102.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。這一章講的是「紅血球工廠原料不夠」造成的貧血——缺鐵、發炎、老化這三大情境都跟鐵的平衡被打亂有關，背後的共同病生理是骨髓前驅細胞低度增生（hypoproliferation）。讀的時候請抓住一條主線：鐵代謝 → hepcidin 這個總開關 → 在不同疾病裡 hepcidin 是高是低，決定了鐵被「困住」還是「放出來」。把 hepcidin 想成海關，缺鐵時放行（hepcidin 低、拼命吸收），發炎時封關（hepcidin 高、鐵都鎖在巨噬細胞裡），你就能一眼看穿缺鐵性貧血、發炎性貧血、腎性貧血為什麼長得不一樣。

102.1.0.1 📌 一頁重點

  • 鐵代謝核心：成人體內鐵約大半在血紅素，其餘儲存於肝、脾、骨髓巨噬細胞的 ferritin。每天飲食只吸收 1–2 mg，但每天造約 2000 億顆紅血球需要 20–25 mg 鐵，靠巨噬細胞回收老紅血球補上絕大部分。鐵在血中由 transferrin 運送。
  • hepcidin 是總開關：肝臟製造的 25 胺基酸胜肽，會降解鐵的出口蛋白 ferroportin，把鐵鎖在腸細胞、巨噬細胞、肝細胞裡。鐵多或發炎（IL-6）→ hepcidin 高 → 鐵出不來；缺鐵或缺氧（erythroferrone、TMPRSS6）→ hepcidin 低 → 鐵放行、吸收最大化。
  • 缺鐵分三期：①孤立性缺鐵（鐵庫空、Hb 正常、ferritin 低）→ ②鐵供應受限（transferrin saturation < 15–20%）→ ③典型缺鐵性貧血（低色素小球性）。貧血是缺鐵的晚期表現，心臟、肌肉、腦更早就受影響。
  • 缺鐵診斷：ferritin < 30 μg/L 單一檢驗即可診斷（敏感度 92%、特異度 98%）；transferrin saturation < 15–20% 代表鐵供應受限；MCV < 80 fL、RDW 升高。成年男性與停經後女性的缺鐵性貧血務必做內視鏡找腫瘤/出血。
  • 缺鐵治療：輕中度口服鐵鹽（iron sulfate 每錠 65–100 mg 元素鐵）；隔天給藥（alternate-day）比每天給吸收更好、副作用更少，配 80 mL 柳橙汁；療程至少 3 個月補滿鐵庫。靜脈鐵用於不耐口服、吸收不良、或需快速矯正重度貧血（Hb ≤ 8 g/dL）。
  • 發炎性貧血（anemia of inflammation, AI / 慢性病貧血 ACD）：IL-6 → hepcidin 高 → 鐵鎖在巨噬細胞（功能性缺鐵）。正色素正球性、retic 低、血鐵低但 ferritin 正常或高——這是與缺鐵的關鍵鑑別點。
  • 腎性貧血（CKD）：腎功能喪失 > 50% 開始貧血；機轉是 EPO 缺乏 + 鐵負平衡（吸收差、透析失血）+ 系統性發炎；治療補鐵 + ESA。
  • ferritin 是急性期反應物，發炎時會假性升高，不能單獨拿來判斷鐵庫；混合型（缺鐵+發炎）以 ferritin < 100 μg/L 為較被接受的閾值。

102.1.0.2 一、鐵代謝：為什麼 hepcidin 是這一章的靈魂

鐵對細胞不可或缺——攜氧、DNA 複製與修復、代謝、能量生產都要它。但游離鐵會催生活性氧自由基（reactive oxygen species）而有毒性，所以身體裡的鐵幾乎永遠綁在蛋白質上，而且恆定受到嚴密調控。先記住兩個量級對比：飲食每天只吸收 1–2 mg 鐵，但要造出每天約 2000 億顆紅血球，紅血球前驅細胞需要 20–25 mg 鐵。這個巨大缺口靠什麼補？答案是巨噬細胞回收——肝脾的巨噬細胞每天清除約 0.8–1% 的老化紅血球，把血紅素裡的鐵回收再利用，這條 20–25 mg/日的回收流才是維持造血的主力，飲食吸收只是補上每天因細胞脫落與月經而流失的那一點點。

鐵在血漿中由 transferrin 運送，這是一個有兩個結合位的肝源醣蛋白（血中濃度 204–360 mg/dL），可帶一個鐵（monoferric）或兩個鐵（diferric）。雙鐵 transferrin 與細胞表面的 transferrin receptor 1（TFR1） 高親和力結合，整個複合體經內吞形成 endosome，低 pH 把鐵釋放，再由 DMT1（divalent metal transporter 1） 送進細胞質，主要拿到粒線體去做血紅素與鐵硫簇。紅血球母細胞（erythroblast）表面的 transferrin receptor 數量最多（每顆約 30–40 萬個），而且只能從 transferrin 取得鐵。沒綁到 transferrin 的受體會被切下釋放到血中，這就是可溶性 transferrin receptor（sTfR）——它反映造血量與缺鐵性造血的程度，缺鐵時會升高。多餘的鐵安全地儲存在細胞質的 ferritin 裡（24 個輕重次單元組成的中空殼，把鐵藏在中央腔，脾巨噬細胞特別擅長），血中 ferritin 濃度可當作鐵庫的指標；缺鐵時細胞還能透過「ferritin 自噬（ferritinophagy）」把藏起來的鐵挖回來用。要特別記住：身體沒有任何主動排鐵的機制，鐵只靠細胞脫落與月經被動流失。

hepcidin 才是這一章真正的主角。 它是肝細胞製造的 25 胺基酸胜肽，作用是結合並降解鐵的出口蛋白 ferroportin，於是腸細胞、回收鐵的巨噬細胞、儲鐵的肝細胞都把鐵「鎖在裡面」、無法送進血漿。所以邏輯很直接——hepcidin 高 → 血鐵下降；hepcidin 低 → 血鐵上升。它的調控也很對稱：血中與肝臟鐵濃度高、或發炎時（IL-6 經 STAT3 路徑）會上調 hepcidin；缺鐵時由肝臟絲胺酸蛋白酶 TMPRSS6 拮抗 BMP 路徑而下調，缺氧或出血後紅血球母細胞受 EPO 刺激分泌的 erythroferrone 也是強力的 hepcidin 抑制劑（它把 BMP 隔離掉）。把這套機轉學起來，後面所有貧血的鐵指標都能自己推出來。

腸道吸收方面，鐵需求隨年齡性別變化（成年男性與停經女約 1.0 mg/日、育齡女與青少年較高、懷孕第三孕期高達 4.0–5.0 mg/日）。飲食裡血基質鐵（heme iron，紅肉）容易被吸收；非血基質的三價鐵（Fe³⁺）要先被低 pH 與 DCYTB 還原成二價（Fe²⁺）才能由 DMT1 帶入。蔬菜穀物裡的植酸/磷酸、茶與咖啡裡的單寧會抑制吸收，維生素 C（抗壞血酸）則促進吸收。缺鐵時，腸道局部 HIF-2α 升高（增加吸收機器表現）加上 hepcidin 降低（促進鐵輸出到血漿）兩者合力把吸收推到最大。

102.1.0.3 二、缺鐵與缺鐵性貧血：分期、臨床表現與診斷

缺鐵與缺鐵性貧血是影響全球數十億人的健康問題，也是「失能損失年數（years lived with disability）」的主因之一，女性尤其嚴重。流行病學記幾個數字就好：缺鐵性貧血估計影響 約 12 億人，約佔全世界貧血人口的一半；高盛行於學齡前兒童（約 25%）、年輕女性（37–40%）、孕婦（低收入國家 > 40% 且常為重度）。美國 12–21 歲女性中，以 ferritin < 30 μg/L 定義，缺鐵與缺鐵性貧血盛行率分別約 38.6% 與 6.3%。

理解缺鐵的關鍵是把它看成一個連續的三階段過程：第一階段是孤立性缺鐵——鐵庫被耗盡（ferritin 下降到 < 15–30 μg/L）但鐵還夠造血，此時紅血球仍是正色素正球性，常見誘因是快速生長、營養不足、月經量大。第二階段，當 transferrin saturation 掉到 < 15–20%，鐵供應對造血而言已經不夠。第三階段才出現典型的低色素小球性紅血球，也就是教科書上的缺鐵性貧血面貌。一個重要觀念：貧血是缺鐵的晚期表現，因為紅血球系統相對被保護，反而是心臟、骨骼肌、腦更早就耗盡鐵。也因為進展緩慢加上代償有效，缺鐵性貧血常被忽略，年輕人甚至要到 Hb 掉到 8 g/dL 以下才被發現。

臨床上別小看「還沒貧血的孤立性缺鐵」：心肌細胞、肌細胞、神經元代謝次佳就會造成疲倦、易怒、注意力差、不寧腿症候群、運動耐受下降；慢性心衰竭病人即使沒貧血，缺鐵本身就會造成症狀。指向缺鐵性貧血的臨床線索包括 pica（異食癖，強迫吃冰、土、黏土等非營養物）、指甲脆弱與匙狀甲（koilonychia）、掉髮、口角炎（cheilosis）、萎縮性舌炎，以及食道蹼造成的吞嚥困難（Plummer-Vinson syndrome）。

實驗室診斷分兩步：先確認缺鐵，再找原因。 確認缺鐵的主力是 血清 ferritin——骨髓無可染鐵雖是金標準但太侵襲性、幾乎不用。ferritin < 30 μg/L 敏感度與特異度分別高達 92% 與 98%，足以當單一檢驗診斷缺鐵。血清鐵會降低但有日夜波動、不能單用。transferrin saturation（血清鐵/總鐵結合能力 TIBC） 測的是能用於造血的鐵，< 15–20% 代表鐵供應受限。MCV < 80 fL 見於確立的缺鐵但早期可正常；RDW 常升高（反映 anisocytosis 紅血球大小不均）。在合併葉酸或維生素 B₁₂ 缺乏、或老年病人身上，小球性與低色素可能被掩蓋而診斷困難，此時 sTfR 在缺鐵會升高、sTfR/log ferritin 比值 > 2 可幫忙；hepcidin 在絕對缺鐵時低到測不到。要記得重度缺鐵性貧血可能伴隨血小板增多（thrombocytosis），因為鐵不足時共同的紅血球-血小板前驅細胞偏向往巨核細胞分化。

找原因（Table 102-2）一定要靠病史。缺鐵不外乎四大類：需求過多（生長、懷孕）、攝取不足、吸收不良（celiac、IBD、減重手術、萎縮性胃炎、長期 PPI）、失血。臨床上常多因並存，老年與多重共病者尤然。成年男性與停經後女性的缺鐵性貧血一定要做內視鏡（大腸鏡 ± 胃鏡）排除惡性腫瘤或其他嚴重出血——這是最常被考、也最不能漏的一條。少見的遺傳性 IRIDA（iron-refractory iron-deficiency anemia） 源自 TMPRSS6 突變使 hepcidin 反而偏高，臨床特徵是吸收差、對口服鐵無反應。

102.1.0.4 三、缺鐵性貧血的治療：口服與靜脈鐵

只要是貧血病人、或有症狀的孤立性缺鐵，都該補鐵。給藥途徑主要看貧血嚴重度與個別病人能不能吸收。

口服鐵是輕到中度貧血的首選——便宜、易取得。常用的是鐵鹽如 iron sulfate，每錠含 65–100 mg 元素鐵（鐵鹽的元素鐵含量約佔 10–33%，例如一顆 325 mg 的 iron sulfate 含 100 mg 元素鐵）。傳統上每天一到兩次、飯前服用，但腸胃道副作用很常見（30–60%）：腹部不適、噁心、上腹灼熱、金屬味、腹瀉或便秘，原因是未被吸收的鐵對腸黏膜的毒性。給藥方式近年有重要典範轉移：用穩定同位素追蹤吸收的研究顯示，每天給藥反而會誘發 hepcidin 的短暫高峰而壓抑後續吸收，改成「隔天給藥（alternate-day）」吸收最大化、耐受性也更好；再加上 80 mL 柳橙汁（而非藥理劑量的純抗壞血酸）能最大化吸收比例——所以最佳方案是「隔天鐵鹽 + 天然維生素 C」。療程通常至少 3 個月，以補足 Hb 並把鐵庫填滿、防止早期復發。療效判讀：治療 1 週仍無網狀紅血球增生、或 2 週 Hb 上升 < 1 g/dL 就算反應不足，要去找原因（不順從、持續出血、吸收不良）。副作用明顯時可換 iron gluconate 或 fumarate。

靜脈鐵最適合用在不耐口服、吸收不良、或需快速矯正重度貧血（Hb ≤ 8 g/dL）的情況；發炎狀態下 hepcidin 阻斷口服吸收，也是靜脈鐵的好適應症。現代靜脈鐵是「奈米藥」——碳水化合物外殼包著氫氧化鐵核心，被巨噬細胞攝取後再慢慢經 ferroportin 釋放到 transferrin。早年高分子量 dextran 的過敏（anaphylaxis）疑慮已隨產品退場而大幅改善：新一代製劑安全性良好、不引發 IgE 反應、可單次或兩次輸注完成治療劑量，不再需要試驗劑量（test dose）。輸注反應發生率 < 0.1%，多輕微自限；較嚴重者可能是補體媒介的「類過敏」極罕見。其他副作用包括輸注後 2–5 天的類流感症狀，以及低血磷（hypophosphatemia）——以 ferric carboxymaltose 最常見，由 FGF23 升高引起，多為暫時無症狀，但多次高劑量輸注或合併微量元素缺乏者有骨軟化與骨折風險。常見靜脈劑型有 iron sucrose、iron gluconate、低分子量 dextran、ferric carboxymaltose、ferric derisomaltose、ferumoxytol（後者會在心臟 MRI 造成偽影）。缺鐵性貧血除非血流動力不穩或快速惡化，否則不該用輸血治療。

預防同樣重要。低收入國家因營養不良加上寄生蟲（鉤蟲）失血，缺鐵性貧血盛行；但在瘧疾流行區補鐵要特別小心——缺鐵對瘧疾有些保護作用，補鐵反而可能助長瘧原蟲，所以 WHO 建議只在同時有防治瘧疾措施時才補鐵。其他高風險族群還有頻繁捐血者（每單位血約含 200 mg 鐵，宜拉長捐血間隔並監測 ferritin）與接受大手術的病人（術前篩檢並治療缺鐵是 patient blood management 的支柱，距手術 6 週內以靜脈途徑為佳）。

102.1.0.5 四、發炎性貧血（慢性病貧血）：hepcidin 高把鐵鎖起來

「慢性病貧血（anemia of chronic disease, ACD）」指的是在一群異質疾病中觀察到的多因性貧血——感染、自體免疫、惡性腫瘤、發炎性腸道疾病等，共通點是免疫活化與細胞激素生成。因為急性的敗血症、嚴重創傷、大手術後也有類似機轉，現在更傾向用發炎性貧血（anemia of inflammation, AI）這個更廣的名稱。它橫跨整個發炎光譜，從超急性（如巨噬細胞活化症候群）到亞臨床（如慢性心衰竭、糖尿病、肥胖）。流病上它是全世界第二常見的貧血，住院病人尤其多。

病生理至少有三條細胞激素驅動的機轉（Fig. 102-3）：①IL-6 升高 hepcidin → 巨噬細胞把鐵扣留、限制再利用（這是核心）；②IL-1β 與 TNF-α 抑制 EPO 生成；③IFN-γ 與 TNF-α 鈍化紅血球前驅細胞對 EPO 的反應。此外骨髓前驅細胞被重新編程偏向骨髓系（PU.1 等活性增加），急性發炎時還會釋出未成熟白血球（「緊急骨髓生成」，如重症 COVID-19 所見），紅血球壽命也輕度縮短。重點觀念是：鐵被扣留在儲存處、造成低血鐵（hypoferremia），這本質上是一種「鐵分布的障礙」——從演化看是先天免疫的一環（餓死入侵病原），但長期或非感染性疾病裡就變成弊大於利的不良適應。

臨床與診斷：發炎性貧血多為輕到中度、正色素正球性、網狀紅血球低；長期可轉為小球性（鐵供應受限）。生化標誌是高 ferritin（hyperferritinemia）——因為 ferritin（尤其重鏈）是急性期反應物，所以發炎時 ferritin 不能當鐵庫指標。「低血鐵 + 高 ferritin」的組合就定義了功能性缺鐵：鐵庫夠、但紅血球用不到鐵。這也正是與缺鐵性貧血最重要的鑑別——缺鐵 ferritin 低、發炎 ferritin 正常或高。但兩者邊界並不總是分明，發炎性腸道疾病、大腸癌、CKD、慢性心衰竭常常絕對缺鐵與功能性缺鐵並存；要在這些情境裡偵測真正的缺鐵很困難，目前最被接受的閾值是 ferritin < 100 μg/L；在慢性心衰竭與 CKD，transferrin saturation < 20% 不論 ferritin 多少也可定義絕對缺鐵，sTfR/log ferritin 比值則是提議中的輔助工具。

治療原則是治療底層疾病；只有合併缺鐵時才補鐵（依上述 ferritin < 100 閾值判斷），且補鐵前要同時處理發炎，否則 hepcidin 高、鐵也用不上。慢性心衰竭病人指引建議定期篩檢缺鐵，補靜脈鐵可改善症狀與生活品質（但對死亡率的影響未證實）。

102.1.0.6 五、腎性貧血（CKD）：EPO 缺乏是主角

腎性貧血是發炎性貧血裡值得獨立記的一塊。腎功能喪失超過 50% 時通常開始出現貧血，並隨腎絲球過濾率下降而平行惡化，是 CKD 的負向預後因子，會增加心血管併發症、住院與死亡。病生理是個複合體：EPO 缺乏（腎臟製造 EPO 不足，這是 CKD 的關鍵）+ 系統性發炎 + 鐵的負平衡。鐵負平衡又分兩塊——絕對缺鐵來自吸收不良、血小板功能異常造成的慢性出血、以及透析管路失血；功能性缺鐵則來自 hepcidin 生成增加加上腎臟清除下降。此外尿毒病人常合併葉酸、B₁₂ 缺乏與溶血成分，也加重貧血。

治療上補鐵（血液透析病人常用靜脈途徑）加上 ESA（erythropoiesis-stimulating agent，紅血球生成刺激劑） 是兩大支柱，常需同時補鐵。臨床要把握一個安全觀念：ESA 把 Hb 矯正到接近正常反而增加心血管事件與血栓風險，因此目標 Hb 採取較保守的區間、避免過度矯正（台灣臨床：實務上腎臟科會以「改善症狀、避免輸血」為目標而非追求正常 Hb，並定期監測鐵指標）。

補充（v3 標註）：除了傳統注射型 ESA（如 epoetin、darbepoetin），近年另有口服的 HIF-PHI（HIF prolyl hydroxylase inhibitor，如 roxadustat、vadadustat、daprodustat），藉穩定 HIF 促進內源性 EPO 生成並動員鐵，提供口服便利性，台灣亦已陸續核准用於 CKD 貧血。此段為原文範圍外的一般臨床更新，使用時請依各國仿單與最新指引。

102.1.0.7 六、其他與鐵相關的特殊情境

原文亦提到幾個值得一提的族群：腫瘤（尤其骨髓化生不良、多發性骨髓瘤等血液惡性腫瘤）的貧血是多因性，含鐵與維生素缺乏、失血、化療副作用；重症加護病房病人近半數 Hb < 9 g/dL，反映發炎性貧血再加上每天為監測抽血（可達 40 mL/日）的失血；菁英耐力運動員（尤其女性）常見輕度貧血，因鐵吸收下降、鐵流失，加上輕度發炎與乳酸間接活化肝臟 SMAD 路徑使 hepcidin 升高。這些都再次印證本章的主軸：看到貧血，先想鐵的供需與 hepcidin 這個總開關。

（環狀含鐵母細胞性貧血 sideroblastic anemia 與再生不良性貧血 aplastic anemia 屬本章相鄰主題、各有專章，此處不展開；國考重點請見 board-prep，臨床細節見 specialist。）

102.1.0.8 🩺 臨床情境演練

情境一：35 歲女性，疲倦、月經量大，Hb 9、MCV 70、ferritin 8。 → 月經失血造成的缺鐵性貧血。隔天給 iron sulfate + 柳橙汁，同時處理月經過多，4–6 週後追蹤 Hb 與反應。

情境二：65 歲男性，例行檢查 Hb 10、MCV 75、ferritin 15。 → 成年男性的缺鐵性貧血，務必做大腸鏡找出血源；若發現腫瘤切除後，術前可用靜脈鐵快速矯正。

情境三：72 歲男性，類風濕性關節炎，Hb 9.5、MCV 84、ferritin 250、Tsat 12%。 → ferritin 高 + 低血鐵 = 發炎性貧血（功能性缺鐵）。治療底層 RA，鐵只在合併缺鐵時補。

情境四：60 歲女性，CKD eGFR 25，Hb 9.2、ferritin 80、Tsat 18%。 → 腎性貧血合併鐵不足。補鐵（靜脈）+ ESA，目標 Hb 採保守區間、避免過度矯正。

102.1.0.9 ⚠️ 常見錯誤

  • 成年男性／停經後女性的缺鐵性貧血沒做內視鏡就補鐵收工 → 漏掉大腸癌。
  • 在發炎情境下單看 ferritin 判斷有無缺鐵（ferritin 是急性期反應物，會假性升高，要合併 Tsat、sTfR/log ferritin）。
  • 口服鐵每天給而非隔天給（誘發 hepcidin 高峰、吸收差、副作用多）。
  • 口服鐵與茶、咖啡、PPI 同時服用（抑制吸收）。
  • 發炎性貧血不處理底層發炎只猛補鐵（hepcidin 高、鐵也用不上）。
  • 腎性貧血用 ESA 把 Hb 矯正到接近正常（心血管與血栓風險上升）。

102.1.0.10 🎯 醫學生最該記住的 7 件事

  1. 每天造血需 20–25 mg 鐵，飲食只吸收 1–2 mg，缺口靠巨噬細胞回收老紅血球補足——這個量級對比是理解一切的起點。
  2. hepcidin 是總開關：降解 ferroportin、把鐵鎖在細胞內。缺鐵/缺氧 → hepcidin 低 → 放鐵；發炎（IL-6）→ hepcidin 高 → 扣鐵。
  3. 缺鐵分三期：鐵庫先空（ferritin 低、Hb 還正常）→ Tsat < 15–20% 鐵供應受限 → 才出現低色素小球性貧血。貧血是晚期表現。
  4. ferritin < 30 μg/L 單一檢驗即可診斷缺鐵（敏感 92%、特異 98%）；MCV < 80、RDW 升高、Tsat 低。
  5. 成年男性與停經後女性的缺鐵性貧血務必內視鏡找腫瘤/出血。
  6. 缺鐵 vs 發炎的關鍵鑑別在 ferritin：缺鐵低、發炎正常或高（ferritin 是急性期反應物）；混合型以 ferritin < 100 μg/L 為閾值。
  7. 口服鐵隔天給 + 柳橙汁、療程 ≥ 3 個月；靜脈鐵用於不耐口服/吸收不良/需快速矯正（Hb ≤ 8）。腎性貧血補鐵 + ESA，Hb 目標保守、勿過度矯正。

來源：Harrison 22e Ch.102。鐵代謝與 hepcidin（Fig. 102-1、102-2）、鐵需求量（Table 102-1）、鑑別生化指標（Table 102-3）、補鐵製劑（Table 102-4）、發炎性貧血機轉（Fig. 102-3）均對照原文；HIF-PHI 等口服新藥為原文範圍外之一般臨床更新並已標註。

102.1.0.11 📚 進階