111.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是兒童最常見的腫瘤性疾病，卻在成人身上難治得多——同樣一個診斷，五歲孩子的治癒率接近九成，七十歲老人卻可能不到一成。讀這一章請抓住三條主線：第一，ALL 的本質是骨髓裡未成熟淋巴母細胞的惡性增生，臨床表現先來自骨髓衰竭（貧血、感染、出血），而非腫瘤體積；第二，分型決定一切——免疫表現（B 細胞 vs T 細胞）、細胞遺傳與分子變異（尤其 Ph 染色體）會直接改變治療藥物與預後；第三，過去十年靠標靶（TKI）與免疫治療（blinatumomab、inotuzumab、CAR-T）讓成人 ALL 的存活率徹底翻轉。學習時把握心法：症狀辨識 → 確診與分型 → 風險分層（含 MRD）→ 分階段治療 → 依亞型加標靶/免疫。
111.1.0.1 📌 一頁重點
- 流行病學：ALL 是兒童最常見的腫瘤，發病高峰在 3-4 歲。成人發生率約每年 0.7-1.8/10 萬，青少年與年輕成人（AYA）略高，中年下降、老年又回升。老年 B 系患者約一半是 Ph+ ALL。
- 病因多半不明：游離輻射、化學物、先前化療（烷化劑、拓樸異構酶抑制劑）會增加風險；唐氏症患者白血病風險高 20 倍；EBV 與 Burkitt 淋巴瘤、HTLV-I 與成人 T 細胞白血病有關。
- 免疫分型：成人 ALL 超過 70% 是 B 系（B-ALL），最常見 common ALL（CD10+）；約 25% 是 T 系（T-ALL），常見縱膈腔腫塊、好發年輕男性。標記 >20% 細胞陽性才算 positive。
- 關鍵分子亞型：Ph+ ALL（t(9;22)/BCR-ABL1，成人 B-ALL 約 25%，老年升至約 50%）必須加 TKI；Ph-like ALL（基因表現像 Ph+ 但 BCR-ABL1 陰性，兒童 10%、年輕成人 25-30%）；ETP-ALL（早期 T 前驅，帶骨髓系特徵，難治）。
- 症狀：疲倦、無力、感染、出血等骨髓衰竭表現為主；CNS 侵犯（meningeosis leukemica）、肝脾腫大、淋巴結腫大；T-ALL 常見縱膈腔腫塊。
- 診斷：周邊血 + 骨髓抹片（>90% 母細胞者約占七成）+ 細胞化學/免疫標記/細胞遺傳/分子分析；腰椎穿刺是 ALL 常規，CSF ≥5 cells/μL 或見母細胞即診斷 CNS leukemia，首次 LP 同時打 intrathecal MTX。
- 治療階段：pre-phase（類固醇）→ 誘導（vincristine + 類固醇 + anthracycline ± cyclophosphamide/cytarabine + asparaginase）→ 鞏固（高劑量 MTX/cytarabine）→ CNS 預防 → 維持（6-MP + MTX，2-2.5 年）。
- MRD 是治療中最重要的預後因子：誘導後達分子緩解者 DFS 約 70%，MRD 陽性者 <40%。
- 標靶與免疫：Ph+ 用 TKI（imatinib/dasatinib/ponatinib）；rituximab（CD20）；inotuzumab（CD22 ADC）、blinatumomab（CD19×CD3 雙特異抗體）、CAR-T（CD19）用於 R/R B-ALL；nelarabine 用於 T-ALL。
111.1.0.2 一、ALL 是什麼、為什麼會這樣表現
ALL 的惡性株來自骨髓或淋巴系統的造血前驅細胞，結果是大量不成熟、沒功能的白血病細胞堆積。這些細胞塞滿骨髓，把正常造血擠掉，於是病人出現貧血、顆粒球缺乏、血小板低下，臨床上就是疲倦、無力、容易感染與出血。值得記住的一個觀念是：病人通常是因為這些骨髓衰竭的症狀來就醫，而不是因為腫瘤體積（淋巴結腫大、肝脾腫大或 CNS 症狀反而是次要的）。這和許多實體腫瘤先以腫塊表現的邏輯不同。
流行病學上，ALL 是兒童最常見的腫瘤性疾病，發病高峰落在 3-4 歲；成人發生率約每年每十萬人 0.7-1.8 例，在青少年與年輕成人（AYA）稍高，中年下降後到老年又回升。免疫、細胞遺傳與基因亞型的分布會隨年齡大幅改變——最具代表性的就是 Ph+ ALL 在老年 B 系患者占了約一半，這直接決定了老年病人更需要 TKI。
病因大多不明。游離輻射、化學物質暴露、以及先前的化療（特別是治療其他腫瘤時用的烷化劑與拓樸異構酶抑制劑）都會升高白血病風險，雖然這類續發性白血病在 AML 更常見。某些先天疾病風險升高（Klinefelter、Fanconi 貧血、Bloom 症候群、ataxia-telangiectasia、神經纖維瘤病），其中唐氏症患者白血病風險高達 20 倍，兒童期以 ALL 為主。感染因子方面沒有直接證據顯示病毒是主要病因，但 EBV 與非洲地方性 Burkitt 淋巴瘤、HTLV-I 與日本及加勒比海的成人 T 細胞白血病/淋巴瘤有關。
111.1.0.3 二、確診與分型：免疫表現、細胞遺傳、分子變異
確診的第一步是看周邊血與骨髓，再用細胞化學染色、免疫標記、細胞遺傳與分子分析做進一步分類。免疫標記仍是區分 B 系或 T 系 ALL 的主要依據，慣例是某標記在 >20% 的細胞陽性才算 positive。
周邊血方面要記得一個容易被忽略的陷阱：約四成 ALL 病人的白血球數其實正常甚至偏低，只有約 16% 白血球超過 100×10⁹/L，而且有約 8% 的病人周邊血根本看不到循環的白血病母細胞——這意味著只靠自動血球計數可能會漏診。典型還是貧血、血小板低下與嗜中性球缺乏：將近三分之一的病人血紅素低於 7-8 g/dL，約五分之一成人血小板低於有出血風險的 20×10⁹/L、約五分之一嗜中性球低於 0.5×10⁹/L 而有感染風險。骨髓切片是確診並區分 AML 與 ALL 的關鍵，骨髓通常被母細胞塞滿，約七成病人母細胞 >90%。
腰椎穿刺是 ALL 的常規診斷項目：CSF 出現 ≥5 cells/μL 或形態上見到母細胞即診斷 CNS leukemia。何時做第一次 LP 有爭議——延後到緩解後可避免穿刺時把周邊血母細胞帶入 CNS，提早做則能及早發現 CNS 病灶立即治療；折衷做法是首次 LP 時同步打 intrathecal MTX，把可能帶進去的母細胞清掉。LP 限於血小板足夠（>20×10⁹/L）且無明顯出血者。
免疫分型上，成人 ALL 超過 70% 屬 B 系（B-ALL），最常見的亞型是 common ALL，特徵是表現 CD10、但沒有較成熟 B 細胞的免疫球蛋白。Pro-B-ALL（約 12%）對應最早期 B 分化、過去叫 null ALL。成熟 B-ALL（Burkitt 白血病，約 3-4%）表現表面 IgM。約 25% 的成人 ALL 是 T 系（T-ALL），全部表現 CD7 與胞質 CD3，依分化階段分為早期前驅 T-ALL（即 ETP-ALL，缺 CD1a/CD8、CD5 弱、帶至少一個骨髓系/幹細胞標記）、皮質/胸腺 T-ALL 與成熟 T-ALL。臨床上 T-ALL 好發年輕族群（約九成 <50 歲）、常見縱膈腔腫塊（約 60%）與高白血球，這也是為什麼遇到年輕男性、縱膈腔大腫塊要把 T-ALL 放第一順位。
細胞遺傳與分子分析應在所有病例執行，用來定義亞型、找出獨立預後因子、決定標靶治療。標準細胞遺傳、FISH、RT-PCR 可偵測 Ph+ ALL（t(9;22)、BCR-ABL1）以及 t(4;11)/MLL、t(1;19)/PBX-E2A 等。基因表現譜與次世代定序則辨識出兩個新亞型：ETP-ALL 與 Ph-like ALL。Ph-like（又稱 BCR-ABL1-like）帶有類似 Ph+ 的基因病變（IKZF1 缺失、CRLF2 過度表現，以及 ABL1、JAK2、PDGFRB 等酪胺酸激酶活化重排），但 BCR-ABL1 陰性；其頻率在兒童約 10%、年輕成人 25-30%，且不像 Ph+ 會隨年齡持續上升。理論上可用 BCR-ABL 抑制劑（如 dasatinib）或 JAK2 抑制劑（如 ruxolitinib）依其病變治療，但目前在成人成效仍有限。
111.1.0.4 三、MRD 與風險分層：治療中最重要的預後因子
微量殘存疾病（minimal residual disease, MRD）指的是光學顯微鏡看不到、但仍存在的殘留白血病細胞。偵測方法包括流式細胞儀抓異常免疫表型、即時定量 PCR 測白血病特異的免疫球蛋白/T 細胞受體重排序列、或偵測融合基因（如 BCR-ABL、MLL-AF4）。傳統偵測極限約 10⁻³–10⁻⁵（0.1–0.001%），新技術如 NGS 或數位微滴 PCR（ddPCR）可達 10⁻⁵–10⁻⁶。這些病人特異的表型異常可在高達 95% 的個案偵測到，所以診斷時就要收集骨髓建立病人個別的 MRD 標記，供後續追蹤。
為什麼要這麼在意 MRD？因為達到分子完全緩解是兒童與成人 ALL 最重要的獨立預後因子：誘導後達分子緩解者 DFS 約 70%，而 MRD 陽性者 <40%。誘導後分子失敗的病人應接受標靶治療把腫瘤負荷壓下來，再盡量走異體幹細胞移植（SCT）。
風險分層的目的是把診斷時的參數（年齡、白血球數、免疫表型、細胞遺傳/基因變異）整合成風險群：沒有任何危險因子是標準風險，有一個以上就是高風險，高風險病人最常是第一次完全緩解（CR1）做 SCT 的對象。要特別記住：MRD 是治療「過程中」最重要的預後因子，但即使誘導後 MRD 陰性，仍有 20-30% 的成人會復發（可能因偵測敏感度、亞克隆演化、或髓外起源）；若拿不到 MRD 資料，就退而用診斷時的臨床與實驗室危險因子分層。
111.1.0.5 四、治療原則與分階段：誘導、鞏固、CNS 預防、維持
ALL 的治療通常包含 pre-phase、誘導、鞏固週期與維持，診斷一確立就該開始，等亞型（如 Ph+）明朗後再調整。Pre-phase 用糖皮質素（單獨或合併 vincristine、cyclophosphamide）約 5-7 天，目的是安全減積以避免腫瘤溶解症候群、啟動支持治療、爭取診斷工作（細胞遺傳、分子）的時間。
誘導（induction） 的目標是達到 CR，最好是分子 CR。現行療法 CR 率已達 80-90%，標準風險者 >90%、高風險者約 60%。誘導以 vincristine、糖皮質素、anthracycline 為核心，加或不加 cyclophosphamide 或 cytarabine；L-asparaginase 是唯一 ALL 專屬藥物，現在成人也用得更積極，pegylated asparaginase 的好處是 asparagine 耗竭期更長。dexamethasone 常比 prednisone 受青睞，因為它能穿過血腦障壁、也作用於休止期母細胞。兩種療法最普遍：源自兒科 BFM（Berlin-Frankfurt-Münster）的方案（歐洲成人試驗常用），以及兩種強化週期交替重複八次的 Hyper-CVAD（hyperfractionated cyclophosphamide、vincristine、doxorubicin、dexamethasone，美國與許多地區常用，誘導與鞏固相同）。
鞏固（consolidation） 通常六到八個週期，常含全身性高劑量治療以達到 CNS 等庇護所的有效藥物濃度：最常用高劑量 MTX（1-1.5 g/m²，最高 3-5 g/m²）和/或高劑量 cytarabine。維持（maintenance） 是從兒童 ALL 移植過來的策略，是必要的，由 6-mercaptopurine 加 MTX 加 intrathecal 治療組成；T-ALL 與 B-ALL 維持 2-2.5 年，唯獨 Burkitt 白血病半年到一年即足。Ph+ ALL 的維持必須含 TKI（通常沿用誘導/鞏固用的同一個），異體 SCT 後也標準給 TKI，維持 2-2.5 年並依 MRD 調整。
CNS 預防 在 ALL 是必要的，目的是預防 CNS leukemia 並避免母細胞從 CNS 回流周邊。手段包括 intrathecal 治療（多用 MTX，可加 cytarabine ± 糖皮質素）、全身高劑量化療（HD MTX 或 HD cytarabine，兩者都能在 CSF 達細胞毒濃度）、以及顱部放療（CRT，18-24 Gy）。用上組合式 CNS 預防後，CNS 復發率已降到 2-5%。要注意標靶治療時的 CNS 細節：Ph+ ALL 並非所有 TKI 都能過血腦障壁（imatinib、nilotinib 較差，dasatinib 與大概 ponatinib 可以）；免疫治療的抗體多半進不去 CNS，所以仍需 intrathecal 治療。診斷時 CNS 侵犯見於 5-10% 成人，成熟 B-ALL（10-15%）與 T-ALL（約 10%）更高，但初始即 CNS 侵犯者只要好好治療，整體存活與 CNS 陰性者相近。CAR-T（多針對 CD19）能過血腦障壁，對 CNS 復發也能達到 CR。
幹細胞移植（SCT）是成人 ALL 治療的重要一環。CR1 做 SCT 的適應有爭議，但多數研究建議用於高風險（傳統因子或 MRD 陽性界定）病人，CR1 移植的高風險病人存活率 ≥50%，且移植相關死亡率從 20-30% 降到 10-15% 大幅改善了結果。標準風險且持續分子緩解者，不建議 CR1 做異體 SCT；自體 SCT 限於 MRD 陰性、BCR-ABL 陰性與較年長者（毒性低但復發率高）。對所有復發的成人 ALL，異體 SCT 至今仍是唯一可能治癒的選項。
111.1.0.6 五、依年齡的治療與預後：兒童 vs 成人
ALL 的預後與年齡密切相關——治癒率從兒童約 90%，一路降到老年或衰弱病人的不到 10%，因此衍生出依年齡調整的方案。兒童靠現代療法治癒率約九成，是腫瘤治療的成功典範。
青少年與年輕成人（AYA，約 15-35/45 歲） 是關鍵族群：用「兒科啟發（pediatric-inspired）」方案——拉高 ALL 專屬藥（糖皮質素、vincristine、L-asparaginase）的劑量與次數，減少骨髓毒性強的 anthracycline 與烷化劑，嚴格遵守時間-劑量強度，從而減少對 SCT 的依賴，整體存活率達 70-80%。
成人 ALL 的成績近年大幅進步：在多個前瞻試驗中，標準風險病人單靠化療整體存活 >70%，高風險病人從過去的 20-30% 提升到 >50%。老年 ALL 則棘手：純緩和治療失敗（CR 約 40%、早死率 24%）、強力化療也失敗（CR 56%、早死率 23%、存活僅約 14 個月）；改用避開 anthracycline 與烷化劑、以糖皮質素+vincristine+asparaginase 為基礎的低強度老年專屬方案後，早死率降到 <10%、CR 約 90%、存活約 30 個月。70-75 歲以上衰弱病人存活仍 <10%，希望靠進行中的標靶（Ph+ 用 TKI、免疫治療）改善。復發風險主要集中在前 2 年，5 年後較少見。
111.1.0.7 六、標靶與免疫治療：成人 ALL 的革命
過去十年成人 ALL 的最大進展來自 TKI 與免疫治療。
Ph+ ALL 的 TKI：Ph+ 約占成人 B-ALL 的 25%，老年升至約 50%。在 imatinib 之前，CR 率 60-70%、單靠化療存活約 10%、異體 SCT 後約 30%。第一代 TKI imatinib 把 CR 率提到 80-90%、BCR-ABL 陰性率從 5% 升到 50%、5-10 年存活提升到 50-70%。第二代 TKI（dasatinib、nilotinib）反應更快更深、轉化為存活益處；第三代 ponatinib 對帶 T315I 等抗藥突變的腫瘤有效。CR1 異體 SCT 對 Ph+ 成人仍是好選擇（5 年存活 60-70%）。在老年，低強度化療加 dasatinib 的 CR 率 >90%；再加 inotuzumab（抗 CD22）後 CR >90% 且存活更好；而無化療方案（dexamethasone + dasatinib + blinatumomab）在試驗中達到 CR 率 98%、2 年整體與無病存活分別 95% 與 88%，且 blinatumomab 能清除帶抗藥突變的 Ph+ 細胞——這是近年最亮眼的數字之一。
免疫治療靠 B 系母細胞表現的 CD19、CD20、CD22。
- rituximab（抗 CD20）：改善了初發 Burkitt 白血病/淋巴瘤的預後，搭配短週期強化化療整體存活 >80%；現已納入多數 B-ALL 方案（375 mg/m²，化療前一天，至少八個以上週期），顯著提升 MRD 陰性率與存活。
- inotuzumab ozogamicin（抗 CD22 抗體藥物複合體，ADC）：B 系前驅 ALL 的 CD22 表現率 93-98%，用於 R/R B-ALL。
- blinatumomab（CD19×CD3 雙特異抗體，BiTE）：把病人自己的 T 細胞拉去殺 CD19+ 母細胞；用於 R/R 或誘導後 MRD+ 的 B-ALL，並已前進到 Ph+ 的無化療組合（與 TKI + 類固醇併用）。
- CAR-T（基因改造 T 細胞，多針對 CD19）：用於復發 B-ALL，能過血腦障壁、對 CNS 復發也能達 CR。
- nelarabine：用於 T-ALL（早期 ETP、皮質/胸腺、成熟型方案都可見），皮質/胸腺 T-ALL 加 nelarabine 不需 SCT 即可達 70-84% 存活。
依亞型整理最佳結果（原文 Table 111-4）：Burkitt 白血病（短強化化療 + rituximab，不需 SCT/維持）80-90%；AYA Ph⁻ B-ALL（兒科啟發）≥70-80%；中年成人 50-60%；老年約 30%；衰弱者 ≤10%；Ph+ ALL（化療 + TKI ± SCT）60-70%；Ph-like ≤50%；T-ALL 依亞型 30-84%。
111.1.0.8 完整 cases
111.1.0.8.1 Case 1：5 歲男童，疲倦 + 瘀斑 + 骨痛，WBC 80K、80% 淋巴母細胞
兒童 B-ALL。確診後查 Ph 狀態、規劃 MRD 評估，走兒科方案（誘導 → 鞏固 → CNS 預防 → 維持 2-2.5 年）。現代治癒率約九成。
111.1.0.8.2 Case 2：35 歲男性，ALL 且 Ph+（BCR-ABL）
化療 + TKI（dasatinib，若 T315I 改 ponatinib）。CR1 是否做異體 SCT 仍有爭議——若以 TKI 達持續 MRD 陰性或可延後。無化療替代方案：dexamethasone + dasatinib + blinatumomab。
111.1.0.9 ⚠️ 易犯錯誤
- 看到白血球正常或周邊血無母細胞就排除 ALL——約四成 WBC 正常/偏低、約 8% 周邊血看不到母細胞。
- 不做 Ph/BCR-ABL 檢測 → 錯失 TKI；不做 MRD 監測 → 錯失分子復發的早期警訊。
- 忘記 ALL 常規要 LP，且首次 LP 要同步打 intrathecal MTX。
- 以為誘導後 MRD 陰性就保證不復發——仍有 20-30% 成人會復發。
- 不監測 asparaginase 併發症（胰臟炎、血栓、高血糖、高膽紅素）；inotuzumab 後不防 VOD/SOS。
- 把標準風險、持續分子緩解者送去 CR1 異體 SCT（此族群不建議）。
111.1.0.10 🎯 醫學生最該記住的 6 件事
- ALL 先表現骨髓衰竭（貧血/感染/出血），不是腫瘤體積；兒童最常見的腫瘤，治癒率約 90%，但成人與老年顯著較差。
- 分型決定治療：B 系 >70%、T 系約 25%；務必查 Ph/BCR-ABL（成人 B-ALL 約 25%、老年約 50%），Ph+ 一律加 TKI。
- 治療四階段：誘導（vincristine + 類固醇 + anthracycline + asparaginase）→ 鞏固（高劑量 MTX/cytarabine）→ CNS 預防（intrathecal MTX + 必要時 CRT，CNS 復發降到 2-5%）→ 維持（6-MP + MTX，2-2.5 年）。
- MRD 是治療中最重要的預後因子：分子緩解 DFS 約 70% vs MRD+ <40%；高風險或 MRD+ 是 CR1 移植對象。
- dexamethasone 過血腦障壁、asparaginase 是唯一 ALL 專屬藥；TKI 中 dasatinib/ponatinib 能進 CNS、imatinib/nilotinib 較差。
- 免疫療法翻轉 R/R B-ALL：inotuzumab（CD22 ADC）、blinatumomab（CD19×CD3 BiTE）、CAR-T（CD19）；Ph+ 無化療方案（dexamethasone + dasatinib + blinatumomab）CR 達 98%；T-ALL 用 nelarabine。
來源：Harrison 22e Ch.111。免疫/細胞遺傳分型（Table 111-2）、MRD 定義（Table 111-3）、依亞型最佳結果（Table 111-4）、標靶治療（Table 111-5）、抗原表現（Table 111-6）均對照原文。（台灣臨床：兒童 ALL 治療多循 COG/BFM 國際協作方案，blinatumomab、inotuzumab 與 CAR-T 屬高價新藥，使用前需確認健保給付與適應症。）