399.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。腎上腺皮質（adrenal cortex）製造三類皮質類固醇（corticosteroid）：糖皮質素（glucocorticoid，主要是 cortisol）、礦物皮質素（mineralocorticoid，主要是 aldosterone），以及腎上腺雄性素前驅物（adrenal androgen precursor，主要是 DHEA）。讀本章把握一條主軸：每一種荷爾蒙都可能「過多」或「不足」，過多多半來自腫瘤或增生，不足多半來自腺體破壞或軸線抑制。 而臨床上最該牢記的一句話是——懷疑腎上腺危象（adrenal crisis）就先打 hydrocortisone，不要等檢驗結果，因為延誤會致命。

399.1.0.1 📌 一頁重點

三區三軸：zona glomerulosa（外層）受 RAA 系統調控做 aldosterone；zona fasciculata（中層）受 ACTH 調控做 cortisol；zona reticularis（內層）受 ACTH 調控做腎上腺雄性素。HPA 軸負回饋是所有診斷檢測的原理。
Cushing’s 症候群：cortisol 過多。最常見是外因性（吃類固醇）；內因性中 ACTH-dependent 佔 90%（大多是腦下垂體 corticotrope 腺瘤＝Cushing’s disease），ACTH-independent 佔 10%（腎上腺腺瘤、癌、增生）。診斷三步：先確認 hypercortisolism，再驗 ACTH 分依賴/不依賴，最後影像定位。
原發性醛固酮增多症（primary aldosteronism, Conn’s）：高血壓族群中盛行率 5–12%，是最常見的內分泌性高血壓。篩檢用 ALD/renin 比值（ARR），確診用鹽水負荷試驗，分側用腎上腺靜脈採血（AVS）。
腎上腺功能不全（adrenal insufficiency）：原發（Addison）同時缺 gluco＋mineralocorticoid，有色素沉著＋低鈉高鉀；續發（中樞）只缺 glucocorticoid、無色素沉著。確診用短效 cosyntropin 試驗，再驗 ACTH 區分原發/續發。
先天性腎上腺增生（CAH）：90–95% 是 21-hydroxylase 缺乏，17-hydroxyprogesterone（17OHP）堆積、雄性素過多。
腎上腺偶發瘤（incidentaloma）：兩個問題——有沒有自主分泌荷爾蒙？是良性還是惡性？影像用未顯影 CT 看 Hounsfield 值。
腎上腺皮質癌（ACC）：罕見、惡性度高，手術切除是唯一治癒機會，輔助用 mitotane。

399.1.0.2 一、腎上腺皮質的生理：三區、三軸、類固醇生合成

每側腎上腺重約 6–11 g，位於腎臟上方，血流自被膜下進入，先流經外層的 zona glomerulosa，再經中層 zona fasciculata、內層 zona reticularis，最後到髓質（medulla）。右側腎上腺靜脈直接注入下腔靜脈，左側則注入左腎靜脈——這個解剖細節在做腎上腺靜脈採血時很關鍵（右側較難置管）。

腎上腺皮質的運作分成兩條獨立的調控軸。糖皮質素與腎上腺雄性素受下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（HPA axis）控制：下視丘在壓力下釋出 CRH，CRH 刺激腦下垂體把 POMC 切成 39 個胺基酸的 ACTH，ACTH 是腎上腺合成 cortisol 的核心調節者。CRH 與 ACTH 以脈衝方式釋放並遵循晝夜節律（受下視丘 suprachiasmatic nucleus 調控），因此 cortisol 也呈現明顯的晝夜變化——清晨甦醒前開始上升、早上達高峰、傍晚降到低點、午夜最低。礦物皮質素則由腎素-血管收縮素-醛固酮系統（RAA system）控制：腎臟近腎絲球細胞釋出 renin，把肝臟的 angiotensinogen 切成 angiotensin I，再由 ACE 轉成 angiotensin II，後者活化 AT1 受體刺激 aldosterone 生成並收縮血管。aldosterone 促進腎臟保鈉排鉀、擴張容積；正因為 aldosterone 主要受 RAA 系統控制，下視丘或腦下垂體受損並不會明顯影響腎上腺合成 aldosterone 的能力——這也是為什麼「續發性腎上腺功能不全只缺 cortisol、不缺 aldosterone」。

所有診斷檢測都建立在這兩條軸的負回饋上。懷疑 cortisol 過多時用 dexamethasone 抑制試驗：dexamethasone 是強效合成糖皮質素，會抑制 CRH/ACTH 進而抑制內生 cortisol；若 cortisol 是自主分泌（如腎上腺結節），ACTH 早已被抑制、dexamethasone 沒什麼額外作用；腦下垂體腺瘤造成的低劑量無法抑制、高劑量通常可抑制；異位 ACTH 來源則對 dexamethasone 抗拒。懷疑 cortisol 不足時用 ACTH 刺激：標準做法是給 cosyntropin（ACTH 1-24）250 μg IM 或 IV，於 0、30、（可選 60）分鐘抽 cortisol；正常反應定義為刺激後 cortisol 升到 >15–20 μg/dL（>400–550 nmol/L），確切切點隨檢驗方法而定。胰島素耐受試驗（ITT）利用低血糖這個強壓力訊號活化整條 HPA 軸，但對冠心病、腦血管病、癲癇病人是禁忌，所以 cosyntropin 試驗才成為公認的第一線。

類固醇生合成都從膽固醇開始，由 StAR 蛋白把膽固醇送進粒線體，再由側鏈裂解酶 CYP11A1 生成 pregnenolone，之後依「在哪一區」走不同路線：在 zona fasciculata 經 3β-HSD2、CYP17A1、CYP21A2、CYP11B1 做成 cortisol；在 zona glomerulosa 經 CYP21A2 與 CYP11B2 做成 aldosterone；在 zona reticularis 經 CYP17A1 的兩段酵素活性做出雄性素前驅物 DHEA。記住幾個有臨床意義的酵素：CYP21A2（21-hydroxylase）是 CAH 最常見的缺陷酵素；CYP11B1（11β-hydroxylase）是 osilodrostat、metyrapone、etomidate 抑制的標的，也是 11-deoxycorticosterone（DOC）累積造成礦物皮質素過多的關鍵。

最後一個常考的「組織層級調控」概念是 11β-HSD。11β-HSD1 在脂肪、肝、肌肉、腦把無活性的 cortisone 轉回活性 cortisol；11β-HSD2 主要在腎臟把 cortisol 失活成 cortisone。cortisol 與 aldosterone 對礦物皮質素受體（MR）的親和力相同，但 cortisol 在血中濃度約高出 1000 倍，全靠腎臟的 11β-HSD2 快速失活 cortisol，才避免它去活化 MR。一旦 cortisol 大量過多（如 Cushing’s）或 11β-HSD2 失能（如基因突變的 SAME、甘草攝取過量），cortisol 就會「假冒」醛固酮活化 MR，造成低血鉀性高血壓。

399.1.0.3 二、Cushing’s 症候群：cortisol 過多

Cushing’s 症候群是長期暴露於過量糖皮質素（不論什麼原因）所造成的一群臨床表現。先把分類釐清：可分成ACTH 依賴型（腦下垂體 corticotrope 腺瘤、非腦下垂體腫瘤異位分泌 ACTH）、ACTH 不依賴型（腎上腺皮質腺瘤、腎上腺皮質癌 ACC、結節性增生），以及醫源性（給外因性糖皮質素治療發炎性疾病）。其中「Cushing’s disease」一詞專指由腦下垂體 corticotrope 腺瘤造成者。

流行病學上，醫源性（外因性）是最常見的原因——約 1% 人口長期使用糖皮質素。內因性 Cushing’s 則屬罕見，年發生率約每百萬人 1.8–3.2 例。在內因性病人中，絕大多數的病因是 ACTH 分泌型腦下垂體神經內分泌腫瘤（corticotrope 腺瘤），這也是 Harvey Cushing 在 1912 年最初描述的。整體來看 ACTH 依賴型佔 90%（其中 Cushing’s disease 約佔內因性 75%、異位 ACTH 約 15%），ACTH 不依賴型（原發腎上腺病因）僅佔 10%。至少 90% 的 Cushing’s disease 是由僅數毫米的 corticotrope 微腺瘤造成；巨腺瘤（>1 cm）僅 5–10%，可能侵犯且壓迫視交叉與海綿竇。異位 ACTH 多由隱匿的類癌（carcinoid，最常見在肺，也見於胸腺、胰臟）造成，因體積小而難定位；進展期小細胞肺癌也可造成異位 ACTH。

臨床表現反映糖皮質素幾乎作用於全身細胞——促進糖質新生、脂解、蛋白分解，造成最明顯的特徵；過量 cortisol 還會壓過腎臟 11β-HSD2 的失活能力而展現礦物皮質素作用（高血壓、低血鉀、水腫），並抑制性腺刺激素（造成性腺低下、月經停止）與 TSH。多數症狀其實不特異（肥胖、糖尿病、舒張性高血壓、多毛、憂鬱在一般人也常見），所以診斷的關鍵是「同一個病人身上出現多項並且進展中的特徵，特別是較具鑑別力或出現在不尋常年齡的特徵」（例如年輕人就骨質疏鬆）。比較特異的徵象包括：皮膚變薄易瘀青、寬於 1 cm 的紫色妊娠紋、近端肌肉病變（從椅子上不用手撐就站不起來、爬樓梯困難）。異位 ACTH 因 ACTH 與 POMC 衍生物刺激黑色素細胞，可在指關節、疤痕、摩擦處出現色素沉著，且病程進展往往更快（水腫、低血鉀、高血壓來得急）。要特別警覺：Cushing’s 病人因高凝狀態有深層靜脈栓塞與肺栓塞的急性風險，多數還有焦慮憂鬱，甚至可能急性精神病。

診斷流程是本章最重要的考點，原文反覆強調：大多數臨床錯誤（做了不必要的影像或手術）都是因為沒有照診斷流程走——必須在「毫無疑問確立 Cushing’s 診斷」之後，才能做鑑別病因的檢查。確立診斷可由幾項一致提示的結果支持：三次分開收集的 24 小時尿液游離 cortisol 升高、過夜 dexamethasone 後晨間血清 cortisol 無法適當抑制、午夜（生理最低時）血清或唾液 cortisol 偏高顯示晝夜節律喪失。要排除干擾因素：24 小時尿收集不完整、併用 CYP3A4 誘導劑（抗癲癇藥、rifampicin）會加速 dexamethasone 失活、口服避孕藥升高 CBG 造成假性無法抑制（若有疑慮，停口服雌激素 4–6 週後重測）；也要留意 pseudo-Cushing 狀態（酒精相關、重度憂鬱、病態肥胖）與週期性 Cushing’s 可能需進一步檢查。

確立後再做鑑別診斷：先量血漿 ACTH 區分依賴/不依賴。自主性腎上腺 cortisol 過多時 ACTH 被抑制；ACTH 依賴型則 ACTH 正常或升高，異位 ACTH 有時非常高。 切記影像必須等釐清依賴/不依賴後才做，因為一般人腦下垂體或腎上腺結節都很常見，太早做影像會被偶發結節誤導。ACTH 不依賴型做未顯影 CT（可測 Hounsfield 值區分良惡，這只適用未顯影 CT）。ACTH 依賴型做腦下垂體 MRI，但高達 40% 因腫瘤太小而看不到病灶。要區分腦下垂體 Cushing’s disease 與異位 ACTH，利用「腦下垂體腺瘤仍保有調控特性」：對高劑量糖皮質素仍有殘餘抑制、對 CRH 或 desmopressin 有反應；異位來源則通常抗拒 dexamethasone 且對 CRH/desmopressin 無反應。若結果不一致或有疑慮，做雙側下岩竇採血（IPSS）：在 CRH 注射前後同時抽兩側下岩竇與周邊靜脈的 ACTH，基礎中央/周邊比值 >2、CRH 後 2–5 分鐘 >3 即指向 Cushing’s disease，敏感度與特異度都很高（但 IPSS 不能可靠用於判斷腫瘤在腦下垂體的左右側）。IPSS 前不可使用任何降 cortisol 藥物。 若指向異位 ACTH，再做胸腹高解析薄切 CT 找肺、胸腺、胰臟，必要時加胸部 MRI、octreotide 掃描或 68Ga-DOTATATE PET/CT（異位腫瘤常表現體抑素受體）。

治療：ACTH 不依賴型以手術切除腎上腺腫瘤或增生為主（良性可腹腔鏡微創、疑惡性則開腹）。Cushing’s disease 首選經蝶竇內視鏡選擇性切除腫瘤，在有經驗的術者手中初始治癒率 60–80%（較大或侵犯性腫瘤緩解率較低，且須長期追蹤晚期復發）；持續或復發者可考慮二次手術、放療、立體定位放射手術、藥物或雙側腎上腺切除（後者立即治癒但須終生補充類固醇）。口服藥物有確立療效的包括 osilodrostat、metyrapone、ketoconazole、levoketoconazole、mifepristone——其中 osilodrostat、metyrapone 抑制 11β-hydroxylase，ketoconazole 系列抑制類固醇生合成早期步驟，mifepristone 是 GR 阻斷劑。嚴重病例可用 etomidate 連續低劑量靜脈輸注快速降 cortisol。手術成功移除後 HPA 軸仍被抑制，所以術中就要開始補充 hydrocortisone 並隨復原慢慢減量，恢復可能需數月到數年（異位 ACTH 恢復率最好約 80%、腎上腺 Cushing’s 最差約 40%）。

399.1.0.4 三、原發性醛固酮增多症（primary aldosteronism, Conn’s）

自從 Conn 首次描述醛固酮分泌腺瘤後，礦物皮質素過多曾被認為是高血壓的罕見原因；但系統性篩檢所有高血壓病人後，現在認為盛行率高達 5–12%，是最常見的內分泌性高血壓，在低血鉀性或藥物抗性高血壓中更高。病因傳統上分兩大型：雙側腎上腺增生（bilateral adrenal hyperplasia，最常見的型態） 與單側醛固酮分泌腺瘤（Conn’s syndrome）。雖然近年發現原發性醛固酮增多症其實是一個連續光譜、兩型界線模糊，但這個二分法仍是臨床決策的基礎——單側型可手術潛在治癒，雙側型則以礦物皮質素受體拮抗劑（MR antagonist）為首選治療。少數由 ACC 造成，較年輕或腫瘤較大時要警覺惡性（良性醛固酮腺瘤通常 <2 cm）。另有罕見的家族型（佔最多 6%），其中 type 1 即糖皮質素可抑制型醛固酮增多症（GRA），由 CYP11B1 與 CYP11B2 交換啟動子序列形成嵌合基因，使 aldosterone 改由 ACTH（而非 renin）調控，可造成早發高血壓與中風，且可用糖皮質素抑制。

臨床表現的標誌是低血鉀性高血壓，但要注意只有 10–40% 的病人會有低血鉀——所以「血鉀正常」絕不能排除診斷。MR 過度活化造成保鈉排鉀與氫離子流失（代謝性鹼中毒）；血鈉因同時保水而傾向正常，有時甚至周邊水腫；低血鎂也常見。aldosterone 還對心血管有直接傷害（心臟重塑、心肌與腎絲球損傷）。嚴重低血鉀可造成多尿、葡萄糖耐受不良、肌肉無力、近端肌病變甚至心律不整、橫紋肌溶解、低血鉀麻痺。原發性醛固酮增多症病人骨質疏鬆、第二型糖尿病、認知功能障礙比率較高，且相當比例合併輕度自主性 cortisol 分泌（MACS，又稱 Connshing 症候群）。

診斷流程不建議對所有高血壓病人篩檢，只篩特定族群：藥物抗性高血壓、低血鉀、合併腎上腺腫塊、40 歲前發病，或有原發性醛固酮增多症家族史。篩檢用同時測血漿 renin 與 aldosterone 算出 ALD/renin 比值（ARR），測前要把血鉀補到正常（低血鉀會抑制 aldosterone 造成假陰性）。MR 拮抗劑要停 4–6 週；其餘降壓藥可先維持，但要知道乙型阻斷劑可能造成假陽性、ACE/AT1R 抑制劑在輕症可能造成假陰性。國際指引建議陽性切點為 ARR >750 pmol/L per ng/mL per hour 並合併偏高或升高的 aldosterone，但實務上常用較低切點以免漏掉輕症。確診用鹽水負荷試驗（4 小時內靜脈輸 2 L 生理食鹽水），坐姿 aldosterone 無法抑制到 <170 pmol/L（6 ng/dL）即指向自主性過多；替代方法有口服鈉負荷或 fludrocortisone 抑制試驗。若已是明顯低血鉀性高血壓、ARR 強陽性且 aldosterone 升高，通常不需確診試驗。

確診後做分側鑑別以決定能否手術：薄切 CT 看腎上腺型態（多數腺瘤 <2 cm，<5 mm 可能漏看）。腎上腺靜脈採血（AVS）只在「可手術且有意願」的病人做：CT 無明顯病灶、或 CT 有單側病灶但年齡 >35 歲時做（後者較可能合併無功能的偶發腺瘤）。AVS 須同時測 cortisol 確認導管位置正確，並以 aldosterone/cortisol 比值一側至少高出對側兩倍來確認分側；右側腎上腺靜脈不易置管是技術難點。近年 [11C]metomidate PET-CT 被驗證為非侵入性的替代。治療：<35 歲、CT 單側病灶、無家族型疑慮者可直接手術（腹腔鏡腎上腺切除為首選），有效分側確認者亦然。不適合手術或雙側增生者藥物治療，首選 MR 拮抗劑 spironolactone（12.5–50 mg 起始，最高 400 mg/d；副作用有月經不規則、性慾下降、男性女乳症），較選擇性的 eplerenone（25 mg bid 起、最高 200 mg/d）或保鉀利尿劑 amiloride（5–10 mg bid）為替代。GRA 用最低有效劑量的 dexamethasone（部分仍需加 MR 拮抗劑）。

399.1.0.5 四、腎上腺功能不全（adrenal insufficiency）

確立、永久性腎上腺功能不全的盛行率約萬分之五，其中中樞（下視丘-腦下垂體）來源最多（萬分之三），原發腎上腺來源萬分之二；原發中約一半為後天（多為自體免疫破壞）、一半為遺傳（最常見是 CAH 等酵素阻斷）。但若把外因性糖皮質素抑制 HPA 軸造成的功能不全算進來，那才是最常見的（已開發國家盛行率 0.5–2%）。

病因：原發性最常見是自體免疫腎上腺炎（其中 30–40% 是孤立型，60–70% 屬自體免疫多腺體症候群 APS 的一部分），可測 21-hydroxylase（類固醇）自體抗體。APS1（又稱 APECED）為體染色體隱性、AIRE 基因突變，必然發展出慢性黏膜皮膚念珠菌症；較常見的 APS2 為多基因遺傳、與 HLA-DR3 相關，常合併甲狀腺自體免疫病、白斑、早發卵巢衰竭。X 染色體連鎖腎上腺腦白質失養症（X-ALD） 由 ABCD1 突變造成極長鏈脂肪酸堆積，是男性病人不可漏的原因（自體抗體陰性的男性要測極長鏈脂肪酸）。較罕見的原因包括感染（開發中國家結核性腎上腺炎仍常見）、出血（腦膜炎雙球菌敗血症的 Waterhouse-Friderichsen 症候群、抗磷脂質症候群）、浸潤（轉移、淋巴瘤、類肉瘤、澱粉樣變）。續發（中樞）性多由腦下垂體或下視丘腫瘤及其手術/放療造成，較罕見者有腦下垂體中風與 Sheehan 症候群（產後大出血致腦下垂體梗塞）；免疫檢查點抑制劑、opioids 也可抑制 HPA 軸。

臨床表現的關鍵鑑別在「缺什麼」。原發性（Addison）同時喪失糖皮質素與礦物皮質素：除了糖皮質素缺乏的非特異症狀（疲倦、體重減輕、食慾不振、肌肉關節痛、低血壓、姿勢性低血壓、低血糖、低鈉），還有礦物皮質素缺乏的腹痛、噁心嘔吐、鹽渴（salt craving）、低血鈉合併高血鉀。續發性只缺糖皮質素、不缺礦物皮質素（因為腎上腺本身完好、仍受 RAA 調控），所以沒有高血鉀。最具鑑別力的徵象是色素沉著（hyperpigmentation）——只見於原發性，因為過量 ACTH 刺激黑色素細胞，在摩擦處與日照處最明顯；續發性反而因 ACTH 缺乏而呈雪花石膏般的蒼白。生化上低血鈉是原發性的特徵（發病時 80% 有），高血鉀約 40%；不過續發性也可能因 cortisol 對 ADH 的抑制減弱而出現輕度 SIADH 型低血鈉，且糖皮質素缺乏會讓 TSH 輕微上升（補充後數天至數週恢復）。急性腎上腺功能不全（腎上腺危象） 多在一段非特異不適後發生，原發性較常見（因同時缺兩種荷爾蒙），可表現為姿勢性低血壓進展到低血容性休克、像急腹症的腹部壓痛噁心嘔吐發燒、或意識下降到昏迷；誘發因子有併發疾病、手術或其他壓力、糖皮質素失活增加（如甲狀腺機能亢進）。

診斷用短效 cosyntropin 試驗（安全可靠），刺激後 30–60 分鐘 cortisol <450–500 nmol/L（16–18 μg/dL）即為失敗（切點隨檢驗法而定）。要注意：HPA 軸破壞初期（如腦下垂體功能不全 4 週內），腎上腺尚未萎縮，仍可能對外源 ACTH 有反應而出現假陰性，此時可改用 ITT（但低血糖對糖尿病、心血管病、癲癇者禁忌）。隨機 cortisol 因晝夜節律參考價值有限。最重要的原則：檢查絕不可延誤治療——懷疑腎上腺危象時，合理做法是先抽基礎 cortisol、立即給補充治療，正式刺激試驗延後再做。確診後測血漿 ACTH 區分原發（ACTH 升高）與續發（不適當地偏低），原發者再測 renin（會升高，確認礦物皮質素缺乏）並篩類固醇自體抗體，抗體陰性者做腎上腺 CT 找出血/浸潤/腫塊、男性測極長鏈脂肪酸排除 X-ALD；ACTH 偏低者做腦下垂體 MRI。

治療：急性腎上腺功能不全要立即補液（生理食鹽水初始約 1 L/h、心臟監測）並打 hydrocortisone 100 mg bolus，接著 24 小時內給 200 mg（最好連續輸注）；待每日 hydrocortisone 劑量降到 <50 mg 才需加礦物皮質素（高劑量 hydrocortisone 本身就足以刺激 MR）。慢性腎上腺功能不全口服 hydrocortisone 15–25 mg/d 分 2–3 次（至少一半在晨起服用），懷孕末三個月可能要加 50%；不偏好長效的 prednisolone/dexamethasone，因會在生理低點時仍持續活化 GR。原發性還要補 fludrocortisone 100–150 μg/d（炎熱氣候增加 50–100 μg；監測血壓、姿勢性變化、鈉鉀與 renin，renin 維持在正常上半範圍）；女性可在最佳化兩種補充後仍乏力或有雄性素缺乏症狀時考慮補 DHEA 25–50 mg/d。所有病人都必須衛教壓力劑量調整：發燒臥床的併發疾病時口服劑量加倍；長時間嘔吐、手術或外傷時立即 IM/IV 100 mg hydrocortisone 再接 24 小時 200 mg 輸注。並建議攜帶 hydrocortisone 自我注射緊急包與類固醇緊急卡/手環。

關於糖皮質素誘發的腎上腺功能不全（GI-AI）：任何給藥途徑（口服、外用、吸入、鼻噴、關節內）都可能發生，高劑量使用超過 3–4 週風險最高，短期治療一般安全；併用強效 CYP3A4 抑制劑（多種抗生素、抗黴菌藥、ritonavir）會大幅增加風險。治療 <3–4 週可直接停藥；長期治療要逐步減到生理劑量（約 prednisone 3–5 mg），減藥過程可能出現戒斷症狀。減到生理劑量後可測晨間 cortisol 評估 HPA 軸恢復（<150 nmol/L 高度提示 GI-AI、>300 nmol/L 符合已恢復）。確立 GI-AI 者比照續發性處理——需要每日補充與壓力劑量，但因 aldosterone 製造保留、不需礦物皮質素。

399.1.0.6 五、先天性腎上腺增生（CAH）

CAH 是由糖皮質素生合成相關酵素基因（CYP21A2、CYP17A1、HSD3B2、CYP11B1）或輔因子 P450 oxidoreductase 的突變所致。所有 CAH 病人都有糖皮質素缺乏，再依阻斷的步驟不同，可能合併礦物皮質素過多或不足、性類固醇不足。診斷靠測「阻斷點之前堆積的類固醇」（血清或尿液，最好用質譜法）。

21-hydroxylase 缺乏（CYP21A2）佔 90–95%，是最常見的型態。 它同時破壞糖皮質素與礦物皮質素合成，cortisol 降低使 HPA 軸負回饋減弱、ACTH 上升，進而驅動腎上腺雄性素前驅物增多、造成雄性素過多。臨床嚴重度取決於突變嚴重度，呈現一個光譜：典型鹽流失型（classic salt-wasting）——嚴重失能突變造成糖皮質素＋礦物皮質素同時缺乏，新生兒期表現；單純男性化型（simple virilizing）——只影響糖皮質素合成，新生兒或幼兒期表現；非典型（nonclassic）——最輕微突變、保留糖皮質素製造，常在青春期或成年早期才表現。雄性素過多見於所有病人，表型差異很大：女嬰外生殖器嚴重男性化（46,XX 性別發育異常 DSD），到非典型年輕女性的多毛、月經稀少（像多囊性卵巢）。在沒有新生兒篩檢的國家，典型 CAH 的男嬰常在出生頭幾週以致命的鹽流失危象表現；單純男性化型則在幼兒期以性早熟與骨齡超前表現；非典型的男性多半只靠家族篩檢才被發現。

治療比其他原發性腎上腺功能不全複雜，因為不只要補糖皮質素，還要壓住升高的 ACTH 驅動以控制雄性素過多。兒童用 hydrocortisone（不用長效藥以免抑制生長），分次給予約正常 cortisol 製造率的 1–1.5 倍（約 10–13 mg/m²/天）；成人若 hydrocortisone 不足可用中效的 prednisone，以能抑制過量雄性素的最低劑量為原則；為求生育有時需 dexamethasone，但應盡量縮短使用時間以限制代謝副作用。近年的緩釋型 hydrocortisone 與口服 CRF 拮抗劑 crinecerfont（可減少抑制腎上腺雄性素所需的糖皮質素劑量）是新進展。生化監測用 androstenedione 與 testosterone（目標落在性別參考範圍），17OHP 落在健康人正常範圍反而提示治療過量。壓力時劑量加倍或三倍。控制不良的 CAH 可造成腎上腺皮質增生（疾病名稱由此而來），長期 ACTH 過量可變成巨結節增生，結節區甚至發展出自主性雄性素製造而對糖皮質素無反應。男性病人可能出現睪丸腎上腺殘餘組織（TART），位於睪丸網，不可誤認為睪丸腫瘤，但可影響精子製造並造成可能不可逆的睪丸纖維化。其他 CAH 變異型要記住方向：11β-hydroxylase 缺乏（CYP11B1）造成礦物皮質素過多＋雄性素過多（DOC 堆積→高血壓）；17α-hydroxylase 缺乏（CYP17A1）造成礦物皮質素過多＋雄性素不足。

399.1.0.7 六、腎上腺偶發瘤（incidentaloma）

腎上腺偶發瘤是因其他原因做斷層影像時意外發現的腎上腺腫塊，相當常見——一般人盛行率 2–5%，且隨年齡增加（40 歲約 1%、70 歲約 7%）。多數孤立性腎上腺腫瘤是單株性腫瘤；多種遺傳症候群（MEN1、MEN2、Carney complex、McCune-Albright、Li-Fraumeni、Lynch、家族性腺瘤性息肉症）可有腎上腺皮質腫瘤。值得注意的是高達 50% 的結節有荷爾蒙活性（cortisol 或 aldosterone 分泌腺瘤、或會分泌兒茶酚胺的嗜鉻細胞瘤），ACC 雖罕見但約佔 4%，而在做腫瘤分期或追蹤的病人中轉移瘤可佔到 40%。

評估 >1 cm 的腎上腺腫塊要回答兩個問題。第一：腫瘤是否自主分泌可能危害健康的荷爾蒙？ 排除嗜鉻細胞瘤的兒茶酚胺過多是脂質少腫塊診斷流程的必做項目；若有高血壓要排除原發性醛固酮增多症；雄性素前驅物過多罕見、多見於 ACC。cortisol 過多是最常見的荷爾蒙異常，從罕見的明顯 Cushing’s 到更常見的輕度自主性 cortisol 分泌（MACS）——定義為「無 Cushing’s 臨床特徵下，過夜給 1 mg dexamethasone 後晨間 cortisol >50 nmol/L（1.8 μg/dL）」。MACS 病人可能有代謝症候群成分、骨質疏鬆、心血管事件風險增加與較高死亡率，治療（手術或保守監測）仍有爭議。

第二：腫塊是良性還是惡性？ 影像敏感度尚可但特異度不足。首選未顯影 CT：許多皮質腺瘤富含脂質、衰減值低（<20 HU），但同樣有不少腺瘤脂質少、HU 較高，難與 ACC、嗜鉻細胞瘤區分（後兩者衰減值幾乎都高，>20 HU）。一般良性病灶圓而均質、惡性多呈分葉且不均質。MRI 不用游離輻射，適合兒童、年輕人與孕婦，並可用 chemical shift 分析評估不確定病灶。FDG-PET 的「無攝取」可靠提示良性，但 ACC 必然 FDG avid、特異度差。細針抽吸（FNA）極少需要：對嗜鉻細胞瘤可引發致命高血壓危象、對 ACC 會破壞腫瘤被膜並造成針道轉移，且無法區分良惡性腎上腺皮質病灶；只在已知非腎上腺惡性病史、新發腎上腺腫塊、且仔細排除嗜鉻細胞瘤後、結果會影響治療時才考慮。

處置原則依大小與 HU 分層：任何大小、生化正常且未顯影 CT <10 HU 可視為良性（惡性率 <0.5%），不需追蹤；<4 cm 且 10–20 HU 同理。<4 cm 且 >20 HU、或 >4 cm 且 10–20 HU 者惡性可能仍很低（<5%），可安排間隔影像追蹤。真正高風險的是 >4 cm 且 >20 HU——惡性風險達 50%，須儘速處理。 確認荷爾蒙過多或疑惡性者多以手術處理；術前排除糖皮質素過多很重要，因為它能預測對側腎上腺術後是否被抑制而需圍術期補充糖皮質素。

399.1.0.8 七、腎上腺皮質癌（ACC）

ACC 是罕見惡性腫瘤，年發生率每百萬人 1–2 例，整體惡性度高但個體差異大。約 25% 的散發性 ACC 帶 TP53 體細胞突變；TP53 生殖系突變即 Li-Fraumeni 症候群（合併多種實體癌），見於 25% 的兒童 ACC（巴西兒童 ACC 幾乎都帶 R337H 突變）；IGF2 過度表現見於 90% 的 ACC。雖然 60–70% 的 ACC 有類固醇過度製造的生化證據，但因癌細胞製造效率低，許多病人臨床上並不明顯；其中以糖皮質素與雄性素前驅物過多最常見，也最能指向惡性。

懷疑惡性的大型腎上腺腫瘤應由多專科團隊處理。FNA 在疑似 ACC 不適用（細胞學與核心切片都無法區分良惡性原發腎上腺腫塊，且 FNA 破壞被膜、可能造成針道轉移）。即使有完整檢體，良惡性的組織病理鑑別也很困難，最常用 Weiss score（≥3 項提示 ACC），但 Weiss score 沒有預後價值；最重要的預後病理參數是 Ki67 增生指數——<10% 提示生長緩慢至中等、≥10% 預後差（高復發、快速進展）。分期用 ENSAT/TNM 系統，需掃描胸腹評估局部侵犯、淋巴結與轉移（肝轉移要打顯影劑），最常轉移到肝與肺；18-FDG-PET 對偵測惡性敏感度高。

治療：唯一治癒機會是早期偵測與完整手術切除。手術中破壞被膜、診斷時已有轉移、在非專科中心由非專科醫師治療，都是預後不良的主要決定因子；若侵犯鄰近器官可考慮 en bloc 切除腎臟與脾臟並做區域淋巴結廓清。確認 ACC 並成功切除原發腫瘤者應接受 mitotane（o,p′DDD，腎上腺溶解劑）輔助治療，尤其高復發風險者（ENSAT III/IV 期或 Ki67 ≥10%），至少持續 2 年並監測血中濃度（治療範圍 14–20 mg/L，>20 mg/L 神經毒性增加）；mitotane 會干擾 cortisol 合成又誘導肝臟 CYP3A4，所以搭配的糖皮質素補充劑量要比一般腎上腺功能不全高出至少一倍（約 40–60 mg/天）。復發或進展時第一線化療為 cisplatin、etoposide、doxorubicin 加上持續 mitotane。整體預後仍差，5 年存活率 30–40%，轉移性 ACC 中位存活約 15 個月。

399.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

三區三軸：glomerulosa→aldosterone（RAA 調控）、fasciculata→cortisol（ACTH 調控）、reticularis→雄性素；中樞病變不影響 aldosterone，所以續發性腎上腺功能不全不缺礦物皮質素、無高血鉀。
Cushing’s 診斷照流程走：先確認 hypercortisolism（24h 尿游離 cortisol、過夜 dexamethasone、午夜 cortisol），確立後才驗 ACTH、最後影像——太早做影像會被偶發結節誤導。
ACTH 高=依賴型（腦下垂體 Cushing’s disease 最多、異位 ACTH），ACTH 低=不依賴型（腎上腺）；疑難時做 IPSS（中央/周邊比基礎 >2、CRH 後 >3 指向 Cushing’s disease），IPSS 前不可用降 cortisol 藥。
原發性醛固酮增多症是最常見的內分泌性高血壓（盛行率 5–12%），只有 10–40% 有低血鉀，所以血鉀正常不能排除；ARR 篩檢前要補鉀、停 MR 拮抗劑 4–6 週，AVS 用於決定手術分側。
原發 vs 續發腎上腺功能不全的鑑別在色素沉著與高血鉀：原發有色素沉著＋低鈉高鉀＋鹽渴，續發蒼白、無高血鉀。確診用 cosyntropin 試驗，但中樞病變 4 週內可能假陰性。
懷疑腎上腺危象先給 hydrocortisone（100 mg bolus + 24h 200 mg）加大量補液，不要等檢驗；檢查絕不可延誤治療。
CAH 90–95% 是 21-hydroxylase 缺乏，17OHP 堆積、雄性素過多；典型鹽流失型新生兒期可致命，兒童用 hydrocortisone（不用長效藥免抑制生長），17OHP 落在正常範圍反而代表過量。
腎上腺偶發瘤問兩件事（是否自主分泌？良惡？），未顯影 CT <10 HU 視為良性；ACC 唯一治癒靠完整手術切除、輔助用 mitotane（須加倍糖皮質素補充），預後參數看 Ki67。

來源：Harrison 22e Ch.398。（台灣臨床：新生兒篩檢已納入 CAH，21-hydroxylase 缺乏為常見篩檢標的；腎上腺功能不全病人衛教攜帶緊急類固醇與壓力劑量觀念非常重要。）