22.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。不明熱（fever of unknown origin, FUO）是內科診斷學的最高考驗——病人發燒拖了好幾週，做完一輪該做的檢查仍找不出病因。本章要教你的不是「背一堆罕見病」，而是一套思考方法：先用嚴謹的定義把真正的 FUO 跟「只是還沒查完的發燒」分開，再把可能的病因分成四大類，最後用「找出潛在診斷線索（PDC）」為核心的階段式策略，一步一步逼近答案。讀的時候請記住原文反覆強調的一句話：FUO 病人多半不是得了罕見病，而是常見病以非典型的方式表現。

22.1.0.1 📌 一頁重點

FUO 現代定義（Petersdorf & Beeson 1961 提出，後續修訂）：體溫 ≥38.3°C（≥101°F）至少兩次、病程至少 3 週、無已知免疫不全狀態，且在完成一組「必做檢查」後仍診斷不明。新版定義以「最低限度檢查」取代舊版「住院一週」的時間門檻。
IUO（inflammation of unknown origin）：條件與 FUO 相同，只差在體溫正常但發炎指標（CRP/ESR）持續升高；研究顯示 IUO 與 FUO 病因相同、處理流程一致，本章一併視為 FUO。
四大病因類別：感染（infections）、非感染性發炎疾病（noninfectious inflammatory diseases, NIID）、惡性腫瘤（malignancy）、其他雜項（miscellaneous）；外加「始終未確診」一群。
地理差異很大：西歐以 NIID 為最大宗、未確診比例可達 50% 以上；非西方（南亞、遠東、中東）以感染為主，其中結核佔了一大半。
FUO 悖論：技術進步了，未確診比例反而比 60 年前高——因為容易診斷的早在 3 週內就確診了，留下來符合 FUO 定義的都是最難的。
診斷核心是 PDC（potentially diagnostic clues）：透過反覆詳問病史、反覆理學檢查與必做檢查找線索，再用線索導向的特定檢查去確認或排除。
影像主力是 18F-FDG-PET/CT：總診斷產率約 50%，做之前要停類固醇、最好在發炎指標升高時做。
治療看最終診斷：未確診者多會自行緩解，經驗性治療應避免，除非病情快速惡化。

22.1.0.2 🎯 為什麼這章重要

FUO 考驗的不是記憶力，而是臨床推理的耐心與系統性。一般疾病是「看到症狀對應到病」，FUO 卻是「症狀都不典型、檢查一輪正常」，你必須學會系統化地排除、追蹤、在發燒發作時重複評估，並在沒有新線索時忍住不亂槍打鳥。這種能力是內科醫師的試金石。

沒搞懂這章，臨床上容易犯的錯包括：FUO 一來就給廣效抗生素，反而掩蓋了感染性心內膜炎或膿瘍；老人 FUO 不查巨細胞動脈炎（GCA），拖到失明才發現；該停的可疑藥物不停，drug fever 一直查不出來；以及在還沒系統性找線索前就急著做侵入性檢查或經驗性治療。

22.1.0.3 一、什麼才算 FUO？定義與分類

要先把定義搞清楚，因為「定義」本身就是一道過濾網。臨床上醫師常把任何一時找不到原因的發燒都隨口稱為 FUO，但這是誤用。絕大多數發燒疾病會在診斷前自行緩解，或逐漸長出可辨認的特徵而被診斷出來；FUO 這個詞應該保留給「經過密集評估與診斷檢查後，仍無法確立病因的長期發燒」。

Petersdorf 與 Beeson 在 1961 年最早把 FUO 定義為：病程至少 3 週、體溫 ≥38.3°C（≥101°F）兩次以上、且住院評估一週後診斷仍不明。後來為了反映以門診為主的醫療現況、並排除需要更積極處理的免疫不全病人，定義經過多次修訂。為了讓不同研究的世代之間有可比性，新版加入了「最低限度檢查」的品質要求。因此現在的 FUO 定義是三條核心加一條檢查門檻：第一，體溫 ≥38.3°C（≥101°F）至少兩次；第二，病程至少 3 週；第三，無已知免疫不全狀態；第四，在完成一組必做檢查後診斷仍不明確。這組必做檢查包括：ESR 與 CRP、血小板、白血球與分類、血色素、電解質、肌酸酐、總蛋白、鹼性磷酸酶、ALT、AST、LDH、CK、ferritin、抗核抗體（ANA）、類風濕因子（RF）、蛋白電泳、尿液分析、血液培養三套、尿液培養、胸部 X 光、腹部超音波，以及結核菌素皮膚試驗（TST）或干擾素γ釋放試驗（IGRA）。

與 FUO 關係密切的是 IUO（不明原因發炎）。它的定義跟 FUO 一模一樣，只差在「體溫正常」這一點——免疫功能正常的病人在至少 3 週內多次測得 CRP 或 ESR 升高，做完上述必做檢查仍找不到解釋。多個世代研究顯示，IUO 與 FUO 的病因相同、檢查流程也應該一致，所以本章後面把兩者一併稱為 FUO。

過去教科書常把 FUO 細分為典型（classic）、院內（nosocomial）、嗜中性球低下（neutropenic）與 HIV 相關（HIV-associated）四型。要特別提醒：在 22 版的定義裡，免疫不全狀態（包含嗜中性球低下與 HIV）已被明確排除在 FUO 之外，因為這些病人需要完全不同、而且更積極的處理路徑。臨床上你仍會聽到「neutropenic FUO」這種講法，但它的時間軸與本章截然不同——嗜中性球低下發燒是急症，要在一小時內給經驗性抗生素（見發燒與嗜中性球低下相關章節），不能套用本章「慢慢找線索」的節奏。同理，HIV 病人發燒要依 CD4 高低去想伺機性感染與淋巴瘤，思路也另成一格。把這層分類記在心裡，重點是先確認病人是不是「免疫功能正常」，才決定走不走本章的流程。

22.1.0.4 二、四大病因類別與流行病學

FUO 的鑑別診斷非常龐大，但可以收斂成四大類，再加上一群始終查不出來的。要先記住一個重要觀念：病因分布深受當地流行病學影響，所以「哪一類最常見」的答案會隨地區而不同。

地理差異是高分重點。 在非西方世界（南亞、遠東、中東），感染至今仍是 FUO 的首因，跟 60 年前差不多。比起歐洲，南亞病人得到感染的風險高出四倍以上、遠東高出三倍；而在西方以外，FUO 的感染中最多有一半是結核（Mycobacterium tuberculosis）造成的。相對地，在西歐世代裡，非感染性發炎疾病（NIID）才是最大宗——涵蓋自體免疫、自體發炎、肉芽腫性疾病與血管炎，最多有三分之一的西方 FUO 病人最終落在這一類。NIID 的比例短期內不太會下降，因為發炎常常比典型表現或抽血證據早出現好幾個月，且往往要長期觀察、排除其他病後才能確診。

FUO 悖論也常考。 在西方世代，未確診比例可高達 50% 以上，比 60 年前還高——明明 CT、MRI、PET/CT 都普及了。原因是：發燒病人通常較早就醫、診斷工具又普及，所以容易診斷的病在 3 週內就確診出院了，剩下符合 FUO 定義的，全是最難的硬骨頭。好消息是，現在這些未確診的 FUO 病人大多預後良好、會自行緩解；一旦排除掉有立即治療或預後意義的疾病，臨床穩定的病人可以採取較不積極的診斷策略。另外幾個與「找不到答案」相關的因子：反覆發作型的發炎（兩次發作間有至少 2 週無症狀的緩解期）、症狀超過 12 個月，都讓最終確診的機會降低；但要注意，即使病程拖很久，結核、脊椎椎間盤炎、心內膜炎仍可能出現，淋巴瘤甚至在症狀超過 12 個月者也報告過。PET/CT 正常也與較低的確診機會相關。

下面分述四大類，內容以原文與既有臨床整理為準。

22.1.0.4.1 感染（Infections）

較常見的感染性診斷是心內膜炎、憩室炎、脊椎骨髓炎、肺外結核。兩個雖罕見但要永遠放在心上的是 Q fever（Coxiella burnetii）與 Whipple’s disease（Tropheryma whipplei），因為表現很不專一。Q fever 的血清學要用免疫螢光法（IFA），尤其當病人住在鄉村、或有心瓣膜病、主動脈瘤、血管人工植入物時要驗。對於中樞神經、腸胃道或關節有不明症狀者，應早期對糞便與血液做 T. whipplei 的 PCR。曾旅行或居住在熱帶國家、美國西南部者，要想到瘧疾、利什曼原蟲病、組織胞漿菌病、球黴菌病等地方性疾病。

血培養陰性的心內膜炎是特別棘手的一群，可能來自難培養菌：營養變異菌、HACEK 群（如 Haemophilus parainfluenzae、Aggregatibacter、Cardiobacterium、Eikenella corrodens、Kingella kingae 等）、Coxiella burnetii、T. whipplei 與 Bartonella。還要記得「無菌性」心內膜炎：消瘦性（marantic）心內膜炎是腺癌相關的副腫瘤性無菌血栓性病變；SLE 與抗磷脂症候群也會出現無菌性心內膜炎。

22.1.0.4.2 非感染性發炎疾病（NIID）

在 FUO 病人裡較常見的 NIID 包括：成人型史迪爾病（adult-onset Still’s disease, AOSD）、大血管炎、風濕性多肌痛（PMR）、SLE 與類肉瘤病（sarcoidosis）。自體發炎症候群整體罕見（特定地區的家族性地中海熱 FMF 是例外），多半只能靠臨床準則診斷。Schnitzler 症候群可在任何年齡發病，若 FUO 病人合併蕁麻疹、骨痛與單株免疫球蛋白病變，往往不難診斷。一個 22 版要認識的新興疾病是 VEXAS 症候群（vacuoles, E1 enzyme, X-linked autoinflammatory syndrome）：2020 年以來已描述超過 300 例，好發於中老年男性，特徵包括反覆發炎、皮膚病灶、軟骨炎、肺病、靜脈血栓、關節炎與骨髓化生不良症候群；骨髓切片中骨髓前驅細胞出現空泡（vacuoles）對診斷高度懷疑，病因是 UBA1 基因的體細胞鑲嵌致病變異。

22.1.0.4.3 惡性腫瘤（Malignancy）

雖然多數惡性腫瘤都可能發燒，但惡性淋巴瘤（malignant lymphoma）是 FUO 腫瘤類中最常見的診斷，沒有之一。有時發燒甚至會早於理學檢查可摸到的淋巴結腫大——這正是淋巴瘤難纏之處，也是為什麼影像（尤其 PET/CT）在這類病人特別有價值。

22.1.0.4.4 其他雜項（Miscellaneous）

除了藥物熱與運動誘發/良性高熱之外，雜項類在 FUO 裡都不算常見。幾乎所有藥都可能引起發燒，即使已長期使用也一樣。 藥物熱（包含 DRESS，現多稱 drug-induced hypersensitivity syndrome）常伴隨嗜酸性球增多與廣泛的淋巴結腫大；較常見的元凶有 allopurinol、carbamazepine、lamotrigine、phenytoin、sulfasalazine、furosemide 與抗微生物藥（尤其磺胺類、minocycline、vancomycin、β-lactam、isoniazid）。良性或運動誘發高熱的特徵是體溫升高但 CRP/ESR 不升、無其他發炎徵象，可能是感染後遺留，常見的感染觸發因子與慢性疲勞症候群類似（如 EB 病毒、Q fever、COVID-19）。

最後不要忘了人為發燒（factitious fever）與偽造發燒（fraudulent fever）：前者是病人真的自我誘導發燒（例如注射受汙染的水），後者是病人其實體溫正常但動了手腳操弄溫度計。所有病人、尤其能輕易取得醫療器材者都要想到。診斷小技巧：在不同部位（直腸、耳、口）同時測量可以很快揪出偽造發燒；另一個線索是脈搏與體溫不相稱（發燒但心跳沒跟著升）。

22.1.0.5 三、階段式診斷策略：以找線索（PDC）為核心

22 版用一張結構化流程圖（Fig. 22-1）統整了 FUO 的處理。整個策略的靈魂，是不斷尋找潛在診斷線索（potentially diagnostic clues, PDC）——任何可能指向某個診斷的局部徵象、症狀或異常。PDC 常常會誤導你，但唯有靠它，才能把龐雜的鑑別收斂成一份「最可能診斷」的短清單，再針對清單上的病做特定檢查去確認或排除。沒有 PDC 就亂做檢查，得到的多半是偽陽性，反而把人帶偏。

22.1.0.5.1 第一步：反覆詳問病史

病史要包含發燒型態（持續或反覆）與病程、過去病史、現在與近期用藥、家族史、性史、出生國別、近期與遠期旅遊、旅遊或嗜好相關的環境暴露，以及動物接觸。動物與環境暴露常是破案關鍵（例如貓抓接觸想到 Bartonella；鄉村或牲畜接觸加上心瓣膜病想到 Q fever）。重點是：FUO 的線索眾多而分散，初次問診常常漏掉，要靠之後反覆問診才浮現。在沒有 PDC 時，病史與理學檢查要定期重複；反覆發作型病人尤其要請他「發燒發作時回診」，因為發作之間抽血可能完全正常，特定檢查也應該選在發炎發作期間做。

22.1.0.5.2 第二步：完整且重複的理學檢查

要做完整的全身檢查，並對幾個部位特別留意：眼睛、淋巴結、顳動脈、肝、脾、過去手術部位、整片皮膚與黏膜。理學線索同樣常在初診被忽略，要反覆檢查才抓得到。

22.1.0.5.3 第三步：先停掉會掩蓋疾病的藥

在啟動進一步檢查前，抗生素與糖皮質素應該先停掉，因為它們會掩蓋很多疾病：在抗生素治療期間採的血液與其他培養不完全可靠；而不論淋巴結腫大的原因為何，類固醇治療都會讓腫大的淋巴結縮小。此外，評估早期就要停掉所有藥物（包含非處方藥與營養補充品）以排除藥物熱——若停掉可疑藥 72 小時後仍發燒，這個藥就不太可能是元凶。也要早期排除良性高熱與人為/偽造發燒，尤其是抽血看不到發炎的病人。

22.1.0.5.4 第四步：必做檢查與基本影像

前述那一整組必做檢查（ESR/CRP、全血球與分類、生化、ferritin、ANA、RF、蛋白電泳、尿檢、血培養三套、尿培養、TST 或 IGRA）一定要完成。影像上，胸部 X 光與腹部超音波是所有 FUO 病人的必做項目，即使胸片敏感度不高、超音波偽陽性率不低，它們便宜、輻射低、無副作用，能先把「容易診斷的病」篩出來。也因為如此，必做影像優先選腹部超音波與傳統胸片，而非一開始就做胸腹 CT。

關於檢驗的幾個提醒：除了必做項目，額外的生化或免疫血清學在沒有 PDC 時診斷產率很低，偽陽性多於真陽性，意義不大。血液要培養夠久，以給 HACEK 這類挑剔菌足夠時間，並務必告知實驗室「打算找不尋常的菌」，必要時用特殊培養基（如 Histoplasma、Legionella）。在沒有 PDC 的情況下，做超過三套血培養或超過一套尿培養是沒用的。FUO 合併頭痛時，腦脊髓液要做微生物檢查，涵蓋單純疱疹病毒（尤其第二型）、Cryptococcus neoformans 與 C. gattii、結核菌。在沒有 PDC 或只有誤導性 PDC 時，可早期請眼科做眼底鏡排除視網膜血管炎。

老人 FUO 一定要想到巨細胞動脈炎（GCA）。 研究顯示 FUO 病人裡 GCA 盛行率不低，老年族群可達 17%。GCA 常侵犯大血管，多數情況下可用 18F-FDG-PET/CT 診斷，但對 ≥55 歲的病人仍建議做顳動脈切片；要注意若血管炎只局限在顳動脈，因血管太細加上腦部本身 FDG 攝取很高，PET/CT 可能會被干擾而看不出來。

22.1.0.5.5 第五步：影像主力——18F-FDG-PET/CT

當線索導向的檢查仍無法確診時，就該做 18F-FDG-PET/CT，而且最好選在 ESR 或 CRP 升高時做以提高陽性率，反覆發作型病人尤其要抓對時機。FDG 會堆積在高糖解代謝的組織，不只惡性細胞，活化的白血球也會，所以能同時顯影急慢性發炎。它比傳統閃爍掃描解析度更高、對慢性低度感染更敏感、對中軸骨更準確，血管炎時血管的 FDG 攝取也會增加。它無法區分感染、無菌性發炎與惡性，但因為這三者都會造成 FUO，這反而是優點。要記得幾個生理性攝取可能蓋住病灶：腦、心、腸、腎、膀胱——心臟攝取會蓋住心內膜炎，可在檢查前吃低碳水飲食來抑制；腦部攝取會蓋住顳部大血管炎。整體而言，PET/CT 在 FUO 的總診斷產率約 50%。

要強調：PET/CT 與其他閃爍掃描技術通常不直接給最終診斷（大血管炎等少數例外），但能指出代謝活躍的解剖位置，再配合切片與培養達成及時診斷。由於糖皮質素會迅速消除許多疾病（包括血管炎與淋巴瘤）的病理性 FDG 攝取，做 PET/CT 之前應停用或延後類固醇。PET/CT 雖貴、部分地區仍不普及，但若及早使用、幫助提早確診、減少住院檢查天數、避免無謂檢查，其實是符合成本效益的。若已在正確條件（發炎活躍期）下做了 PET/CT 卻仍無助於診斷，除非出現新症狀，否則重做意義不大。

當沒有 PET/CT 時，可考慮其他全身影像。閃爍掃描能提供發炎位置：常用的有 67Ga-citrate 與 111In 或 99mTc 標記白血球掃描，但診斷產率都比 PET/CT 低——鎵掃描的診斷產率約 21–54%（平均約三分之一病人能正確定位發燒來源），白血球掃描約 8–31%（整體約五分之一能正確找出 FUO 病因）。近期有一項研究指出全身 MRI 的診斷產率可與 PET/CT 相當，但仍待更多研究確認。

22.1.0.5.6 第六步：後期檢查與切片，永遠由線索驅動

後期診斷檢查應該永遠由 PDC 驅動，線索可來自反覆的病史、理學檢查或 PET/CT，常常需要做切片送病理或微生物。在沒有 PDC 時，超音波心動圖、鼻竇 X 光、腸胃道影像或內視鏡、骨髓切片、肝切片與支氣管鏡的診斷產率都很低，不要盲做。診斷延誤常常不是因為檢查做得不夠，而是沒能在現有資料裡認出 PDC。當所有 PDC 都徹底評估過卻仍無解時，等待新的 PDC 出現，往往比再加做篩檢更好；只有當病人惡化卻又沒有新線索時，才該再擴大檢查。

值得一提的是轉診到 FUO 專家中心做第二意見：唯一一項相關研究指出，超過一半原本無解的 FUO 病人在專家中心找到了診斷；而在第二意見後仍無診斷者，每十人有一人在經驗性治療後退燒，加總起來約有近 70% 的病人最終得到有益的結果。專家中心命中率高的原因之一，正是 FUO 常是常見病的非典型表現，靠高暴露量累積出的「模式辨識」很有幫助。

關於切片要補充結核：必做檢查裡有 TST 或 IGRA，但兩者陰性都不能排除結核，在粟粒性結核、營養不良、免疫抑制或有抗干擾素γ自體抗體時可能呈現不確定結果。粟粒性結核尤其難診斷；若肝或骨髓切片看到肉芽腫，就要（重新）考慮結核。懷疑粟粒性結核時，肝切片做抗酸染色、培養與 PCR 的診斷產率可能最高，骨髓、淋巴結或其他受侵犯器官切片也可考慮；分枝桿菌 PCR 與培養併用可縮短診斷時間。

22.1.0.6 四、治療原則

FUO 的合理治療建立在最終診斷上——找到什麼病就治什麼病。對於做完上述完整流程仍無法解釋的 FUO 病人，絕大多數會自行退燒、康復，所以經驗性治療性試驗應該避免，除非病人病情快速惡化。臨床上常被拿來做治療性試驗的藥物有抗生素、抗結核藥、非類固醇消炎藥（NSAID）、colchicine 與介白素-1（IL-1）抑制劑——但這些都是退無可退時的選擇，不是常規。換句話說，FUO 的「不治療而持續觀察」本身，常常就是最正確的處置。

22.1.0.7 ⚠️ 易犯錯誤

錯誤	正確做法
FUO 一來就給經驗性廣效抗生素	應避免（會掩蓋心內膜炎、膿瘍、培養）；除非快速惡化
沒先停抗生素／類固醇就採培養、評估淋巴結	先停藥，否則培養不可靠、淋巴結會縮小誤導
老人 FUO 不查 GCA	老年 FUO 中 GCA 可達 17%；≥55 歲建議顳動脈切片
沒 PDC 就亂做侵入性檢查	所有後期檢查由 PDC 驅動，無線索時等待新 PDC
沒在發炎指標升高時做 PET/CT	選 ESR/CRP 升高時做，並先停類固醇
TST/IGRA 陰性就排除結核	陰性不能排除，肝切片產率最高
不停可疑藥物	早期停所有藥；停 72 小時仍發燒才排除該藥
忘了人為/偽造發燒	多部位同時測量、注意脈搏體溫不相稱

22.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

FUO 定義要精準：體溫 ≥38.3°C（≥101°F）至少兩次、病程 ≥3 週、無免疫不全，且做完一組必做檢查仍診斷不明。免疫不全（含嗜中性球低下、HIV）已被排除在本章定義外，走另外的急症路徑。
四大病因類別：感染、NIID、惡性腫瘤、雜項。地理決定分布——非西方以感染（尤其結核）為主，西歐以 NIID 為大宗，未確診比例可達 50% 以上（FUO 悖論）。
FUO 多是常見病的非典型表現，不是罕見病。 收斂鑑別的唯一方法是反覆找 PDC（潛在診斷線索）。
必做檢查＋基本影像（胸片＋腹超）人人要做；血培養三套即可，沒 PDC 時多做無益；先停抗生素與類固醇再評估。
18F-FDG-PET/CT 是影像主力，總診斷產率約 50%，要在發炎活躍期做、做前停類固醇；無 PET/CT 時鎵掃描產率約 21–54%、白血球掃描約 8–31%。
老人 FUO 必想 GCA（盛行率達 17%），≥55 歲仍建議顳動脈切片；惡性腫瘤類最常見的是淋巴瘤。
治療看最終診斷，未確診者多會自行緩解，經驗性治療應避免，除非快速惡化；無解時轉專家中心約 70% 可得有益結果。

來源：Harrison 22e Ch.022。FUO 定義、必做檢查清單、四大病因分布、PDC 導向的階段式策略、PET/CT 與閃爍掃描產率、GCA 盛行率（17%）、≥55 歲顳動脈切片、專家中心約 70% 有益結果，均對照原文核對。（台灣臨床：結核在台灣仍屬常見，肺外結核應積極納入 FUO 鑑別；FUO 病人停藥觀察與反覆評估的耐心，比急著給經驗性抗生素更重要。）