396.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。甲狀腺功能低下（hypothyroidism）是內分泌門診裡最大宗的問題之一，特色是「進展緩慢、症狀多系統而不專一」，病人往往要到接受治療、恢復正常後，回頭才意識到自己原來病了多久。讀這一章請把握三條主軸：第一，先分清楚是原發性（primary，問題在甲狀腺）還是中樞性（central，問題在腦下垂體或下視丘），因為兩者的診斷指標與治療目標完全不同；第二，TSH 是原發性疾病最敏感的篩檢與追蹤工具，但對中樞性無效，那時要看 free T4；第三，治療幾乎都是 levothyroxine（LT4）單藥替代，難在劑量的個人化與長期順從性。把握這三點，臨床上約九成的甲低病人都能處理。
396.1.0.1 📌 一頁重點
- 全球最常見病因仍是碘缺乏（iodine deficiency）；在碘充足地區，自體免疫疾病（Hashimoto’s thyroiditis）與醫源性原因（治療甲亢的後果）最常見。
- 診斷邏輯：正常 TSH 可排除原發性甲低（但不能排除中樞性）。TSH 升高再加驗 free T4 確認 → free T4 低為 overt（顯性），free T4 正常為 subclinical（亞臨床）。中樞性則是 free T4 低、TSH 偏低/正常/甚至輕度升高。
- 病因確認：原發性甲低測 anti-TPO 與 anti-Tg 抗體，自體免疫甲低 >95% 陽性。T3 不需要驗（約 25% 病人因 deiodinase 代償而 T3 正常）。
- 治療：完全替代 LT4 約 1.6 μg/kg/d（典型 100–150 μg），早餐前至少 30 分鐘空腹服用。改劑量後 6–8 週驗 TSH，目標落在參考範圍下半段。
- 特殊族群：60 歲以下無心臟病者可從 50–100 μg/d 起；老人與心臟病人從低劑量起、慢慢加。懷孕需求增加，確認懷孕後立即加量並把 TSH 維持在 <2.5 mIU/L。
- 黏液水腫昏迷（myxedema coma） 是罕見而危急的失代償表現，須緊急處理。
396.1.0.2 一、病因：從全球到台灣的差異
甲狀腺功能低下的病因，會因地理與醫療環境而有顯著差異。碘缺乏（iodine deficiency）至今仍是全世界最常見的甲低原因；但在碘攝取充足的地區，自體免疫疾病（autoimmune disease，即 Hashimoto’s thyroiditis）以及醫源性原因（iatrogenic causes，特別是治療甲狀腺亢進所造成的後果）才是大宗（Table 395-1）。換句話說，問病因時要先想到病人所處的環境。
原發性甲低（primary hypothyroidism，問題出在甲狀腺本身）的成因可大致分成幾類。自體免疫包括 Hashimoto’s thyroiditis 與萎縮性甲狀腺炎（atrophic thyroiditis）。醫源性包括甲狀腺次全或全切除手術、為了淋巴瘤或癌症做的頸部外照射放療，以及放射性碘治療。藥物方面，原文明列的有碘過量（含含碘顯影劑）、amiodarone、lithium、抗甲狀腺藥、p-aminosalicylic acid、interferon α 與其他細胞激素、aminoglutethimide、酪胺酸激酶抑制劑（如 sunitinib），以及免疫檢查點抑制劑（如 ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab）。浸潤性疾病如類澱粉沉積症、肉狀瘤病、血色素沉著症、硬皮症、Riedel’s thyroiditis 等也可破壞腺體。此外有先天性甲低，以及暫時性（transient）的原因——靜默性甲狀腺炎（含產後甲狀腺炎）、亞急性甲狀腺炎，以及甲亢治療（放射碘或次全切除）後的過渡期。
至於中樞性（central），原文把它歸為續發性（secondary）甲低，幾乎都伴隨其他腦垂體前葉荷爾蒙缺乏，背景常是腦垂體腫瘤、手術或放療、浸潤性疾病、Sheehan’s syndrome、外傷，或基因型的複合性腦垂體荷爾蒙缺乏；單獨的 TSH 缺乏非常罕見。下視丘疾病（腫瘤、外傷、浸潤、Prader-Willi 等）也可造成。某些藥物如 bexarotene、mitotane 也與中樞性甲低有關。
396.1.0.2.1 先天性甲低（congenital hypothyroidism）
新生兒甲低的發生率約為每 2000–4000 名新生兒中 1 例，因此多數工業化國家都實施新生兒篩檢。它可能是暫時性的，尤其當母親帶有阻斷型 TSH 受體（TSH-R）抗體或曾接受抗甲狀腺藥治療時；但大多數為永久性。成因方面，約 65% 是甲狀腺發育不全（dysgenesis），30% 是甲狀腺荷爾蒙合成的先天代謝缺陷（dyshormonogenesis），5% 由 TSH-R 抗體介導；發育異常在女嬰中發生率約為男嬰的兩倍。
臨床上多數新生兒出生時外觀正常，現今因有生化篩檢，很少靠臨床特徵診斷。若有臨床線索，可能包括黃疸延長、餵食困難、肌張力低下、舌頭肥大、骨骼成熟延遲與臍疝氣；先天性心臟畸形在先天甲低中約常見四倍。關鍵是：若治療延誤，會造成永久性神經損傷。 篩檢通常以足跟採血測 TSH 或 T4。診斷確立後給 T4，劑量為每天 10–15 μg/kg，並密切監測 TSH 調整；生命第一年的需求相對較高。及早治療可使智商正常，但若診斷時甲低嚴重、或治療延誤/不足，仍可能出現細微的神經發育異常。
396.1.0.3 二、自體免疫甲低（Hashimoto’s thyroiditis）
396.1.0.3.1 分類與自然病程
自體免疫甲低（Hashimoto’s thyroiditis）可表現為帶有甲狀腺腫的甲狀腺炎（goitrous thyroiditis），也可表現為甲狀腺組織殘餘極少的萎縮性甲狀腺炎（atrophic thyroiditis）。理解它的自然病程很重要：因為自體免疫過程是「漸進」破壞甲狀腺功能，所以一開始會有一個代償期——甲狀腺荷爾蒙還維持正常，靠的是 TSH 上升來撐住。此時雖然有些病人會有輕微症狀，但稱為亞臨床甲低（subclinical hypothyroidism）。再往後，未結合的 T4 下降、TSH 進一步升高（通常 TSH >10 mIU/L），症狀變得明顯，此即臨床甲低／顯性甲低（clinical/overt hypothyroidism）。
組織學上，Hashimoto’s thyroiditis 可見甲狀腺被淋巴球大量浸潤並形成生發中心、濾泡萎縮伴 oxyphil metaplasia、膠質消失、輕到中度纖維化。萎縮性甲狀腺炎的纖維化更廣泛、淋巴球浸潤較少、濾泡幾乎完全消失，通常代表 Hashimoto’s 的末期，而非另一種獨立疾病。
396.1.0.3.2 流行病學與致病機轉
自體免疫甲低的平均年發生率，女性可達每 1000 人 4 例、男性每 1000 人 1 例，在某些族群（如日本人，可能與基因及長期高碘飲食有關）更常見。典型發病年齡在 30–50 歲之間，盛行率隨年齡上升，診斷時平均年齡約 60 歲。亞臨床甲低見於 6–8% 的女性（60 歲以上達 10%）與 3% 的男性。當亞臨床甲低合併 anti-TPO 抗體陽性時，每年進展為臨床甲低的風險約 4%。
致病上，跟多數自體免疫疾病一樣，由基因與環境共同決定易感性，兄弟姊妹間罹患自體免疫甲低或 Graves’ disease 的風險都增加。最確立的基因危險因子是 HLA-DR 多型性（白人中尤以 HLA-DR3、DR4、DR5）；PTPN22 與 CTLA-4 也有微弱關聯。這些基因關聯與其他自體免疫病共享，解釋了自體免疫甲低與第一型糖尿病、Addison’s disease、惡性貧血、白斑（vitiligo）等的共病關係。女性偏多可能源於性類固醇對免疫反應的影響，也可能有 X 染色體相關因子（可解釋 Turner’s syndrome 中高頻率的自體免疫甲低）。環境因子尚不清楚，但高碘或低硒攝取、兒時較少接觸微生物會增加風險；戒菸會短暫增加發生率，飲酒似乎有保護作用。
組織內的淋巴球浸潤由活化的 T 細胞與 B 細胞組成，甲狀腺細胞破壞主要由 CD8+ 細胞毒性 T 細胞介導；局部產生的 TNF、IL-1、IFN-γ 等細胞激素會讓甲狀腺細胞更易凋亡並直接損害功能。臨床上以治療為目的給予高濃度細胞激素（尤其 IFN-α），會增加自體免疫甲狀腺疾病；新型抗癌與免疫調節治療（酪胺酸激酶抑制劑、免疫檢查點抑制劑、alemtuzumab）也可經由影響 T 細胞調節而誘發甲狀腺炎。
396.1.0.3.3 抗體的角色
anti-TPO（甲狀腺過氧化酶）與 anti-Tg（甲狀腺球蛋白）抗體是臨床上有用的自體免疫標記，但其致病角色僅為次要、屬於放大既有免疫反應。值得注意的是，母體的 Tg 或 TPO 抗體經胎盤通過後對胎兒甲狀腺沒有影響，這暗示真正啟動甲狀腺自體免疫破壞需要 T 細胞介導的傷害。另有高達 20% 的自體免疫甲低病人帶有抗 TSH-R 抗體，但這類抗體與 Graves’ 的 thyroid-stimulating immunoglobulin（TSI）相反——它們不刺激受體，而是阻擋 TSH 結合，因此造成甲低（在亞洲病人尤其造成甲狀腺萎縮）。這類阻斷型抗體經胎盤通過可引起暫時性新生兒甲低。少數病人同時帶有 TSI 與阻斷型抗體，甲狀腺功能可在甲亢與甲低之間擺盪，需密切監測。
396.1.0.3.4 臨床表現
甲低的症狀與徵象整理於 Table 395-3，最常見的症狀依序為疲倦無力、皮膚乾燥、怕冷、掉髮、注意力與記憶力變差、便秘、食慾不振卻體重增加、呼吸困難、聲音沙啞，女性早期可能月經量多（menorrhagia），日久轉為月經稀少或無月經。徵象方面包括乾粗的皮膚與冰冷的四肢、臉手腳浮腫（myxedema）、瀰漫性脫髮、心跳過慢、周邊水腫、肌腱反射鬆弛期延遲、腕隧道症候群、漿膜腔積液等。發病通常隱匿，病人常要到恢復甲狀腺功能正常後才意識到自己原本有症狀。
值得逐系統理解這些表現背後的機轉。皮膚乾燥、出汗減少、表皮變薄、角質層過度角化；真皮層 glycosaminoglycan 增加會捕捉水分，造成不會凹陷的皮膚增厚，這就是「黏液水腫（myxedema）」，典型表現為臉部浮腫、眼瞼水腫與不凹陷的脛前水腫；皮膚蒼白並常因 carotene 堆積而帶黃色調。指甲生長遲緩，毛髮乾、脆、易掉，眉毛外三分之一變稀（但此非甲低特異性徵象）。
心血管方面，心肌收縮力與心率下降，造成心搏量減少與心跳過慢；周邊阻力上升可伴隨高血壓（尤其舒張壓）；血流自皮膚分流出去而使四肢冰冷。心包膜積液可見於高達 30% 的病人，但很少影響心臟功能；雖有 myosin 重鏈表現的改變，心肌病變很罕見。液體也可積在其他漿膜腔與中耳（造成傳導性聽力障礙）。呼吸功能一般正常，但可因胸膜積液、呼吸肌功能受損、換氣驅動減弱或睡眠呼吸中止而出現呼吸困難。
神經肌肉方面，腕隧道與其他壓迫症候群常見，肌肉僵硬、抽筋與疼痛也常見；理學檢查可見肌腱反射鬆弛緩慢（即所謂的「hung-up reflex」）與假性肌強直（pseudomyotonia）。記憶與專注力受損。罕見的神經問題包括可逆的小腦共濟失調、失智、精神病，以及黏液水腫昏迷。聲音沙啞與偶見的口齒不清，反映的是聲帶與舌頭的液體堆積。
最後要記得：自體免疫甲低常與其他自體免疫疾病共病，特別是白斑、惡性貧血、Addison’s disease（合稱 Schmidt’s syndrome）、圓禿與第一型糖尿病。在自體免疫多腺體症候群第二型（autoimmune polyendocrine syndrome type 2）中，自體免疫甲狀腺疾病佔 70–75%、第一型糖尿病佔 40–60%、Addison’s disease 佔 40–50%。
396.1.0.4 三、實驗室診斷：先分原發性還是中樞性
甲低的診斷邏輯（流程見 Fig. 395-2）以 TSH 為核心。一個正常的 TSH 可以排除原發性甲低，但不能排除續發性（中樞性）甲低——這是初學者最常踩的地雷。若 TSH 升高，就加驗 free（未結合）T4 來確認是否為臨床甲低。要強調的是，單獨用 T4 當篩檢工具不如 TSH，因為 T4 無法偵測亞臨床甲低。另外，約 25% 的病人因為 deiodinase 的適應性反應，未結合的 T3 仍為正常，所以T3 不需要常規檢測。
一旦確認是臨床或亞臨床甲低，病因通常很容易透過抗體確立：anti-TPO 與 anti-Tg 抗體在 >95% 的自體免疫甲低病人陽性。甲低其他可能的異常檢驗值包括 creatine phosphokinase 上升、膽固醇與三酸甘油酯升高、貧血（通常為正球性或巨球性），其嚴重度視甲低的程度與病程而定。除非合併缺鐵或因惡性貧血造成的 B12 缺乏，這些異常多會隨 thyroxine 替代而逐漸改善。
鑑別診斷上，Hashimoto’s 不對稱的甲狀腺腫有時會與多結節性甲狀腺腫（MNG）或甲狀腺癌混淆（後者也可能有甲狀腺抗體）；原發性甲狀腺淋巴瘤雖罕見，卻與既存的自體免疫甲狀腺炎強烈相關。超音波可協助分辨真正的結節與 Hashimoto’s 典型的「不均質回音」腺體增大，並辨識代表淋巴浸潤的偽結節（pseudonodules）——後者不需細針抽吸。
396.1.0.5 四、其他原因：醫源性、碘與藥物
醫源性甲低是常見的原因，且常可在症狀出現前透過篩檢偵測。Graves’ disease 接受放射碘治療後的前 3–4 個月，可因可逆的放射傷害出現暫時性甲低；若功能恢復，低劑量 thyroxine 可停掉。要注意的是，甲亢會壓低 TSH，所以放射碘治療後的數個月內，未結合 T4 比 TSH 更能反映甲狀腺功能。次全切除或單葉切除後的輕度甲低也可能在數月後因殘餘腺體受 TSH 刺激而恢復。
碘缺乏是地方性甲狀腺腫與呆小症（cretinism）的原因，但除非碘攝取極低或有合併因素（如食用木薯中的 thiocyanate、或缺硒），碘缺乏並不是成人甲低的常見原因。雖然可用 thyroxine 治療，但根本之道是公共衛生措施改善碘攝取，例如碘鹽、碘麵包，或單次口服/肌注碘油。（台灣臨床：台灣早年推行食鹽加碘等公衛措施，碘缺乏已非主要問題，但孕婦仍需留意足夠碘攝取。）
弔詭的是，慢性碘過量也可誘發甲狀腺腫與甲低，其中有自體免疫甲狀腺炎的人特別易感；amiodarone 造成的甲低就是碘過量的後果。其他藥物如 lithium 也可造成甲低。暫時性甲低也可由甲狀腺炎引起。
396.1.0.6 五、治療：levothyroxine 的劑量與調整
396.1.0.6.1 顯性甲低的完全替代
若甲狀腺已無殘餘功能，LT4 每日替代劑量通常為體重 1.6 μg/kg（典型 100–150 μg），最理想是早餐前至少 30 分鐘空腹服用。不過許多病人在殘餘甲狀腺組織還沒被完全破壞前，較低劑量就足夠。特別是 Graves’ disease 治療後才甲低的病人，往往底下有自主功能，所需的替代劑量較低（典型 75–125 μg/d）。
60 歲以下、無心臟病證據的成人，可從每天 50–100 μg LT4 起始。 劑量依 TSH 調整，目標是正常的 TSH、理想落在參考範圍的下半段。TSH 的反應是漸進的，應在開始治療或任何劑量變動後約 6–8 週測量。LT4 的臨床效果出現得慢，病人可能要在 TSH 恢復正常後數月才完全緩解。調整時若 TSH 偏高，以 12.5 或 25 μg 為單位增量；若 TSH 被壓低，則以同等幅度減量。要記住：任何原因（包括 LT4 過度治療）造成的 TSH 被壓低，都會增加心房顫動與骨密度下降的風險。
約 10–15% 的病人在 LT4 已恢復甲狀腺功能正常後仍有持續症狀，原因不明。雖然市面有乾燥動物甲狀腺製劑，但因其 T3 對 T4 的比例不符生理而不建議使用。LT4 合併 liothyronine（T3）也被研究過，但前瞻性研究未證實其益處；而單用 liothyronine 因半衰期短、需一天服三到四次且 T4 濃度波動，不適合作為長期替代。一旦達到完全替代且 TSH 穩定，之後建議每年追蹤一次 TSH。
396.1.0.6.2 治不好？先想順從性
長期治療最常見的挑戰是順從性（adherence）。因為漏吃幾次 LT4 並不會立即有症狀差異，病人有時會自行停藥。在體重正常、每天服用 ≥200 μg LT4 卻 TSH 偏高的病人，順從性不佳常是元凶；TSH 在固定劑量下卻起伏不定，多半也是這個原因。這類病人常見「TSH 升高但 free T4 正常或偏高」的型態，因為他們只在檢驗前幾天才規律服藥——足以使 T4 正常化，卻來不及壓回 TSH。臨床上一定要把這種變動順從性考慮進去，否則這種型態反而會被誤判為不當 TSH 分泌的疾病。由於 T4 半衰期長達 7 天，漏吃一次的病人可被建議下次把漏掉的兩顆一起補服。
此外，LT4 需求增加還有其他須排除的原因，特別是吸收不良（如乳糜瀉、小腸手術、萎縮性或幽門桿菌相關胃炎）、口服含雌激素藥物或選擇性雌激素受體調節劑、與食物同服，以及干擾 T4 吸收或代謝的藥物——包括膽酸結合劑、硫酸亞鐵、鈣補充劑、sevelamer、sucralfate、質子幫浦抑制劑、lovastatin、氫氧化鋁、rifampicin、amiodarone、carbamazepine、phenytoin 與酪胺酸激酶抑制劑。
396.1.0.7 六、黏液水腫昏迷與特殊族群
396.1.0.7.1 黏液水腫昏迷（myxedema coma）
黏液水腫昏迷在原文中被列為甲低罕見的神經學表現之一，是甲低的危急失代償狀態，需要緊急處置。臨床上要在嚴重甲低病人出現意識變化時想到它（原文未在本章詳列其誘因與確切藥物劑量，臨床處置請對照急重症指引）。
396.1.0.7.2 懷孕
母體甲低可同時對胎兒神經發育不利、並與不良妊娠結局（流產、早產）相關，因此對有甲低病史或高風險的女性，懷孕期間應監測以維持甲狀腺功能正常。已知懷孕會增加甲低女性對甲狀腺荷爾蒙的需求，因此計畫懷孕者應把血清 TSH 維持在正常範圍且 <2.5 mIU/L。
在沒有甲狀腺功能異常的女性，血清 TSH 會在第一孕期晚期下降；若沒有 trimester-specific 的參考範圍，7–12 週的合適範圍可由非孕期上限減 0.5 mIU/L（約 4.0 mIU/L）、下限減 0.4 mIU/L（約 0.1 mIU/L）來近似；但第二、三孕期的正常 TSH 範圍與非孕期沒有顯著差異。對接受 LT4 替代的甲低孕婦，一確認懷孕就應立即評估甲狀腺功能，前半孕期每 4 週驗一次，20 週後可降低頻率（每 6–8 週，視是否仍在調整劑量）。加量幅度視病因而定，無甲狀腺者（athyreotic）需增加得較多（約 45%），而仍有殘餘功能的 Hashimoto’s 病人需求較少。做法是一確認懷孕就把 LT4 從每天一次增為每週九次，以預先因應這個變化；目標 TSH 落在 trimester-specific 範圍下半段，或 <2.5 mIU/L。生產後 LT4 劑量通常回到孕前水準。要衛教孕婦把產前維他命與鐵劑跟 LT4 分開服用。
396.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 7 件事
- 先分原發性還是中樞性：正常 TSH 排除原發性甲低，但排不掉中樞性；中樞性 TSH 可低/正常/輕升，要靠 free T4 診斷，且治療目標是把 free T4 維持在參考範圍上半段（不能用 TSH 追蹤）。
- 病因看環境：全球最常見是碘缺乏；碘充足地區是 Hashimoto’s 與醫源性（甲亢治療後果）。藥物別漏掉 lithium、amiodarone（碘過量）、免疫檢查點抑制劑、TKI、IFN-α。
- 診斷流程：TSH 升高 → 加驗 free T4。free T4 低 = 顯性，free T4 正常 = 亞臨床。確認自體免疫測 anti-TPO/anti-Tg（>95% 陽性）；T3 不必驗。
- LT4 完全替代約 1.6 μg/kg/d（100–150 μg），早餐前至少 30 分鐘空腹。改劑量後 6–8 週驗 TSH，目標落在參考範圍下半段；以 12.5–25 μg 增減。
- TSH 被壓低（含過度治療）會增加心房顫動與骨密度下降風險——老人尤其別過度替代。60 歲以下無心臟病可從 50–100 μg 起，老人/心臟病人從低劑量慢慢加。
- 治不好先想順從性：≥200 μg 仍 TSH 高、或 TSH 飄忽，最常見是沒規律吃藥；也要排除吸收不良與會干擾吸收的藥（鈣、鐵、PPI、膽酸結合劑等）。T4 半衰期 7 天，漏一次可補兩顆。
- 亞臨床甲低：TSH >10、想懷孕或已懷孕才建議治療，其餘多數每年追蹤即可，治療前先確認 TSH 升高持續 3 個月。懷孕需求增加，確認懷孕就加量並把 TSH 維持 <2.5 mIU/L。
來源：Harrison 22e Ch.395。