425.3 🩺 內科專科考前版

425.3.0.1 📌 一頁重點

  • 22E updates:
    • Zoledronic acid 5 mg IV single infusion 仍是 Paget’s disease 首選（efficacy 維持數年）。
    • Denosumab off-label 用於 fibrous dysplasia / MAS；停藥反跳高血鈣需注意。
    • Asfotase alfa（recombinant TNSALP）酵素補充對 perinatal/infantile/juvenile hypophosphatasia；長期數據出來，行走能力、礦化、呼吸功能持續改善。
    • Burosumab（抗 FGF23）對 X-linked hypophosphatemia + tumor-induced osteomalacia 標準治療。
    • Vosoritide（CNP 類似物，2021 FDA 通過）治療 achondroplasia 兒童增高；Infigratinib（FGFR1-3 TKI）試驗中。
    • Palovarotene（RAR-γ agonist）用於 fibrodysplasia ossificans progressiva、multiple osteochondromas 試驗中。
  • Taiwan：
    • 健保 alendronate / risedronate；
    • 健保 zoledronic acid 5 mg IV 條件給付（osteoporosis、bone metastasis、Paget’s disease 適應症皆有）；
    • 健保 denosumab for osteoporosis；fibrous dysplasia off-label 自費多；
    • Asfotase alfa 罕病基金或自費；
    • Burosumab (Crysvita) 罕病給付（X-linked hypophosphatemia 通過）+ TIO off-label；
    • Vosoritide 自費；
    • 學會：TES + Taiwan Osteoporosis Society + Endocrine Society。

425.3.0.2 🌟 Pearls (15)

425.3.0.2.1 Paget’s Disease
  1. Total ALP 仍是最常用 marker，但有約 15% 病人 total ALP 正常而 bone-specific ALP / P1NP 異常 → 對單病灶疾病要驗 bone-specific marker。
  2. Resorption markers (NTX/CTX) 對 zoledronic acid 反應比 ALP 更快下降（數天 vs 數週），急性療效追蹤可用。
  3. Zoledronic acid 對 Paget 的 remission 維持 在多數研究 > 5 年；多數病人一次注射夠用，重複注射只在 ALP 再次上升或症狀復發時考慮。
  4. Flu-like reaction 預防：給藥前 acetaminophen 1 g + 治療日加 NSAID；老人腎功能不佳者改 acetaminophen + adequate hydration。
  5. Hungry bone hypocalcemia 在嚴重 polyostotic Paget 用 zoledronic acid 後可能出現，治療前 1-2 週補足 Vit D 25-OH-D ≥ 30、Ca ≥ 1000 mg/d。
  6. Pretreatment 在骨科 elective surgery：在 Paget 病灶上手術前 1-3 個月給 zoledronic acid，可顯著減 intraop bleeding。
  7. Spinal stenosis with Paget：先給 medical（雙磷酸鹽）數月，多數神經症狀可改善，不必急著手術。
  8. Hearing loss in Paget：顳骨侵犯導致；治療不能逆轉聽力，但可阻止進一步惡化。
  9. Osteosarcoma 警訊：長期穩定 Paget 病灶上新發骨痛+ 軟組織腫塊 → MRI + biopsy。
425.3.0.2.2 Fibrous Dysplasia / MAS
  1. MAS 內分泌 workup：診斷時應系統評估 — bone age、FSH/LH/E2 (girls)、TSH/free T4、prolactin、IGF-1、24h urine cortisol、Ca/P/PTH/FGF23。
  2. MAS hyperthyroid 多為自主性結節而非 Graves’；TSH 受體 abs 陰性、TSH 抑制；治療：methimazole + 結節局部處理或熱燒。
  3. Severe FD + hypophosphatemia：FGF23 ↑ → 給 oral phosphate + active vitamin D；新藥 burosumab off-label 試驗中可考慮。
  4. Denosumab in FD 可顯著降疼痛，但停藥反跳 rebound 嚴重 — 停藥需有 plan（接 zoledronic acid 預防 rebound）。
425.3.0.2.3 Sclerosing Bone & Mineralization Disorders
  1. Hypophosphatasia in adults：低 ALP + 不癒合應力性骨折 + 早齒脫 → 不要打雙磷酸鹽（會更脆弱！）；確診靠 PLP ↑ + ALPL gene；治療 asfotase alfa。
  2. Tumoral calcinosis：FGF23 deficient 或 resistance → 高 phosphate + 軟組織鈣化；治療：phosphate binder + acetazolamide + 手術切除大鈣化塊。

425.3.0.3 📍 Taiwan + 健保

425.3.0.3.1 Drugs
  • 健保 alendronate 70 mg PO weekly（osteoporosis、Paget’s 條件）
  • 健保 risedronate 35 mg PO weekly（osteoporosis、Paget’s 條件）
  • 健保 zoledronic acid 5 mg IV 條件（osteoporosis q1y、Paget’s disease、malignancy-related skeletal events）
  • 健保 denosumab 60 mg SC q6mo（osteoporosis 條件）
  • 健保 calcitriol（hypoparathyroid、CKD-MBD）
  • 健保 calcium carbonate / citrate
  • Asfotase alfa（Strensiq）罕病條件 / 自費
  • Burosumab（Crysvita）罕病給付（XLH）+ TIO off-label
  • Vosoritide（Voxzogo）自費（achondroplasia 兒童）
  • Palovarotene 試驗藥
425.3.0.3.2 Imaging
  • 健保 99mTc bone scan
  • 健保 DXA q1-2y
  • 健保 X-ray、CT、MRI 條件
425.3.0.3.3 學會 + 指引
  • TES + Taiwan Osteoporosis Society + Endocrine Society
  • Endocrine Society Paget’s Disease CPG 2014（仍為主流）
  • AACE Paget’s Disease Guidelines 2011（次要參考）
  • FD/MAS International Consortium 2019 Guidelines

425.3.0.4 🎓 內專必懂 (12)

  1. Paget’s disease 完整 diagnostic workup（含 bone-specific marker、bone scan、與 PHPT/mets 鑑別）
  2. Zoledronic acid 5 mg IV 給藥前準備、副作用管理
  3. Paget’s 罕見併發症：osteosarcoma、聽力下降、high-output HF
  4. Treatment indication (Endocrine Society 2014)
  5. Sclerosing bone disorders：osteopetrosis、pyknodysostosis、Camurati-Engelmann、sclerosteosis、melorheostosis、osteopoikilosis
  6. Hypophosphatasia 認識（成人不癒合骨折 + 低 ALP）+ asfotase alfa
  7. Fibrous dysplasia / MAS GNAS mosaic 機制
  8. MAS 內分泌系統 workup
  9. FGF23-related disease（severe FD、XLH、TIO、tumoral calcinosis）+ burosumab
  10. Achondroplasia + vosoritide（22E 新藥）
  11. 22E updates summary：zoledronic acid 第一線地位穩固、denosumab 在 FD 的角色、asfotase alfa 長期數據、burosumab 適應症擴展
  12. Taiwan 健保：zoledronic acid Paget’s 條件、罕病基金 asfotase / burosumab

425.3.0.5 ⚙️ Paget’s Disease Pre-treatment Workflow (內專)

Step 1 — Confirm Diagnosis:
- Total ALP + GGT（排肝源）
- Bone-specific ALP / P1NP（若 total 不確定）
- Ca、P、PTH、25-OH-D、Cr、eGFR
- Plain X-ray 有症狀部位
- 99mTc bone scan 全身

Step 2 — Treatment Indication:
- Symptomatic？ → 一律治
- Asymptomatic 但 ALP ↑ + 位於 weight-bearing / 顱骨 / 椎體 / 大關節 → 治
- 術前 1-3 mo 預備 → 治
- Immobilized hypercalciuria → 治

Step 3 — Pre-treatment Prep:
- 25-OH-D 補到 ≥ 30 ng/mL（必要 2-4 wk）
- Calcium 1000-1200 mg/d × 2 wk
- 確認 eGFR ≥ 35（< 35 改 oral risedronate / alendronate）
- Acetaminophen 1 g 治療日 prophylactic
- 解釋 flu-like reaction 風險

Step 4 — Zoledronic Acid 5 mg IV:
- Infused over 15-20 min（老人 / 輕度腎功能 over 30 min）
- 治療後 24-48 hr 加 NSAID 緩解 flu-like
- 持續 Ca 1000-1500 mg/d + Vit D 800-1000 IU/d × 數月

Step 5 — Follow-up:
- ALP at 3 mo, 6 mo, 12 mo
- Goal：normalize ALP within 6 mo
- 若 ALP 沒下降 → 評估 adherence、是否 sclerotic phase（已 burned-out）
- Repeat zoledronic acid 只在 ALP 再次上升 + 症狀復發

425.3.0.6 ⚙️ MAS Endocrine Workup (內專)

Initial (at diagnosis or first 1 yr):
- Bone age (X-ray)
- Growth velocity tracking
- FSH/LH/Estradiol or Testosterone (precocious puberty?)
- TSH/free T4 + thyroid US (autonomous nodule?)
- Prolactin
- IGF-1（GH excess?）
- 24h urine cortisol or midnight salivary cortisol (Cushing's?)
- Ca/P/PTH/25-OH-D/FGF23（hypophosphatemia? osteomalacia?）

Annual:
- 重複以上
- DXA + skeletal survey
- Bone turnover markers (ALP, P1NP, CTX)

特殊情況:
- 早熟性性早熟（girls）: aromatase inhibitor (letrozole) ± GnRH agonist
- 自主性甲狀腺結節: methimazole → 局部消融 / 部分切除
- GH excess: somatostatin analog ± pegvisomant
- Cushing's: 腎上腺切除（多為兩側 adrenal hyperplasia）
- Hyperprolactinemia: cabergoline
- Hypophosphatemia: oral phosphate + calcitriol; severe → burosumab off-label
- Severe bone disease: IV bisphosphonate（pamidronate / zoledronic acid）
- Refractory bone pain / fracture: denosumab（謹慎，停藥反跳）
- Pathologic fracture risk: orthopedic prophylactic intramedullary rod

425.3.0.7 ⚙️ Hypophosphatasia in Adult (內專少見但會考)

Clinical clues:
- 不癒合 metatarsal stress fracture
- Femoral pseudofracture
- 早齒脫（成人或兒時史）
- 反覆 muscle pain、頭痛
- 用 bisphosphonate 後骨折更多（warning sign！）

Lab:
- Total ALP 低（< 40 U/L、依年齡參考）
- PLP（pyridoxal 5'-phosphate）↑（specific!）
- Ca/P 正常或略高
- PTH 正常
- 確診：ALPL gene sequencing（loss-of-function）

Treatment:
- 避免 bisphosphonate
- Asfotase alfa (Strensiq) — SC 3×/wk
- 罕病基金 / 自費
- 對成人 5-yr data 顯示功能、6-min walk 改善
- 骨折時 intramedullary rod
- 低 Ca diet 在 hypercalcemic infant
- Discontinue vitamin B6 supplement 1 wk 前測 PLP

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