443.2 📚 國考版（醫師國考 / PGY OSCE）
國考最愛：ApoE ε4 風險倍數、Aβ/tau 病理、APP 切割路徑、生物標記（Aβ42/40↓、p-Tau↑）、膽鹼酯酶抑制劑 vs memantine 適應症、抗類澱粉抗體 + ARIA、失智鑑別表（DLB/FTD/CJD/NPH）。ARIA 與抗類澱粉抗體是 2024 後新考點，務必背熟。
443.2.0.1 ⭐ 必背 high-yield
443.2.0.1.1 1. 流行病學與危險因子
- AD = 最常見失智原因（佔 60–70%）；全球約 5500 萬人失智。
- 美國 65 歲以上約 10% 有 AD（65–74 歲 3%、75–84 歲 17%、85 歲以上 32%）。
- 最重要危險因子 = 高齡 + 陽性家族史。
- 體染色體顯性遺傳僅佔 1–2%（多代早發）。
- 其他：女性（獨立危險因子，女性 ε4 帶因更易病）、中重度 TBI、糖尿病（風險增 3 倍）、中風/血管病降低臨床表現門檻、低教育。
443.2.0.1.2 2. ApoE ε4（最重要遺傳危險因子，必背倍數）
- ApoE 基因在 19 號染色體，三個對偶基因 ε2 / ε3 / ε4。
- 帶一個 ε4 → 風險約 3 倍（女性 heterozygote 高於男性）。
- 帶兩個 ε4（同合子）→ 風險 10–15 倍。
- 每多一個 ε4 → 發病年齡約提早 10 年（劑量依賴性疾病修飾因子）。
- ε4 既非必要也非充分；ε2 可能降低風險。
- ε4 在東亞人風險更高、在非裔/西語裔較低。
- 臨床用途：用抗 Aβ 抗體前必驗 ApoE 以評估 ARIA 風險。
443.2.0.1.3 3. 單基因型 AD（早發 FAD）
| 基因 | 染色體 | 重點 |
|---|---|---|
| APP | 21 | 唐氏症（trisomy 21）多一份 APP → 過 40 歲幾乎都發 AD；點突變致 FAD |
| PSEN-1 | 14 | 早發 FAD 最常見原因（佔 40–70%）；平均 45 歲發病、病程快（6–7 年）；干擾 γ 分泌酶切割 |
| PSEN-2 | 1 | 較少見（Volga German 家族）；平均 53 歲、病程 11 年 |
443.2.0.1.4 4. 病理與分子（Aβ / tau）
- 斑塊（neuritic plaques）：細胞外，主成分 Aβ。
- 神經纖維纏結（NFTs）：細胞內，過度磷酸化 tau，電鏡呈配對螺旋纖維。
- APP 切割：β 分泌酶（BACE）+ γ 分泌酶 → 有毒 Aβ42；α 分泌酶路徑 → 無毒。
- Aβ42 過度生成 = 損傷起始點。
- 乙醯膽鹼↓（Meynert 基底核膽鹼神經元退化）→ 膽鹼酯酶抑制劑理論基礎。
- 最早最重退化：內側顳葉（內嗅皮質、海馬）。
443.2.0.1.5 5. 生物標記（核心考點）
- CSF / 血漿：Aβ42 ↓、Aβ42/Aβ40 比值 ↓（與類澱粉沉積相關）；p-Tau181 / p-Tau217 ↑；總 tau↑為非特異。比值優於單一指標。
- Amyloid PET（florbetapir/florbetaben/flutemetamol）：陽性 → Aβ 斑塊；但約 25% 認知正常老人也陽性（陽性≠AD 是病因；陰性→AD 不太可能）。
- Tau PET（flortaucipir）：符合 Braak 分期；陰性不排除早期 tau。
- FDG-PET：後顳頂葉代謝低下。
- 2024 生物學定義：amyloid PET + CSF/血漿 Aβ + p-Tau = core 1（單獨足以診斷 AD）；tau PET = core 2（分期）。
443.2.0.1.6 6. 失智鑑別表（必背）
| 臨床線索 | 診斷 |
|---|---|
| 早期顯著步態障礙 + 輕度記憶喪失 | 血管性失智 / 常壓性水腦（NPH） |
| 靜止顫抖、駝背、動作遲緩、面具臉 | PD / DLB |
| 早期巴金森 + 警覺波動 + 視幻覺 + 誤認妄想 | DLB |
| 數週至數月快速進展 + 僵硬 + 肌陣攣 | CJD（EEG 週期性複合波、DWI 皮質緞帶/基底核高訊號） |
| 行為改變 + 導航保留 + 前側為主萎縮 | FTD |
| 老年進行性失憶 + 生物標記陰性 | LATE / PART（模仿 AD） |
| NPH 三聯徵 | 步態異常 + 失智(執行) + 尿急/失禁 + 腦室擴大無皮質萎縮 |
443.2.0.1.7 7. 症狀治療（適應症要分清）
- 膽鹼酯酶抑制劑（donepezil 10 mg/日、rivastigmine 6 mg BID 或 9.5 mg 貼片、galantamine 24 mg ER）：輕到重度；增腦中 ACh；副作用腸胃（噁心腹瀉痙攣）、心搏過緩、生動夢境。維持 MMSE 約一年（安慰劑掉 2–3 分）。
- Memantine（10 mg BID）：中到重度（不核准輕度）；阻斷 NMDA 受體；可減躁動。
- 兩者對 MCI 皆無效。
443.2.0.1.8 8. 疾病修飾治療 + ARIA（新考點）
- Lecanemab（抗 Aβ protofibril，IV q2週）：Clarity-AD 退化減緩 27%。
- Donanemab（抗 pyroglutamate Aβ，IV 每月）：TRAILBLAZER-ALZ2 iADRS 減緩 22%、CDR-SB 28%；低-中 tau 病人獲益最大。
- Aducanumab：首個加速核准，療效模糊，已退場。
- 適應症：MCI 或輕度失智 + 生物標記確認 Aβ。
- ARIA：ARIA-E（水腫，T2/FLAIR）、ARIA-H（出血，GRE/SWI），與 CAA 有關；約 75% 無症狀；ApoE ε4 同合子風險最高（FDA 黑框）。
- 禁忌：未控制高血壓、廣泛 CAA（>4 微出血或 ≥1 皮質鐵沉積）、抗凝血劑；併用溶栓（tPA）為禁忌。
443.2.0.2 📝 OSCE / 口試提點
- 「最常見失智原因？佔比？」→ AD，60–70%。
- 「最重要的遺傳危險因子？倍數？」→ ApoE ε4；一個 3 倍、兩個 10–15 倍。
- 「早發家族性 AD 最常見的基因？」→ PSEN-1（40–70%）。
- 「唐氏症為何易得 AD？」→ 21 號染色體多一份 APP → Aβ 過度生成。
- 「斑塊與纏結各是什麼分子？」→ 斑塊 = Aβ（細胞外）；纏結 = 過度磷酸化 tau（細胞內）。
- 「哪個 CSF 指標組合診斷 AD？」→ Aβ42/40 比值↓ + p-Tau↑。
- 「Amyloid PET 陽性能確診 AD 嗎？」→ 不行，約 25% 正常老人也陽性；陰性才能基本排除。
- 「膽鹼酯酶抑制劑 vs memantine 適應症？」→ ChEI 輕到重度、memantine 中到重度；MCI 皆無效。
- 「lecanemab 用藥前必做什麼基因檢測？為什麼？」→ ApoE，因 ε4 同合子 ARIA 風險最高（FDA 黑框）。
- 「ARIA-E 與 ARIA-H 用哪種 MRI 序列看？」→ ARIA-E 看 FLAIR；ARIA-H 看 SWI/GRE。
- 「快速進展失智 + 肌陣攣 + EEG 週期波？」→ CJD。
- 「失智 + 步態異常 + 尿失禁 + 腦室大無皮質萎縮？」→ NPH（30–50% 分流改善，AD 生物標記陽性者反應差）。
443.2.0.3 治療大原則（速記）
- 症狀治療：輕度起始膽鹼酯酶抑制劑 → 進中度加 memantine；4–6 週慢慢加量。
- 疾病修飾：早期症狀性 AD（MCI/輕度失智）+ 生物標記確認 → lecanemab 或 donanemab；用前驗 ApoE、治療中監測 MRI 防 ARIA。
- 神經精神症狀：憂鬱用 SSRI（escitalopram）；躁動可低劑量非典型抗精神病藥（黑框：增死亡風險），brexpiprazole 是唯一核准治 AD 躁動藥；避免強抗膽鹼藥（diphenhydramine、oxybutynin）。
- 照護：環境安全、停止開車、地中海/DASH 飲食、運動、控血管危險因子；防照顧者 burnout（喘息、日照中心、支持團體）。
來源：Harrison 22e Ch.442。