、又無證實的益處，應避免；血小板分離術（plateletpheresis）效率低、只是暫時手段。
108.1.0.6 五、把三者放在一起記（速記表）
| 項目 | PV | ET | PMF |
|---|---|---|---|
| 主要過量血球 | 紅血球（全骨髓） | 血小板 | 髓外造血 + 纖維化 |
| JAK2 V617F | >95% | ~50% | ~55% |
| 其他突變 | exon 12（次要） | CALR 30% / MPL 8% | CALR 36% / MPL 4% |
| 抹片招牌 | 缺鐵小球性可能 | 大量大血小板 | 淚滴細胞 + 白血球紅血球母細胞增多 + 乾抽 |
| 性別/年齡 | <50 歲女性偏多 | 女多於男 | 60+ 歲男性 |
| 預後 | 十年計、良好 | 接近一般族群 | 三者最差 |
| 治療基石 | 放血 + 阿斯匹靈 | 風險導向、低風險不治 | 異體移植（唯一治癒）+ JAK 抑制劑 |
108.1.0.7 六、易犯錯誤（高頻考點）
- 懷疑 MPN 卻不驗 JAK2 / CALR / MPL。今天 JAK2 定量定序已是 PV 診斷主力。
- 看到血色素「正常」就排除巨脾 PV——巨脾會稀釋紅血球量，要視為紅血球量升高直到證實並非如此。
- ET 極高血小板還單用阿斯匹靈 → 後天性 von Willebrand 病出血。
- 把「血小板數字高」當成 ET 一定要積極降的理由——抽菸才是最大血栓因子，治病人不治數字。
- PMF 不評估幹細胞移植——這是唯一能治癒的方式。
- 用 fedratinib 不補維生素 B1 → Wernicke 腦病風險。
- 沒區分 PV 與續發性紅血球增多（看 EPO、問抽菸與缺氧）。
108.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 7 件事
- PV、PMF、ET 都是造血幹細胞純系疾病、共通在 JAK2 路徑持續活化；驅動突變是引擎，但決定長成哪一種病還需其他背景。
- JAK2 V617F：PV >95%、PMF ~55%、ET ~50%；ET/PMF 補上 CALR 與 MPL，PV 不帶 V617F 者多半帶 exon 12。
- PV 的命門是血栓，治療基石是放血（男 Hct <45%、女 <42%）+ 低劑量阿斯匹靈；化療不用來控制紅血球量。肝靜脈血栓（Budd-Chiari）的年輕女性要想到 PV。
- ET 治病人不治數字：高血小板不等於會血栓，抽菸才是最大因子；極高血小板（>1×10⁶/μL）反而因後天 vWF 病而出血，此時阿斯匹靈可能有害。
- PMF 預後最差，異體幹細胞移植是唯一治癒；ruxolitinib 等 JAK 抑制劑主要緩解脾臟與體質症狀，不改變白血病轉化。
- 抹片招牌：PMF 看淚滴細胞 + 白血球紅血球母細胞增多 + 乾抽；ET 看大量大血小板；PV 可能小球性（合併缺鐵）。
- 遇到脾腫大要重新分類：ET 出現脾腫大就該懷疑其實是 PV/PMF/CML；巨脾的 PV 血比容會被稀釋成假性正常。
來源：Harrison 22e Ch.108。（台灣臨床：MPN 屬血液腫瘤科長期追蹤疾病，JAK2/CALR/MPL 分子檢測與骨髓切片為標準工作流程，異體移植與標靶藥物需由血液科醫師評估。）