104.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。巨母紅血球性貧血（megaloblastic anemia）是一群在骨髓裡呈現特殊形態的貧血——骨髓通常增生旺盛（hypercellular），卻因為「無效造血（ineffective erythropoiesis）」而貧血。讀這一章請抓住一條主軸：它的本質是 DNA 合成出問題，而最常見的兩個元兇是維生素 B12（cobalamin）與葉酸（folate）缺乏。整章的臨床心法只有兩句：第一，MCV 大 + 過度分葉嗜中性球（hypersegmented neutrophils）就要想到它；第二，懷疑 B12 缺乏時，先補 B12 再補葉酸，千萬別反過來——因為單給葉酸會「修好」貧血卻讓不可逆的神經損傷繼續惡化。

104.1.0.1 📌 一頁重點

機轉：B12 或葉酸缺乏 → 5,10-methylene-THF 不足 → dUMP 無法轉成 dTMP → DNA 合成卡關，但 RNA、蛋白質照常製造 → 細胞核與細胞質「不同步」，核子幼稚而胞質成熟，細胞長大卻分裂不全。
血片：MCV 通常 >100 fL（合併缺鐵或地中海貧血時可被拉低）、卵圓形巨紅血球（oval macrocyte）、過度分葉嗜中性球（核分葉 >5）；可有輕度白血球與血小板下降。
兩大病因：B12 缺乏、葉酸缺乏。其他造成大球性（macrocytic）但非巨母球性的原因：酒精、肝病、甲狀腺低下、網狀紅血球增多、骨髓化生不良（MDS）、抗代謝藥。
B12 缺乏的關鍵特徵：可有神經學損傷（葉酸缺乏沒有），最典型是脊髓亞急性合併變性。
診斷化驗：血清 B12 低；甲基丙二酸（MMA）對 B12 缺乏最具特異性，homocysteine 在 B12 與葉酸缺乏都會升高。
治療鐵律：給大劑量葉酸前必須先排除並矯正 B12 缺乏，否則會掩蓋貧血卻放任神經病變進展。

104.1.0.2 一、B12 與葉酸的代謝：為什麼缺一不可

要理解這個病，得先看 B12 與葉酸在細胞裡到底做什麼。葉酸以其多麩胺酸（polyglutamate）形式擔任「單碳單位（single-carbon unit）」的搬運工，參與嘌呤（purine）與嘧啶（pyrimidine）的合成。其中最關鍵、也是 DNA 合成的速率限制步驟，是把去氧尿苷單磷酸（dUMP）甲基化成去氧胸苷單磷酸（dTMP），這一步需要 5,10-methylene-THF 當輔酶。B12（cobalamin）在人體只參與兩個反應：一是粒線體裡 methylmalonyl-CoA 的異構化（需要 adocobalamin），二是把 homocysteine 甲基化成 methionine（同時需要 methylcobalamin 與 5-MTHF）。

這兩者的交會點，正是巨母球性貧血的核心，也是「甲基葉酸陷阱（methylfolate trap）」這個經典觀念的由來。從血漿進入細胞的葉酸是 5-MTHF，但細胞要把它變成可用的、能多麩胺酸化儲存的 THF，唯一的出口就是「homocysteine → methionine」這個 B12 依賴反應。所以B12 一旦缺乏，5-MTHF 就卡在血漿與細胞裡出不來，細胞內真正能用的 THF 反而枯竭——這解釋了 B12 缺乏時為何血清葉酸偏高、細胞內葉酸偏低。也正因如此，B12 缺乏的貧血可以靠大劑量葉酸「硬闖」過陷阱而部分改善，這正是後面那條治療鐵律的生化基礎：葉酸救得了血、救不了神經。

代謝速度也決定了缺乏發展的快慢。B12 體內儲存約 2-3 mg，足夠撐 3-4 年；每天攝取與流失都約 1-3 μg，西方飲食每天含 5-30 μg，且只來自動物性食物（肉、魚、蛋、乳製品），植物完全不含。葉酸全身儲存只有約 10 mg，僅夠 3-4 個月；每天需求 100-200 μg，飲食約 400-500 μg，主要來自肝臟、酵母、深綠蔬菜與堅果，而且葉酸怕熱、易被大量水煮破壞。儲存量的懸殊，說明了為什麼葉酸缺乏可以在數月內快速發生，而 B12 缺乏往往要數年。

B12 的吸收路徑是國考與臨床都愛考的重點，可拆成幾站來記。口服 B12 先在胃裡被唾液腺分泌的 haptocorrin（HC，又稱 R-protein）結合；進到十二指腸後，胰蛋白酶（trypsin）把 HC 切開，B12 才轉交給來自胃壁細胞（parietal cell）的內因子（intrinsic factor, IF）；IF-B12 複合體一路到迴腸末端，藉由 cubilin 受體被吸收。沿途任何一站壞掉都會造成吸收不良：胃（IF 不足，如惡性貧血、胃切除）、胰臟（HC 切不開，如慢性胰臟炎）、迴腸（吸收位點消失，如 Crohn’s、迴腸切除）、或腸道細菌過度生長把 B12 搶走。值得一提的是，B12 還有腸肝循環（每天約 0.5-5 μg 進入膽汁再被 IF 結合重吸收），所以吸收不良的病人比純素食者（vegan）更快出現缺乏——後者的腸肝循環是完整的。

104.1.0.3 二、巨母紅血球性貧血的機轉與全身表現

所有巨母球性貧血的共同點，都是骨髓裡快速分裂細胞的 DNA 合成缺陷。當 dUMP 無法順利變成 dTMP，DNA 從多個起點複製的速度變慢、複製片段接不起來、出現單股斷裂；結果就是核子停留在幼稚的細緻染色質外觀，胞質卻已成熟血紅素化——這種「核與質不同步」就是巨母球的形態本質。骨髓因此增生卻無效：大量幼稚細胞因凋亡而死在骨髓裡，造成血漿非結合型膽紅素上升、LDH 升高、haptoglobin 下降、尿膽素原增加，這些都是無效造血的證據，有時甚至會被誤判成溶血性貧血。

臨床上很多病人是健檢驗到 MCV 升高才被發現，沒有症狀。較嚴重時以貧血表現為主，常伴明顯食慾不振、體重減輕、腹瀉或便秘。舌炎（glossitis）、口角炎（angular cheilosis）、輕度黃疸（非結合型）與可逆的皮膚黑色素沉著在 B12 或葉酸缺乏都可能出現。血小板下降可致瘀青，白血球與血小板偏低則使呼吸道、泌尿道感染風險升高。

除了骨髓，受影響最大的就是上皮細胞表面——口腔（舌炎）、胃、小腸、呼吸道、泌尿道與女性生殖道黏膜都會出現巨大化與多核細胞，子宮頸抹片甚至可能出現異常。生殖方面，嚴重缺乏會造成男女不孕，孕婦葉酸缺乏與早產、反覆流產、神經管缺損（NTD）有關。心血管方面，homocysteine 升高雖與血管疾病、靜脈栓塞有流行病學關聯，但多項隨機試驗顯示補充葉酸與 B 群並不能降低心肌梗塞或復發；唯一較一致的是中風——統合分析顯示約降低 18% 中風風險，中國一項兩萬人以上的高血壓族群試驗也證實 enalapril 加葉酸比單用 enalapril 顯著減少首次中風，且基線葉酸最低者獲益最大。認知功能方面同樣令人失望：補充 B12、B6、葉酸並未改善或減緩認知退化。

104.1.0.4 三、B12 缺乏的神經學表現（葉酸沒有）

這是 B12 缺乏最該牢記、也最危險的部分，因為它可能不可逆，而且可以在還沒有貧血時就出現。B12 是中樞神經髓鞘形成所必需，缺乏時可造成雙側周邊神經病變，或脊髓頸、胸段後柱與側柱（錐體束）的去髓鞘變性——這就是經典的「脊髓亞急性合併變性（subacute combined degeneration）」。較少見時也可侵犯腦神經與腦白質，出現視神經萎縮、失智、憂鬱、精神病症狀、認知障礙，甚至嗅覺與味覺喪失；MRI 可見脊髓「海綿狀」變性。

典型病人較常是男性，以感覺異常（paresthesias）、肌肉無力或走路困難來表現，有時卻以失智、精神異常或視力受損為主訴。本體覺與振動覺常受損，Romberg 與 Lhermitte 徵象陽性；步態可呈共濟失調並帶痙攣（反射亢進）；自主神經失調則引起姿勢性低血壓、陽痿、失禁。嬰兒長期 B12 缺乏會導致腦部發育與智能受損，並出現餵食困難、嗜睡、甚至昏迷與抽搐。

請特別記住一種臨床陷阱：沒有貧血、卻有神經或精神症狀，且血清 B12 偏低或在邊緣值的病人。這時不能因為「血色素正常」就排除 B12 缺乏，要主動查血片有無巨紅血球或過度分葉嗜中性球、查惡性貧血相關（血清 gastrin、抗 IF 與抗壁細胞抗體）、查 MMA，必要時給予至少 3 個月的 B12 試驗性治療看症狀是否改善。B12 神經病變的生化機制仍不明，但因為在 TC II 缺乏（沒有 methylmalonic aciduria）時也會發生，推測與 homocysteine → methionine 轉換缺陷、進而抑制腦內甲基化反應有關。葉酸缺乏是否會造成器質性神經疾病仍不確定——這是 B12 與葉酸在臨床上最重要的分界線。

104.1.0.5 四、惡性貧血與 B12 缺乏的其他原因

B12 缺乏絕大多數是吸收不良，唯一的另一個原因是攝取不足（幾乎只見於純素食者或飲食極度匱乏者）。在西方國家，造成嚴重 B12 缺乏的最主要病因就是惡性貧血（pernicious anemia, PA）。

惡性貧血的定義是「因胃萎縮導致 IF 嚴重缺乏」，本質是自體免疫疾病。它在北歐人最常見，但各族群都有；英國的整體發生率約每 10 萬人 120 例，男女比約 1:1.6，發病年齡中位數 70-80 歲，只有約 10% 病人小於 40 歲（但黑人與拉丁美洲族群發病年齡偏低）。它與其他器官特異性自體免疫疾病（甲狀腺疾病、白斑、副甲狀腺低下、第一型糖尿病、Addison’s disease）常並存，也與 A 型血、早年白髮、藍眼有關。胃切片可見胃體與胃底全層萎縮、壁細胞與主細胞消失、由黏液細胞取代並有發炎細胞浸潤，胃竇通常保留；胃酸、pepsin、IF 分泌嚴重減少，血清 gastrin 升高、pepsinogen I 降低。診斷 PA 時建議做一次胃鏡（與胃萎縮、胃癌風險相關）。

抗體方面要記兩組：抗 IF 抗體有兩型，「阻斷型（type I）」阻止 IF 與 B12 結合，見於約 55% 病人；「結合型（type II）」阻止 IF 附著迴腸黏膜，見於約 35%。抗 IF 抗體特異性高但敏感度不足。抗壁細胞抗體見於約 90% 的 PA 病人，但特異性差——60 歲以上隨機女性也有高達 16% 帶有此抗體。要注意一個檢驗陷阱：某些商用 B12 檢驗在 PA 病人血中有抗體時，可能出現偽正常的 B12 數值（多達 50%），所以臨床高度懷疑 PA 時，B12 正常不能排除診斷，這時應加驗 MMA。

其他 B12 吸收不良的原因可依「站點」記憶：胃部（全胃切除後必然缺乏，應術後立即預防性補充；部分胃切除約 10-15%；食物 B12 吸收不良多見於老人、與輕度萎縮性胃炎或 PPI 有關；減重手術也漸成常見原因）、腸道（迴腸切除 ≥1.2 m、Crohn’s、停滯腸環症候群中的細菌過度生長把 B12 搶走、熱帶性口炎性腹瀉、麩質腸病約 30%）、寄生蟲（魚絛蟲 Diphyllobothrium latum，吃生魚或未煮熟魚感染，蟲體把 B12 截走）、藥物（PPI、metformin——後者被認為是降低 TC I 而非真正吸收不良）。代謝異常方面，笑氣（N₂O）會不可逆氧化 methylcobalamin 使 methionine synthase失活，長時間麻醉或牙醫/麻醉師反覆暴露可致巨母球性貧血或類 B12 神經病變（但因 adocobalamin 不受影響，不會有 methylmalonic aciduria）。

104.1.0.6 五、葉酸缺乏的原因

葉酸缺乏的病因比 B12 多元，且多數病人都帶有營養性成分。可分四類記憶。飲食不足：老人、嬰兒、貧困、酒精成癮、慢性病患與精神疾病者最常見，可合併壞血病或惡性營養不良。吸收不良：主要病因為熱帶性口炎性腹瀉與麩質腸病；次要病因包括廣泛空腸切除、Crohn’s、部分胃切除等（這些情況若真的嚴重缺乏，多半仍是營養不良佔大宗）。利用增加或流失過多：生理性如懷孕（需求增加約 50%）、哺乳、早產兒；病理性如慢性溶血性貧血（特別是鐮刀細胞病）、惡性腫瘤、慢性發炎疾病、長期透析（葉酸與血漿蛋白結合鬆，易被透析掉，故常規預防性補充）。抗葉酸藥物：抗癲癇藥（phenytoin、primidone、barbiturate）降低血中與紅血球葉酸；酒精本身也是葉酸拮抗劑（烈酒飲用者主要靠改善飲食或生理劑量葉酸即可，但須戒酒）。

特別要記的是抑制二氫葉酸還原酶（DHF reductase）的藥物：methotrexate（MTX）對人類酵素作用最強，trimethoprim 對細菌酵素最活躍（單用較少致病，多在合併 sulfamethoxazole 且病人本就缺葉酸或 B12 時才出現巨母球性貧血），pyrimethamine 介於兩者之間。這些藥的解毒劑是還原型葉酸——folinic acid（5-formyl-THF，即 leucovorin）。

104.1.0.7 六、診斷：血片、血清濃度、MMA 與 homocysteine

診斷傳統上靠辨認周邊血與骨髓的形態變化，再加上血中維生素濃度。血清 B12 正常約 160-1000 ng/L（118-738 pmol/L），巨母球性貧血因 B12 缺乏者通常 <100 ng/L（<74 pmol/L），74-148 pmol/L（100-200 ng/L）視為邊緣值。要注意有脊髓損傷的病人即使沒貧血，B12 也可能極低。

代謝物檢驗是現代診斷的關鍵：甲基丙二酸（MMA）在足以造成貧血或神經病變的 B12 缺乏時會升高，且對 B12 缺乏最具特異性（但腎衰竭時 MMA 會波動，需謹慎判讀）。Homocysteine 在 B12 與葉酸缺乏的早期都會升高，但它也受腎病、酒精、抽菸、B6 缺乏、甲狀腺低下與多種藥物影響，且男性、停經前女性、用 HRT 或口服避孕藥者數值不同，所以判讀要小心。換句話說：MMA 升 + homocysteine 升 → 偏向 B12 缺乏；MMA 正常 + homocysteine 升 → 偏向葉酸缺乏。

血清葉酸正常約 2-15 μg/L（11-82 nmol/L），葉酸缺乏者皆偏低，但它反映近期飲食，可能在血液學異常出現前就先降低；要注意嚴重 B12 缺乏時血清葉酸反而升高（甲基葉酸陷阱所致）。紅血球葉酸（RBC folate）較不受近期飲食影響，是較可靠的體內儲存指標，但近兩個月內輸血或網狀紅血球增多可造成偽正常。診斷 PA 的檢查包括血清 gastrin（升高）、pepsinogen I（降低）、胃鏡、抗 IF 與抗壁細胞抗體。最後一個實用提醒：缺鐵比 B12 缺乏常見得多，且缺鐵會「掩蓋」大球性變化；60 歲以上缺鐵性貧血病人中，約 15-20% 同時有 B12 缺乏——所以老年人診斷缺鐵時應一併查 B12，反之亦然。

104.1.0.8 七、治療：先 B12 再葉酸的鐵律

B12 缺乏的治療。 嚴重缺乏（如 PA）通常需要終生規則注射。英國用 hydroxocobalamin、美國用 cyanocobalamin。補足體內儲存的標準作法是 6 劑 1000 μg hydroxocobalamin 肌肉注射，每 3-7 天一次；之後維持治療用 1000 μg hydroxocobalamin 每 3 個月一次即可（cyanocobalamin 因保留較差，常用 1000 μg 每月一次）。全胃切除、迴腸切除者應常規補充；接受減重手術或長期使用 PPI 者應篩檢並視需要補充。

值得記的是口服高劑量 B12 也有效：即使完全沒有 IF，仍有不到 1% 的 B12 能被動經黏膜吸收，因此每日口服 1000-2000 μg cyanocobalamin 在 PA 也能用於補充與維持（加拿大、瑞典尤其常用），但需監測病人服藥順從性，尤其健忘的老人。原作者個人偏好初始治療（特別是嚴重貧血或有神經病變時）與維持都用注射。治療後血小板偶爾會在 1-2 週後過度上升，若 >800 × 10⁹/L 應考慮加抗血小板藥（如 aspirin）。

葉酸缺乏的治療。 口服 5-15 mg/d即可，這種超大劑量即使在嚴重吸收不良也能吸收足量；療程依病因而定，通常持續約 4 個月（讓所有缺葉酸的紅血球被汰換）。病因無法矯正且易復發者（慢性透析、慢性溶血）需長期補充，並建議每年檢驗一次 B12，以免漏掉同時發生的 B12 缺乏。

最重要的治療鐵律，在這裡完整講清楚：給大劑量葉酸之前，必須先排除並矯正 B12 缺乏。 原因前面已埋好伏筆——葉酸可以硬闖甲基葉酸陷阱、讓 B12 缺乏的「貧血」反應良好而被掩蓋，但神經病變卻會在表面好轉下持續惡化、甚至變成不可逆。臨床上若病人病危需同時補兩種，務必在給藥前先抽好 B12 與葉酸血樣（必要時做骨髓）。輸血通常不需要也不建議，若非輸不可則緩慢給 1-2 單位濃縮紅血球。

至於預防：孕婦應在懷孕前與整個孕期補充葉酸 400 μg/d以預防巨母球性貧血並降低 NTD；曾生過 NTD 胎兒或高風險者（糖尿病、鐮刀細胞病）則建議計畫懷孕時起每日 5 mg。要注意食物強化或一般劑量的葉酸無法矯正 B12 缺乏的貧血，所以強化政策不會掩蓋 B12 缺乏。最後，不是 B12 也不是葉酸造成的巨母球性貧血包括抗代謝藥（hydroxyurea、cytarabine、mercaptopurine、thioguanine）、抗 HIV 核苷類似物、orotic aciduria（補 uridine）、thiamine-responsive 巨母球性貧血，以及部分 AML/MDS；而不伴巨母球變化的大球性最常見原因則是酒精、肝病、甲狀腺低下與懷孕。

104.1.0.9 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

本質是 DNA 合成缺陷：B12/葉酸缺 → 5,10-methylene-THF 不足 → dUMP 轉 dTMP 卡關 → 核質不同步、無效造血。
血片三聯徵：MCV >100 fL、卵圓形巨紅血球、過度分葉嗜中性球（>5 葉）；非結合型膽紅素與 LDH 升高反映無效造血。
甲基葉酸陷阱解釋了「B12 缺乏時血清葉酸偏高、細胞內葉酸枯竭」以及「葉酸大劑量可部分救 B12 缺乏的貧血」。
儲存量差很多：B12 約 2-3 mg 撐 3-4 年，葉酸約 10 mg 只撐 3-4 個月 → 葉酸缺乏快、B12 缺乏慢。
B12 吸收路徑：胃（HC 結合）→ 十二指腸（胰蛋白酶切開）→ IF 結合 → 迴腸末端（cubilin）吸收；任何一站壞掉都缺乏。
惡性貧血：自體免疫、胃萎縮致 IF 缺乏、老人（中位 70-80 歲）、抗 IF 抗體特異高敏感低、抗壁細胞抗體敏感高特異低、需胃鏡（胃癌風險）。
B12 缺乏有神經學表現（脊髓亞急性合併變性、Romberg/Lhermitte 陽性），葉酸缺乏沒有；MMA 升對 B12 最特異，homocysteine 兩者皆升。
治療鐵律：先 B12 再葉酸——單給葉酸會掩蓋貧血卻放任神經病變惡化、甚至不可逆。

來源：Harrison 22e Ch.104。B12/葉酸代謝、甲基葉酸陷阱、惡性貧血抗體比例（抗 IF 阻斷型 ~55%、結合型 ~35%、抗壁細胞 ~90%）、診斷化驗與治療劑量（補足 6×1000 μg q3-7d、維持 q3 月；葉酸 5-15 mg/d）均對照原文。（台灣臨床：純素食者與胃切除/減重手術後病人是常見的 B12 缺乏族群，長期 PPI 使用者也應留意，必要時口服高劑量補充即可，注射非唯一選項。）