428.3 🩺 內科專科考前版

428.3.0.1 📌 一頁重點

22E updates / 近年進展：
- Bis-choline tetrathiomolybdate (ALXN1840) — phase 3（FoCus trial）；急性神經型有優勢
- Trientine (Cuvrior, 2022 FDA approved) — modified formulation，劑量更彈性
- Whole genome / exome sequencing：取代分段 ATP7B sequencing；發現更多 variant
- Newborn screening 研究：ATP7B 多肽 in dried blood spot；未來可能納入新生兒篩檢
- Gene therapy (AAV-mediated ATP7B replacement)：phase 1 / 2 進行中（VTX-801, UX-701 等）
- MRI quantitative susceptibility mapping (QSM)：腦銅含量非侵襲性量化
- AASLD 2023 update on Wilson’s disease
- EASL 2023 Wilson’s disease guideline
Taiwan：
- Wilson’s disease 在台灣亞洲族群中比 hemochromatosis 更常見（HFE 突變極罕見、ATP7B 突變正常人群盛行）
- R778L 為台灣最常見突變
- 健保：ceruloplasmin、24h urine Cu、slit-lamp、liver biopsy + Cu 量化（部分醫學中心）
- 健保：D-penicillamine 健保給付 Wilson
- 健保：Trientine 自費（部分醫學中心可申請特殊用藥）
- 健保：Zinc 部分劑型健保（雜貨非藥級的 zinc 不行）
- 健保：Liver transplant Wilson 適應症
- ATP7B 基因檢測：自費（部分醫學中心）
- 學會：TASL、台灣兒科肝病學會、TNS（台灣神經學會）

428.3.0.2 🌟 Pearls (15)

428.3.0.2.1 診斷

Ceruloplasmin 不要單獨判讀：發炎、雌激素、acute phase 都升高；單獨低值也可能 heterozygote / Menkes / aceruloplasminemia / malnutrition
Non-ceruloplasmin Cu（= total Cu − 3 × ceruloplasmin）比 total Cu 更有用，治療監測的核心指標
24h urine Cu 要 acid-washed 容器；常規容器 false positive
Penicillamine challenge 兒科 sensitivity 高，成人較不可靠
Liver biopsy Cu 在 cirrhotic Wilson 分布不均，single sample 可 false negative；要 ICP-MS 或 atomic absorption；同時 Cu < 250 + 其他證據強 → 仍可診斷
Leipzig score 整合：單一數據不夠，多項加總 ≥ 4 才確診
Wilsonian ALF：AST/ALT > 2.2、ALP/bilirubin < 4、Coombs-negative 溶血、low uric acid（Fanconi）、極高 serum Cu

428.3.0.2.2 治療

Trientine 是現代首選（取代 penicillamine 多數情境）；副作用較少；台灣自費為主
Penicillamine paradoxical neurologic deterioration 10-50% 神經型病人；可能與大量銅外洩到腦相關；現多避用 penicillamine 在 neuro 型
Tetrathiomolybdate (TTM) 在急性神經型有研究優勢（神經惡化風險最低）；尚未廣泛上市
Zinc 在 presymptomatic、maintenance、pregnancy 為首選；不與 chelation 同服
治療監測：
- Chelation 下 urine Cu 200-500 μg/d（< 200 過度治療，> 500 不足）
- Zinc 下 urine Cu < 100 μg/d
- Non-ceruloplasmin Cu 5-15 μg/dL

428.3.0.2.3 Liver Transplant

King’s College Wilson score（針對 Wilsonian ALF 預測 mortality / transplant）：bilirubin、INR、AST、WBC、albumin 加總；≥ 11 → 必須移植
Liver transplant 治癒生化缺陷（新肝可正常排銅、製造 ceruloplasmin）；不需 chelation；但神經症狀如已嚴重可能殘存

428.3.0.2.4 未來

Gene therapy (AAV-ATP7B) — phase 1/2 進行中；可能實現一次性治癒；需要長期 follow-up 確認安全與耐受性

428.3.0.3 📍 Taiwan + 健保

428.3.0.3.1 檢驗

健保：ceruloplasmin、serum Cu、24h urine Cu、LFT、CBC、urinalysis、slit-lamp
健保：abdominal US、brain MRI
健保條件：liver biopsy + Cu 量化（部分醫學中心）
自費：ATP7B 基因檢測（醫學中心或私人實驗室）
自費：whole exome / genome sequencing

428.3.0.3.2 治療

D-Penicillamine（Cuprimine）：健保給付 Wilson；台灣傳統使用較多
Trientine（Syprine、Cuvrior）：自費為主，部分醫學中心可申請
Zinc acetate / sulfate：部分劑型健保
Pyridoxine (B6) 健保
Liver transplant：健保（符合 NHI criteria）
TTM：未上市

428.3.0.3.3 監測

健保：每 3-6 月臨床 + LFT + CBC + 24h urine Cu + non-ceruloplasmin Cu
健保：年度 slit-lamp、abdominal US
健保：DXA（osteoporosis 病人）

428.3.0.3.4 學會 / 指引

TASL（台灣肝臟學會）
TNS（台灣神經學會）
台灣兒科肝病學會
AASLD Wilson’s disease 2023 update
EASL Wilson’s disease 2023 guideline
ESPGHAN pediatric Wilson 2018

428.3.0.4 🎓 內專必懂 (15)

ATP7B 基因功能 + 突變類型
病理生理：銅排泄 + ceruloplasmin loading 雙缺陷
Leipzig score 完整判讀
Wilsonian ALF 典型 lab pattern（AST/ALT、ALP/bili、Coombs-neg 溶血、low uric acid）
King’s College Wilson score 與 transplant decision
KF ring 病理機制與 slit-lamp 評估
Brain MRI patterns（basal ganglia、midbrain panda sign）
Treatment 選擇 algorithm（chelation vs zinc vs combo vs transplant）
Penicillamine 副作用全套 + 監測（CBC、urinalysis、神經）
Trientine vs penicillamine 適應症
TTM 機制與研究數據
Zinc 機制（metallothionein）與監測（urine Zn、urine Cu）
Pregnancy management（不停藥、可能轉 zinc、減量 chelation）
Family screening protocol（ceruloplasmin + 24h urine Cu + ATP7B + slit-lamp）
Liver transplant indication + 移植後管理

428.3.0.5 ⚙️ Wilson’s Disease 完整工作流（內專）

Step 1 — 何時懷疑：
- 任何 5-35 歲不明肝病、cirrhosis、ALF
- 任何 18-50 歲不明 movement disorder / psychosis / 學業下降
- Coombs-negative hemolytic anemia + 肝功能 → 立刻查銅
- 家族史 Wilson 或不明肝病

Step 2 — 初篩三項：
- Serum ceruloplasmin
- 24h urine Cu（acid-washed 容器）
- Slit-lamp（眼科）KF ring

Step 3 — 進階：
- LFT、CBC、coag、Coombs、reticulocyte、haptoglobin、uric acid
- Brain MRI (basal ganglia, midbrain)
- ATP7B 基因
- Liver biopsy + Cu 量化（ICP-MS）
   - 適應症：ceruloplasmin 正常但臨床高度懷疑；評 fibrosis

Step 4 — Leipzig score 整合：
- ≥ 4 → 確診
- 2-3 → 需更多 data
- 0-1 → 不太可能

Step 5 — 評估器官受損：
- 肝：fibrosis / cirrhosis（biopsy、elastography）
- 神經：詳細 examination、UWDRS scale
- 眼：KF、sunflower cataract
- 腎：urinalysis、Fanconi screening (aa、phosphate、glucose、bicarb)
- 骨：DXA
- 血：CBC、Coombs

Step 6 — 治療啟動：
- Symptomatic 肝：trientine 750 mg BID (或 1000 mg BID-TID)；penicillamine 1-1.5 g/d 分次 + B6 25 mg/d
- Symptomatic 神經：trientine 首選（避 penicillamine paradoxical worsening）
- Presymptomatic：zinc 50 mg TID
- ALF：emergency transplant evaluation
- 低銅飲食衛教（內臟、貝類、巧克力、堅果、菇）
- 銅水管 家用過濾

Step 7 — 監測：
- Q3M 臨床評估 + LFT + CBC + urinalysis + 24h urine Cu + non-ceruloplasmin Cu
- 目標：
  - Chelation: urine Cu 200-500 μg/d, non-ceruloplasmin Cu 5-15 μg/dL
  - Zinc: urine Cu < 100, urine Zn > 2 mg/d, non-ceruloplasmin Cu 5-15
- Q1Y slit-lamp、abdominal US、DXA、neuro exam

Step 8 — 家屬篩檢：
- 所有 first-degree relatives：ceruloplasmin + 24h urine Cu + ATP7B + slit-lamp
- Presymptomatic 確認 → zinc + 衛教

Step 9 — Pregnancy（如適）：
- 不停藥
- 可能轉 zinc（最安全）或減量 trientine 至 ½-⅔
- 避免 penicillamine 在後期（傷口癒合議題）
- Folate（孕前開始）

428.3.0.6 ⚙️ Wilsonian Acute Liver Failure — Emergency Management

Recognition Lab Pattern (Wilsonian ALF):
- AST/ALT > 2.2
- ALP/bilirubin < 4
- Coombs-negative hemolytic anemia (Hb ↓, retic ↑, LDH ↑, haptoglobin 不可測)
- Low uric acid (< 3, Fanconi)
- Very low ceruloplasmin (但 ALF 期可能 acute phase 假性升高)
- Very high serum Cu (壞死肝細胞釋出)
- Very high 24h urine Cu
- KF ring +（多數）
- Coagulopathy、encephalopathy

King's College Wilson Score (predicts mortality / transplant need):
| 變數 | 分數依嚴重度 |
|------|--------------|
| Bilirubin | 0-4 |
| INR | 0-3 |
| AST | 0-3 |
| WBC | 0-3 |
| Albumin | 0-3 |
- Total ≥ 11 → 100% mortality without transplant → emergency transplant

Bridge to Transplant:
- ICU 入住
- Plasmapheresis（移除 free copper、bilirubin）
- Albumin dialysis (MARS, Prometheus)
- Continuous renal replacement therapy
- Trientine 啟動（penicillamine 不耐受 ALF）
- 緊急 transplant evaluation

Liver Transplant:
- Wilsonian ALF emergency listing（UNOS Status 1A）
- 移植後：ceruloplasmin、Cu 排泄逐漸恢復；不需 chelation
- 移植不會逆轉嚴重神經症狀 → 神經病變過嚴重病人需 case-by-case

428.3.0.7 ⚙️ Penicillamine vs Trientine — 內專選擇

Penicillamine：
- 老牌、價格便宜、健保給付
- 副作用：
  - 過敏（5-10%；rash、fever、early hypersensitivity → 多需停藥）
  - 骨髓抑制（leukopenia, thrombocytopenia）→ 週週 CBC × 1 月
  - Proteinuria → 月月 urinalysis
  - Membranous nephropathy
  - SLE-like、Goodpasture-like、myasthenia gravis
  - Skin changes（cutis laxa, elastosis perforans）
  - **Paradoxical neurologic deterioration 10-50% 神經型** → 慢慢調量、不要驟停；symptomatic 處理（trihexyphenidyl 等）
- 加 pyridoxine (B6) 25 mg/d
- 空腹（飯前 1 hr / 飯後 2 hr）
- 劑量：1-1.5 g/d 分 2-4 次

Trientine：
- 副作用少、現代首選
- 適應症：
  - Penicillamine 不耐受
  - Penicillamine 副作用
  - **神經型 Wilson**（避 paradoxical worsening）
  - 多數內專選此為一線
- 副作用：sideroblastic anemia (rare)、SLE-like (rare)
- 劑量：750-1500 mg/d 分 2-3 次（Syprine）或 Cuvrior 750 mg BID-TID
- 空腹
- 在台灣：自費為主

選擇：
- 老牌 + 健保 + 不在乎副作用 → penicillamine + B6
- 神經型 / 副作用敏感 / 自費可接受 → trientine
- 內專建議：trientine 為現代首選（除非健保 / 取得困難）

428.3.0.8 ⚙️ Zinc Therapy 詳解

機制：
- 腸黏膜被 zinc 誘導製造 metallothionein
- Metallothionein 結合食物銅 → 隨腸上皮細胞脫落排出
- 同時誘導肝 metallothionein → 結合肝內銅減毒

劑量：
- Zinc acetate 50 mg elemental Zn TID（Galzin = 25 mg elemental per cap × 2 = 50 mg, 3 次）
- Zinc sulfate（較便宜，但 GI 副作用較多）
- 空腹（飯前 1 hr 或飯後 2 hr）
- **不與 chelation 同服**（互相結合無效，至少間隔 4-6 hr）

適應症：
- Presymptomatic（家屬篩檢確診無症狀者）
- Maintenance（symptomatic 病人 chelation 達標後過渡）
- Pregnancy（最安全）
- 兒童 presymptomatic（替代 chelation）
- Mild symptomatic 病人作為單一治療（爭議；多數仍會用 chelation 誘導）

監測：
- 24h urine Cu < 100 μg/d
- 24h urine Zn > 2 mg/d（確認 compliance；< 1 mg/d 提示沒服藥）
- Non-ceruloplasmin Cu 5-15 μg/dL
- LFT 監測

副作用：
- GI 不適（噁心、腹脹）— 多數可耐受
- Cu 缺乏（罕見、過度治療）→ 神經病變、貧血
- 鋅缺乏（如 compliance 不佳）

優勢 vs chelation：
- 副作用少
- Pregnancy 安全
- 不引起 paradoxical neurologic worsening
- 適合終身 maintenance

428.3.0.9 ⚙️ 與其他疾病鑑別（內專）

1. 與 Hemochromatosis 鑑別（見前述表）

2. 與 Aceruloplasminemia 鑑別：
   - Ceruloplasmin 也低
   - 但表現：鐵過量（不是銅）— 腦、肝、胰、retina iron deposition
   - 神經症狀類似 Wilson 但伴 DM、retinal degeneration
   - Lab：低 ceruloplasmin + 高 ferritin + 低 serum iron
   - Treatment：chelation（iron）

3. 與 Menkes disease 鑑別：
   - ATP7A 突變（X-linked recessive）
   - 銅吸收缺陷 → 全身銅 deficient（與 Wilson 相反）
   - Infant 表現：kinky hair、神經退化、低體溫
   - Lab：低 ceruloplasmin + 低 serum Cu + 低 24h urine Cu
   - Treatment：subcutaneous copper histidinate

4. 與 Indian childhood cirrhosis：
   - 印度兒童；銅水管導致過量銅攝取
   - 表現類似 Wilson cirrhosis
   - 不是 ATP7B 突變
   - 環境因素

5. 與 idiopathic Parkinson's：
   - 年齡（Wilson 通常 < 50；PD 通常 > 50）
   - Wilson 有肝病、KF ring、ceruloplasmin ↓、ATP7B 突變
   - Brain MRI：Wilson basal ganglia T2 高訊號（vs PD 通常正常）

6. 與 progressive supranuclear palsy / multiple system atrophy：
   - 年齡、其他症狀、neuroimaging

428.3.0.10 ⚙️ Gene Therapy & 未來方向

AAV-mediated ATP7B replacement (VTX-801, UX-701)：
- 單次 IV infusion
- Phase 1/2 進行中
- 目標：肝細胞表達 ATP7B → 恢復銅排泄 + ceruloplasmin loading
- 早期數據：ceruloplasmin 升、urine Cu 降、可減停 chelation
- 挑戰：免疫反應 (anti-AAV antibody)、長期持久性、cost
- 預期：未來 5-10 年可能應用

CRISPR-based gene editing：
- ATP7B in situ editing（修正點突變）
- 臨床前研究

Bis-choline tetrathiomolybdate (ALXN1840)：
- Phase 3 FoCus trial
- 與 trientine 比較
- 神經型 Wilson 表現優異
- 等待結果

Newborn screening：
- ATP7B 多肽 in dried blood spot
- 早期發現 presymptomatic 病人
- 介入點：zinc 預防終身肝/神經病變
- 仍研究中

Methanobactin：
- 細菌肽，可穿透粒線體膜
- 較強銅螯合能力
- 動物模型有效
- 臨床前 / 早期 1

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