114.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma, HL）是現代腫瘤學的成功故事之一——在二十世紀中葉延伸照野放射治療問世前，它還是年輕人的高致死疾病；如今治癒率已超過 85%。讀這一章的心法是：先認識它獨特的腫瘤生物學（極少數的惡性 Reed-Sternberg 細胞泡在一大片發炎細胞裡）、再循「組織診斷 → Ann Arbor 分期 → 早期 vs 晚期分層 → 治療」的軸線走下去，最後別忘了 HL 最棘手的不是治不好，而是治好以後幾十年才浮現的晚發毒性。

114.1.0.1 📌 一頁重點

  • 本質：HL 是成熟 B 淋巴球的惡性腫瘤，約佔每年所有淋巴瘤的 10%。分兩大類——絕大多數是典型 HL（classical HL, cHL），另有少數的結節性淋巴球為主型 HL（NLPHL），後者生物學上反而比較接近惰性 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤。
  • 流行病學：美國 2023 年估計約 8830 例新診斷。白人 > 黑人、男 > 女。年齡呈雙峰分布：一峰在二十多歲、另一峰在八十多歲。HIV 感染是危險因子。
  • 病理 hallmark：Reed-Sternberg（HRS）細胞——大細胞、雙葉或多核、明顯核仁（owl eyes）。它只佔腫瘤細胞 <1%，其餘是大量多株性發炎浸潤。IHC：CD15（85%）、CD30（100%）陽性，PAX-5 陽性，CD19/CD20 低或不表現。97% 的 HRS 細胞帶有 9p24.1 上 PD-L1 基因座異常 → PD-L1 過度表達，這是它逃避免疫攻擊的機制，也是 PD-1 抑制劑有效的根據。
  • EBV 關聯：非 HIV 相關 cHL 有 20–40% 偵測到 EBV；HIV 相關 cHL 幾乎全部 EBV 陽性且表達 LMP-1。
  • 臨床：多以頸部、鎖骨上、腋下無痛性淋巴結腫表現；超過一半在診斷時有縱膈腔淋巴結腫。橫膈下表現少見（多見於年長男性）。1/3 病人有 B 症狀（發燒、盜汗、體重減輕）。罕見但經典：Pel-Ebstein 發燒、飲酒後淋巴結痛。
  • 分期：Ann Arbor 系統（I–IV，加 A/B/E 字尾）。早期（I/II）再分 favorable / unfavorable；晚期（III/IV）用 IPS 預測預後。
  • 治療：早期多用 ABVD（doxorubicin、bleomycin、vinblastine、dacarbazine）單獨或合併放療；晚期用 ABVD 或 brentuximab-AVD（ECHELON-1 證實 PFS 與 OS 獲益）。復發仍常可治癒——救援化療 + 自體幹細胞移植。
  • 晚發毒性是新挑戰：續發性惡性腫瘤、心血管疾病、甲狀腺疾病，多與放療有關；現代試驗的目標就是在不犧牲療效下降低這些風險。

114.1.0.2 一、HL 是什麼？為什麼說它是腫瘤學的成功故事

何杰金氏淋巴瘤本質上是一種成熟 B 淋巴球的惡性腫瘤，約佔每年新診斷淋巴瘤的 10%。它分成兩個大方向：絕大多數病例是典型 HL（classical HL, cHL），另有一個獨立的次型叫結節性淋巴球為主型 HL（nodular lymphocyte-predominant HL, NLPHL）。NLPHL 在形態上某些地方像 cHL，但有證據顯示它在生物學上其實更接近惰性的 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤（NHL）。本章絕大部分談 cHL，NLPHL 留到最後一段。

之所以說 cHL 是現代腫瘤學的成功故事，是因為它的治療史是一部「逐步攻克」的歷史。二十世紀中葉延伸照野放射治療（extended-field radiotherapy）問世前，HL 是年輕人的高致死疾病；放療讓部分早期病人得以治癒；1970 年代多藥化療登場後，早期與晚期病人的治癒率再進一步提升。現在治癒率已超過 85%。 也正因為大多數病人活得夠久，HL 治療的新挑戰已經從「治不治得好」轉移到「晚發、與治療相關的毒性」——包括偏高的續發性惡性腫瘤與心血管疾病發生率。目前的臨床試驗主軸，就是設法在維持療效的前提下把這些長期風險壓到最低。

114.1.0.3 二、流行病學與致病：雙峰年齡、EBV 與 HIV

HL 屬於 B 細胞來源。發生率大致穩定，美國 2023 年估計約 8830 例新診斷。在族群分布上，白人多於黑人、男性多於女性。最值得記住的是它的年齡雙峰分布（bimodal distribution）：一個高峰落在二十多歲的年輕人，另一個高峰落在八十多歲的老年人。要提醒的是，這個老年的第二峰有一部分可能來自診斷混淆——一些形態相似的疾病（如退行性大細胞淋巴瘤 anaplastic large-cell lymphoma、T 細胞／組織球豐富型 B 細胞淋巴瘤）會被誤歸進去。

組織次型方面，cHL 依組織病理特徵分四種：結節硬化型（nodular sclerosis）、混合細胞型（mixed cellularity）、淋巴球豐富型（lymphocyte-rich）、淋巴球缺乏型（lymphocyte-depleted）。在美國，年輕族群絕大多數是結節硬化型；而年長病人、HIV 感染者、開發中國家的病人較常見混合細胞型或淋巴球缺乏型。結節硬化型與混合細胞型加起來就佔了近 95% 的病例。

致病因子上，HIV 感染是 HL 的危險因子。此外，EBV 與 HL 的關聯已被提出多年：約 20–40% 的 HL 病人腫瘤細胞可偵測到單株或寡株的 EBV 感染，因而有人主張 EBV 在 HL 扮演致病角色，但這件事至今尚未定論。不過在 HIV 相關 cHL 中，病毒致癌的角色就清楚得多：幾乎所有 HIV 相關 cHL 都驗得到 EBV（相對地，非 HIV 相關者只有約三分之一），而且其 HRS 細胞表達 EBV 的轉化蛋白 LMP-1，來自同一病人不同病灶的 EBV 基因體呈游離型（episomal）且為單株，這強烈暗示 EBV 直接參與了早期的淋巴瘤生成。

114.1.0.4 三、Reed-Sternberg 細胞與獨特的腫瘤微環境

組織學上，HRS（Reed-Sternberg）細胞是 cHL 的診斷性細胞。它們是體積很大的細胞，胞質豐富，帶有雙葉或多個細胞核——這個外觀常被形容為「貓頭鷹眼（owl eyes）」。在免疫組織化學上，HRS 細胞通常 PAX-5 陽性，但其他 B 細胞抗原（如 CD19、CD20）表現低或不表現；它們在 85% 與 100% 的病例分別表達 CD15 與 CD30。

這裡有一個 HL 最關鍵、也最反直覺的特徵：HRS 細胞只佔腫瘤細胞量的 <1%。腫瘤的絕大部分其實是圍繞在它周圍的多株性發炎浸潤——多株淋巴球、嗜伊紅性球、嗜中性球、巨噬細胞、漿細胞、纖維母細胞與膠原蛋白。HRS 細胞透過細胞間接觸與分泌生長因子、細胞激素來「操縱」這個微環境，造就一個保護自己不被宿主免疫攻擊的環境；反過來，周圍的環境細胞也透過細胞間訊號與細胞激素回饋支持 HRS 細胞，提供促進它增殖與存活的訊號。換句話說，HL 是一個少數惡性細胞在自己打造的發炎窩裡被保護著的腫瘤——這也是為什麼光看一張切片，惡性細胞反而是少數。

特別值得記住的分子機制是：97% 的 cHL 其 HRS 細胞帶有第 9 號染色體 9p24.1 上 PD-L1 基因座的遺傳異常，導致 PD-L1（免疫細胞上抑制性 PD-1 受體的配體）過度表達。這是 HRS 細胞在發炎微環境中得以躲過免疫摧毀的機制之一，也可能解釋 HL 病人普遍的免疫抑制狀態。臨床上的直接意義是：這正是 PD-1 抑制劑（如 pembrolizumab、nivolumab）在復發 HL 出奇有效的生物學根據。

114.1.0.5 四、臨床表現：無痛淋巴結腫、B 症狀與那些經典考點

大多數 cHL 病人以可觸及的無痛性淋巴結腫就醫，最常見的位置在頸部、鎖骨上區與腋下。超過一半的病人在診斷時就有縱膈腔淋巴結腫，有時這還是最初的表現。橫膈下（subdiaphragmatic）的表現比較少見，且多見於年長男性。

約三分之一的病人有所謂的「B 症狀」：發燒、盜汗、和／或體重減輕。HL 偶爾會以不明熱（fever of unknown origin, FUO）表現，這在年長、且腹部病灶為混合細胞型的病人較常見。罕見情況下，發燒會持續數天到數週，接著有一段無熱期，然後又再復發——這種週期性發燒模式就是經典的 Pel-Ebstein 發燒。

HL 偶爾還會以一些不尋常的表現現身，這些是考試與臨床都值得記的副腫瘤現象與其他遠端效應：嚴重而無法解釋的搔癢、皮膚病變（如結節性紅斑 erythema nodosum、魚鱗癬樣萎縮 ichthyosiform atrophy）、副腫瘤性小腦退化及其他對中樞神經的遠端效應、腎病症候群、免疫性溶血性貧血與血小板低下、高血鈣，以及飲酒後淋巴結疼痛。

114.1.0.6 五、檢查與分期：切片、PET-CT 與 Ann Arbor 系統

HL 病人的評估從詳細的病史與身體檢查開始。要主動詢問有無 B 症狀；要回顧可能影響治療的共病——特別是肺部疾病與鬱血性心衰竭病史，因為 HL 用到的化療藥物（如 bleomycin 傷肺、doxorubicin 傷心）正好會造成這兩種毒性。理學檢查要注意周邊可及的淋巴結部位，以及肝、脾大小。

實驗室檢查應包括：全血球計數加分類、紅血球沉降速率（ESR）、反映主要器官功能的生化（含血清白蛋白）、以及 HIV 與肝炎病毒篩檢。影像分期用 PET-CT，且它對評估骨髓侵犯比骨髓切片更準確——因為 cHL 的骨髓侵犯往往是斑塊狀（patchy）分布，單側骨髓切片可能剛好錯過。

診斷必須靠足量的切片標本由有經驗的血液病理科醫師判讀。要強調 HL 的本質：它是一個由極少數 B 細胞來源的惡性細胞（免疫球蛋白基因重組但不表達）所構成、而腫瘤團塊主體是多株性發炎浸潤的腫瘤——這也是為什麼不能靠細針抽吸（FNA）診斷，必須拿到足夠的組織（臨床上即切除式淋巴結切片）。淋巴結切片疑似 HL 時的鑑別診斷包括發炎反應、傳染性單核球增多症、NHL、phenytoin 引起的淋巴結腫，以及非淋巴瘤性的惡性腫瘤。

分期使用 Ann Arbor 系統：

  • 第 I 期：單一淋巴結區或淋巴結構（如脾、胸腺、Waldeyer 環）受侵。
  • 第 II 期：橫膈同側兩個以上淋巴結區受侵（縱膈算單一部位；肺門淋巴結視為偏側化）。
  • 第 III 期：橫膈兩側的淋巴結區或淋巴結構受侵。
  • 第 IV 期：超出 E 範圍的結外部位受侵、或任何肝、骨髓侵犯。
  • 字尾 A：無症狀；字尾 B：有不明原因體重減輕 >10%（分期前 6 個月內）、持續或反覆發燒（前一個月內體溫 >38°C）、或反覆盜汗（前一個月內）。字尾 E：局部單一結外侵犯。

cHL 的分期之所以以解剖為基礎，是因為這個疾病傾向一站接著一站、常常是緊鄰地往下一個淋巴結群推進（contiguous spread）——這也是它和很多血行散布的 NHL 不同之處。

114.1.0.7 六、預後分層：早期 favorable/unfavorable 與晚期 IPS

分期的目的，是為了選擇適當療程長度與強度的治療；不過要先給病人一個安心的訊息：各期別在最佳治療下的結果都相當好。

病人首先依分期分成早期（第 I 或 II 期）與晚期（第 III 或 IV 期）。早期病人整體預後較好，但會再依若干因子細分為 favorable（預後良好）或 unfavorable（預後較差）。這些因子各研究略有不同，但包括：腫塊巨大（bulky disease）、受侵淋巴結區數目、ESR 上升（有 B 症狀時 >30、無 B 症狀時 >50）、以及年齡。

晚期病人的預後則用 International Prognostic Score（IPS） 預測，以下七項每符合一項計 1 分：

  1. 男性
  2. 年齡 >45 歲
  3. 第 IV 期
  4. 血清白蛋白 <4 g/dL
  5. 血色素 <10.5 g/dL
  6. 白血球 ≥15,000/μL
  7. 淋巴球 <600/μL 和／或 <8% 白血球

五年無惡化存活率（5-yr PFS）從 0 個危險因子的 88% 到 ≥4 個因子的 62%——不過要注意，實際上很少病人同時帶有多個危險因子。

114.1.0.8 七、治療（一）：早期疾病

絕大多數 HL 病人可被治癒，靠的是單獨化療、或化療加放療。一個長期被確認的原則是：晚期病人不會從「化療後再加放療」得到好處，因此以單獨化療治療；而早期疾病加上合併放療雖然能小幅降低復發風險，卻會增加晚發毒性（續發性惡性腫瘤、甲狀腺疾病、過早的心血管疾病與中風），結果長期存活幾乎沒有改善——而這些風險大部分可歸因於放療。所以目前早期 HL 治療研究的方向，是設法在不用放療的情況下把療效拉到最大；這也是 HL 治療中一個有爭議的領域。

美國治療早期 HL 最常用的化療是 ABVD（doxorubicin、bleomycin、vinblastine、dacarbazine），每隔一週給一次、每個週期含兩次治療。

  • 早期 favorable：單用 ABVD 四到六個週期、不加放療，可達 5–7 年無惡化存活率 88–92%、整體存活率 97–100%。這相較於「縮短化療（ABVD 四週期）後接受侵犯野放射治療（involved field RT, IFRT）30 Gy」可能稍微增加復發風險，但因為復發 HL 有極佳的救援策略、加上對胸部放療的晚發毒性顧慮，整體存活並無差異。德國的研究還試過更精簡的方案——對特別好預後（受侵淋巴結區 ≤2）的病人用 ABVD 兩週期加低劑量放療（20 Gy），發現與標準的「ABVD 四週期 + 30 Gy」一樣有效，只是低放療劑量對晚發毒性的長期影響還需更久的追蹤。此外，期中 PET-CT 可協助決定療程：有研究顯示三週期 ABVD 後 PET-CT 陰性者，不再額外治療也有極佳結果；另一研究顯示兩週期後 PET-CT 陰性者，再給兩個週期 ABVD、不加放療即可。

  • 早期 unfavorable：對這些病人，化療後省略放療所增加的復發風險比 favorable 者更明顯（但同樣不改變整體存活）。治療選項包括 ABVD 四週期後加 IFRT，或單用 ABVD 六週期。決定常取決於放射照野範圍與不利因子；非巨塊（nonbulky）病人若有其他禁忌放療的理由，可考慮單用化療。巨塊病人傳統上用合併治療，但巨塊病人若化療後 PET-CT 陰性，可能不會從額外放療得到好處。

替代方案如 Stanford V 與 escalated BEACOPP（bleomycin、etoposide、doxorubicin、cyclophosphamide、vincristine、procarbazine、prednisone）在早期疾病都沒有帶來更好的結果。

114.1.0.9 八、治療（二）：晚期疾病與免疫治療登場

晚期病人在完全反應後，不會從化療後加放療得到好處，應以單獨化療治療。美國最常用的方案是 ABVD 或 brentuximab vedotin 加 AVD（doxorubicin、vinblastine、dacarbazine）共六個週期。Brentuximab 是一種抗體-藥物複合體（ADC），標靶 HRS 細胞上的 CD30，並接合微管抑制劑 MMAE；它先在復發場景以單藥獲得核准，後來在第一線晚期 cHL 的試驗中與 AVD 併用。第三期試驗 ECHELON-1 把晚期 cHL 病人隨機分到 ABVD 或 brentuximab-AVD，結果顯示 brentuximab-AVD 同時帶來無惡化存活與整體存活的獲益。Stanford V 與 escalated BEACOPP 在晚期同樣沒有改善整體存活，反而毒性更高。少數化療後未達完全緩解的病人（化療後仍 PET 陽性的部分反應者佔 <10%），可能從加上侵犯野放療得益。

針對 PD-1/PD-L1 軸的藥物，是依據 HRS 細胞 PD-L1 過度表達的基因異常而開發，最初用於復發 HL。在復發場景中，pembrolizumab 與 nivolumab 反應率非常高且反應持久。第二期試驗把這些藥與 brentuximab（nivolumab）、或 ICE（nivolumab；ifosfamide、carboplatin、etoposide）、或 GND（pembrolizumab；gemcitabine、vinorelbine、doxorubicin）化療併用，顯示高完全反應率，目的是把病人帶到自體幹細胞移植。一項比較 brentuximab-AVD 與 nivolumab-AVD 第一線治療晚期 cHL 的多中心隨機試驗已發表，nivolumab-AVD 帶來無惡化存活的獲益，且毒性側寫可說更為有利；我們仍在等待更長期的追蹤與 FDA 審查，以確定這是否會成為晚期 cHL 第一線的新標準。

114.1.0.10 九、治療（三）：復發疾病仍常可治癒

一個重要而鼓舞人心的觀念：HL 初次治療後復發的病人，仍常可被治癒。 不過，在有效化療後復發的病人，通常無法靠標準劑量的後續化療治癒。因此會給予不同的救援化療（salvage chemotherapy）——一方面用來證明對化療仍敏感、一方面盡量縮小腫瘤體積。對於完全或近乎完全反應的病人，自體幹細胞移植（autologous SCT）可治癒超過半數。

歷史上的標準救援方案包括 ICE 與 GND。較新的組合——如 brentuximab 搭配免疫檢查點抑制劑（如 nivolumab）——對第一線未用過 brentuximab 的病人成果可期；ICE 或 GND 分別搭配 nivolumab 或 pembrolizumab 同樣高度有效，能達到高完全緩解率、成功把病人送到確定性的自體幹細胞移植。這些新組合已大致取代傳統救援化療，因為化療／免疫治療組合似乎更有效、且移植後持久反應率更高（可能與免疫檢查點抑制後觀察到的化療增敏效應有關）。目前也有研究在探討：對化療／免疫治療組合反應良好的病人，是否還需要自體移植。

幾個要記的收尾點：對救援化療反應不足的早期病人，放療可以很有效地達成緩解（是否再用自體移植鞏固則有爭議）；brentuximab 也用於成功自體移植後的維持治療（依 AETHERA 試驗——brentuximab 維持對照觀察的隨機試驗）；此外，抗 CD30 的 CAR-T 細胞治療在多次復發的 cHL 有令人期待的早期結果，目前正進行多中心第二期試驗。

114.1.0.11 十、NLPHL：別把它當成典型 HL 來治

結節性淋巴球為主型 HL（NLPHL）雖然形態上某些地方像 cHL，但生物學上更接近惰性 B 細胞 NHL。臨床上重點是：它不是典型 HL，治療策略也不同——惰性、易在多年後復發、預後通常很好，常以 IFRT 或以 rituximab 為基礎的方案（比照惰性 B-NHL 策略）處理，與 cHL 一線的 ABVD/brentuximab-AVD 路線不同。遇到 NLPHL 不要反射性套用 cHL 的化療。

114.1.0.12 ⚠️ 易犯的臨床錯誤

  • 用 FNA 診斷 HL：HRS 細胞 <1%，細針抽吸極易錯過，必須拿到足量組織切片。
  • 化療前不篩 HIV 與肝炎病毒：原文明列為標準檢查的一部分，漏掉可能導致病毒再活化。
  • 不評估心肺基礎功能就開 ABVD：bleomycin 傷肺、doxorubicin 傷心，有肺病或心衰病史要先評估。
  • 晚期疾病完全反應後還硬加放療：原文明確指出晚期病人不會因此獲益，徒增晚發毒性。
  • 靠骨髓切片判斷骨髓侵犯：cHL 骨髓侵犯呈斑塊狀，PET-CT 比單側骨髓切片更準確。
  • 把 NLPHL 當 cHL 治：兩者生物學與治療策略不同。
  • 忽略晚發毒性的長期監測：治癒後幾十年的續發癌與心血管疾病，是 HL 病人真正的長期威脅。

114.1.0.13 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

  1. HL 是成熟 B 細胞惡性腫瘤，治癒率 >85%；分典型 HL（cHL，絕大多數）與 NLPHL（生物學近惰性 B-NHL）兩大類。
  2. HRS 細胞是診斷性 hallmark：大、雙葉/多核、owl eyes，CD15（85%）、CD30（100%）陽性，但只佔腫瘤 <1%，其餘是大量發炎浸潤。
  3. 年齡呈雙峰分布（二十多歲與八十多歲）；美國 2023 約 8830 例；結節硬化型在美國年輕人最常見。
  4. 9p24.1 PD-L1 異常見於 97% HRS 細胞 → 是免疫逃避機制，也是 PD-1 抑制劑有效的根據。
  5. 臨床三聯記：頸部/鎖骨上/腋下無痛性淋巴結腫、>一半有縱膈腔病灶、1/3 有 B 症狀（發燒/盜汗/體重↓>10%）；Pel-Ebstein 發燒與飲酒後淋巴結痛是經典罕見表現。
  6. 診斷靠切除式切片（不可 FNA）+ PET-CT 分期（優於骨髓切片）；分期用 Ann Arbor，早期分 favorable/unfavorable、晚期用 IPS（0 因子 PFS 88% → ≥4 因子 62%）。
  7. 治療軸線：早期 ABVD ± IFRT（favorable 可單用化療，PFS 88–92%/OS 97–100%）；晚期 ABVD 或 brentuximab-AVD（ECHELON-1 證實 PFS+OS 獲益）；復發走救援化療 + 自體移植仍常可治癒。
  8. 晚發毒性是真正的長期挑戰：續發性惡性腫瘤、心血管疾病、甲狀腺疾病，多與放療相關——這也是現代減毒試驗的核心。（台灣臨床：HL 屬可治癒淋巴瘤，年輕病人化療前的生育保存諮詢與長期追蹤同樣重要。）

來源：Harrison 22e Ch.114。