424.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。Osteoporosis（骨質疏鬆症） 是內分泌科 + 老年醫學的核心議題，台灣 65 歲以上女性盛行率約 4 成。WHO 定義 T-score ≤ -2.5；Fragility fracture（脆弱性骨折）= 從站立高度跌倒就骨折。盧醫師專科：postmenopausal、PHPT、Cushing’s、ADT、steroid、CKD-MBD、DKD/DM 病人都會碰到。
424.1.0.1 📌 一頁重點
- 定義 (WHO)：
- Osteoporosis（骨質疏鬆）：BMD T-score ≤ -2.5（lumbar spine / total hip / femoral neck）
- Osteopenia（骨量減少）：T-score -1.0 ~ -2.5（高危險族群，超過 50% 的骨折發生在這群）
- Severe osteoporosis：T-score ≤ -2.5 + fragility fracture
- Fragility fracture（脆弱性骨折）：
- 定義：成人從站立高度或更低跌倒造成的骨折（不含手指、腳趾、臉、頭骨）
- 任何 > 50 歲女性 / > 60 歲男性的非外傷性骨折都應視為脆弱性骨折，要查 osteoporosis
- Epidemiology（流行病學）：
- 美國 ~ 1080 萬女性 + 250 萬男性符合骨鬆診斷
- 男性占脆弱性骨折的 30%（不是只有女性的病）
- Hip fracture 一年內 mortality 20-25%；30% 終身依賴照護
- 50 歲白人女性終身骨折風險 ~ 50%；男性 ~ 25%
- Pathophysiology（病理生理）：
- Bone remodeling（骨骼重塑） = osteoclast resorption（蝕骨）+ osteoblast formation（造骨）的耦合
- Estrogen 缺乏 → ↑ RANKL + ↓ OPG → osteoclast 活化 → 骨流失（停經後 5-7 年急速）
- RANKL/OPG/Wnt-sclerostin pathway = 現代骨鬆藥物的兩大標的
- 常見次發因子（盧醫師內分泌專科最常見）：
- Glucocorticoid（類固醇） — 藥物性骨鬆 #1
- PHPT（原發性副甲狀腺亢進） — 皮質骨流失
- Hyperthyroidism / 過量 LT4
- Hypogonadism（停經、ADT、Klinefelter）
- Aromatase inhibitor（乳癌治療）
- CKD-MBD（腎臟病礦物質骨代謝障礙）
- DM（T1DM + T2DM 都 ↑ 骨折，T2DM 在「高 BMD 下」仍易骨折）
- Celiac、bariatric surgery、IBD（吸收不良）
- 診斷 4 步驟：
- DXA（lumbar spine + total hip + femoral neck）— 黃金標準
- VFA / 脊椎側面 X-ray — 找隱性 vertebral fracture
- FRAX® — 10 年大骨折 + 髖骨折機率
- Lab workup — 排除次發病因
- 治療（兩大類）：
- Antiresorptive（抑制蝕骨）：bisphosphonate、denosumab、SERM、HRT
- Anabolic（促骨形成）：teriparatide、abaloparatide、romosozumab
- 高骨折風險：anabolic-first（先 build），後接 antiresorptive 維持
424.1.0.2 🩺 1️⃣ Bone Remodeling 基本概念
424.1.0.2.1 為什麼要懂 remodeling？
骨頭不是靜止組織，是持續被蝕骨細胞（osteoclast）拆掉舊骨、造骨細胞（osteoblast）建新骨的動態組織。整個 BMU (Basic Multicellular Unit) 一個 cycle 約 120 天。30-45 歲後 resorption > formation，每年骨量緩慢下降。
424.1.0.2.2 細胞層級
- Osteoblast（造骨細胞）：來自 mesenchymal stem cell；分泌 osteoid → 礦化成新骨
- Osteocyte（骨細胞）：osteoblast 被埋入骨組織後的形態；主要分泌 sclerostin 抑制 Wnt（負調控造骨）
- Osteoclast（蝕骨細胞）：來自 monocyte/macrophage 系；多核巨細胞；溶解骨基質
424.1.0.2.3 關鍵分子：RANKL / RANK / OPG
- RANKL（Receptor Activator of NF-κB Ligand）：osteoblast / osteocyte 分泌，啟動 osteoclast
- RANK：osteoclast 上的受體
- OPG（Osteoprotegerin）：osteoblast 分泌的 decoy 受體，綁掉 RANKL → 抑制 osteoclast
- 臨床意義：Denosumab（保骼麗）= anti-RANKL monoclonal Ab，模仿 OPG 作用
424.1.0.3 🩺 2️⃣ 次發性骨鬆病因（內分泌專科必懂）
下表是內分泌專科會碰到的常見次發性骨鬆原因，藥物 + 內分泌疾病最重要。任何 < 50 歲、男性、或非預期嚴重骨鬆，都要查次發病因。
| 類別 | 病因 | 機轉 |
|---|---|---|
| 內分泌 | Cushing’s syndrome（內生 / 外生類固醇） | 抑制 osteoblast、↑ RANKL、↑ 尿鈣、↓ 性荷爾蒙 |
| Primary hyperparathyroidism (PHPT) | ↑ 蝕骨，皮質骨流失為主 | |
| Hyperthyroidism / 過量 LT4 | ↑ remodeling rate，shortened cycle | |
| DM (T1, T2) | AGE 交聯異常、↑ 跌倒、T2DM 在 normal BMD 仍易骨折 | |
| Acromegaly | 椎體骨折風險 ↑（BMD 正常仍會骨折） | |
| Hypogonadism（停經、ADT、Klinefelter、Turner） | Estrogen / testosterone 缺乏 | |
| Adrenal insufficiency | 多因素 | |
| 腸胃 / 營養 | Celiac disease（麩質敏感腸病） | 吸收不良 + 慢性發炎 |
| IBD、Crohn’s | 慢性發炎、steroid 使用 | |
| Bariatric surgery（減重手術，尤其 RYGB） | Ca / Vit D 吸收 ↓ | |
| Anorexia nervosa | 多因素：低體重、hypogonadism、營養不良 | |
| Severe liver disease（PBC） | Vit D 代謝、營養不良 | |
| 血液 | Multiple myeloma | 骨溶解 + 全身骨流失 |
| Mastocytosis、leukemia、lymphoma | 浸潤、cytokine | |
| 腎臟 | CKD-MBD（CKD 礦物質骨代謝障礙） | ↑ FGF-23、2° HPT、低活性 D、acidosis |
| 風濕 | RA、AS、SLE | 慢性發炎 + steroid |
| 遺傳 | Osteogenesis imperfecta、Marfan、homocystinuria | 結構性 |
424.1.0.3.1 🚨 藥物性骨鬆（不可忽視）
| 藥物 | 機轉 / 備註 |
|---|---|
| Glucocorticoids | 藥物性 #1；劑量 ≥ 5 mg prednisone × > 3 個月即顯著 ↑ 風險 |
| Aromatase inhibitor（乳癌用） | 嚴重 estrogen 缺乏 → 快速骨流失 |
| ADT（前列腺癌雄激素剝奪） | Testosterone 缺乏 → 快速骨流失 |
| GnRH agonist | Hypogonadism |
| 過量 LT4 | TSH 抑制過頭 → bone turnover ↑ |
| 抗癲癇藥 (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) | 誘導 CYP450 → Vit D 代謝 ↑ |
| PPI（長期） | Ca 吸收 ↓、骨折風險 ↑ |
| SSRI | 骨流失 + 跌倒 |
| Heparin（長期） | Osteoclast 活化 |
| Thiazolidinedione（TZD） | ↑ 骨折（尤其 women） |
| Lithium | 多因素 |
| Cyclosporine / tacrolimus | 移植病人骨鬆 |
424.1.0.4 🩺 3️⃣ 診斷流程
424.1.0.4.1 Step 1：誰要做 BMD？（NOF / Endocrine Society 建議）
- 女性 ≥ 65 歲、男性 ≥ 70 歲（不論有無 risk factor）
- 停經早期女性 / 停經過渡期女性 + risk factor
- 男性 50-69 歲 + risk factor
- 任何 ≥ 50 歲、有骨折病史的成人
- 服用 steroid ≥ 5 mg prednisone × > 3 個月
- 次發性骨鬆相關疾病（RA、celiac、PHPT、hyperthyroid 等）
424.1.0.4.2 Step 2：DXA（黃金標準）
- 量測部位：Lumbar spine（L1-L4）+ Total hip + Femoral neck
- 若兩側髖部都不可量（術後 / implant），加量 1/3 radius
- T-score：與 30 歲健康同性別 / 同種族族群比；WHO 用於診斷
- Z-score：與同齡同性別族群比；Z < -2.0 = “below expected for age”，要找次發病因（用於 < 50 歲女性、停經前、男性 < 50 歲）
424.1.0.4.3 Step 3：附加工具
- TBS（Trabecular Bone Score）：DXA 之外的小樑微結構指標，對 DM 病人特別敏感（DM 病人 BMD 可能 normal 但 TBS 已降）
- VFA（Vertebral Fracture Assessment） / 脊椎側面 X-ray：找隱性椎體骨折（很多人 silent）；身高下降 > 4 cm 要查
- FRAX®：輸入年齡、性別、BMI、骨折史、家族髖骨折、抽菸、酒、steroid、RA、次發骨鬆、femoral neck BMD → 算 10 年大骨折 + 髖骨折機率
- Garvan Fracture Risk Calculator：澳洲版，含跌倒次數
424.1.0.4.4 Step 4：實驗室次發病因 workup
此處英文 lab 名稱後面附上中文用意，提醒考點不只記名單，要懂為什麼查：
| Lab | 中文用意 |
|---|---|
| Ca、albumin（corrected Ca） | 排除 PHPT、malignancy、Paget |
| Phosphate | CKD-MBD、osteomalacia |
| 25-OH Vit D | 缺乏 → osteomalacia 或單純不足，先補才能治療骨鬆 |
| iPTH | PHPT、2° HPT |
| TSH | Hyperthyroid 或 LT4 過量 |
| Creatinine / eGFR | 選擇藥物（bisphos eGFR < 30-35 禁用） |
| 24h urine Ca | High → idiopathic hypercalciuria / PHPT；Low → 吸收不良、Vit D 不足 |
| AST/ALT、ALP | 肝病 → osteomalacia / PBC |
| CBC + SPEP + UPEP | Multiple myeloma 排除 |
| Anti-tTG IgA + total IgA | Celiac disease 篩檢 |
| Testosterone（男性） | Hypogonadism |
| Cortisol / dexamethasone test | 懷疑 Cushing’s |
| Tryptase（血清） | 懷疑 mastocytosis |
424.1.0.5 🩺 4️⃣ 治療
424.1.0.5.1 非藥物（所有病人都要做）
| 項目 | 建議 |
|---|---|
| Calcium | 1000-1200 mg/d（飲食優先，補充劑 ≤ 600 mg/dose） |
| Vitamin D | 800-1000 IU/d；目標 25-OH-D > 30 ng/mL |
| 運動 | 阻力訓練 + 平衡訓練（太極可降跌倒）每週 ≥ 3 次 |
| 戒菸 / 限酒 | 抽菸 → 早停經、↓ 骨密；酒 > 3 drinks/d ↑ 骨折 |
| 防跌 | 居家環境（地毯、照明、夜燈、防滑）、視力矯正、用藥檢視 |
| 檢視藥物 | LT4 不過量、steroid 最低有效劑量、PPI / SSRI 必要性評估 |
424.1.0.5.2 Antiresorptive（抑制蝕骨）— 大部分病人第一線
424.1.0.5.2.1 Bisphosphonates（雙磷酸鹽）— 全球用最多
原理：結構類似 pyrophosphate，被吸收進骨表面，當蝕骨細胞工作時把它吞進去 → 抑制 farnesyl pyrophosphate synthase → osteoclast 凋亡。
| 藥 | 劑量 | 椎體 RR ↓ | 髖部 RR ↓ |
|---|---|---|---|
| Alendronate（福善美） | 70 mg PO weekly | ~ 50% | ~ 50% |
| Risedronate（艾克骨） | 35 mg PO weekly | ~ 40-50% | ~ 40% |
| Ibandronate（骨維壯） | 150 mg PO monthly / 3 mg IV q3mo | ~ 40% | 無明確 |
| Zoledronic acid（骨力強） | 5 mg IV q1y | ~ 70% | ~ 40% |
口服 bisphos 使用要點： - 空腹 + 一大杯水 + 直立 30-60 分鐘（避免 esophagitis） - 與食物 / 鈣 / 鐵 / 咖啡分開 - eGFR < 30-35 禁用 - Drug holiday（藥物假期）：低風險病人口服 5 年 / IV 3 年後 reassess；高風險繼續至 10 年 / 6 年
副作用： - GI（口服）：esophagitis、heartburn - Acute phase reaction（APR）：IV zoledronic acid 首劑 ~ 25%（fever, myalgia, headache）；前處置 acetaminophen ± dexamethasone - Hypocalcemia：投藥前必補足 Ca / Vit D - ONJ（osteonecrosis of jaw，顎骨壞死）：骨鬆劑量罕見（< 1/10000-1/100000 病人年），癌症高劑量較多；牙科 invasive procedure 前盡量先做 - AFF（atypical femoral fracture，非典型股骨骨折）：股骨幹 stress fracture；用藥 > 5 年風險 ↑，亞洲人風險更高；大腿 / 鼠蹊酸痛 > 數週要照 X-ray
424.1.0.5.2.2 Denosumab（保骼麗，Prolia）— anti-RANKL
- 60 mg SC q6 個月
- 椎體 ↓ 68%、髖部 ↓ 40%、非椎體 ↓ 20%
- 不經腎排除 → CKD / 透析病人可用（但 hypocalcemia 風險 ↑↑，要先補 Ca/D）
- 🚨 不可單獨停藥：停藥後 6-12 個月內 rebound vertebral fracture（多發椎體骨折）；要 bridge 到 bisphosphonate（如停藥前最後一次注射後 6 個月接 zoledronic acid 1-2 劑）
- 副作用：hypocalcemia、ONJ、AFF（同 bisphos）、皮膚感染風險
424.1.0.5.3 Anabolic（促骨形成）— 嚴重 / 高風險病人
424.1.0.5.3.1 Teriparatide（rhPTH 1-34，Forteo / 骨穩）
- 20 μg SC QD × 最長 2 年
- 間歇性 PTH 暴露 → 強烈造骨刺激
- 椎體 ↓ 65%；非椎體 ↓ 53%（停經後女性）
- 副作用：高鈣血症（輕）、頭暈、肌肉痙攣；rat osteosarcoma 警語但人類未證實
- 停藥後必接 antiresorptive（不接 → 骨密快速流失）
- 禁忌：Paget、骨腫瘤 / 骨轉移、骨放射病史、高鈣、未明 ALP 升高、兒童 / 成長中
424.1.0.6 🩺 完整 cases
424.1.0.6.1 Case 1：65 歲停經女、routine DXA + 起始治療
65 歲女性，54 歲自然停經，BMI 22，無骨折病史，平日少運動。家庭醫師轉介常規骨密篩檢。
DXA: L-spine T-score -2.8, total hip -2.4, femoral neck -2.6
身高比年輕時下降 1 cm
Lab: Ca 9.4, P 3.6, 25-OH-D 24 ng/mL, iPTH 55, TSH 1.8, eGFR 78, ALP 70
VFA: 無椎體變形
FRAX 10-yr major: 18%, hip: 4%判讀與處置（中文）： - T-score -2.8 達 WHO osteoporosis 診斷；無其他次發病因，屬 postmenopausal primary osteoporosis - 25-OH-D 24 ng/mL 偏低 → 先補 Vit D 1000-2000 IU/d × 4-6 週，目標 > 30 - Ca 飲食衛教 + 補充劑使總攝取 ~ 1200 mg/d - 起始藥物：alendronate 70 mg PO weekly（成本低、效果好、口服方便） - 監測：DXA 在 2 年後重做；CTX 在 3-6 個月可看 turnover 抑制 - 衛教：空腹大水送藥 + 直立 30 分鐘、牙科 invasive procedure 先告知
424.1.0.6.2 Case 2：75 歲女、髖部骨折住院（secondary fracture prevention）
75 歲女性家中跌倒，左股骨頸骨折，骨科行 hemiarthroplasty。內科會診評估骨鬆。
過去史：高血壓、過去口服 prednisone 5 mg/d 治療 PMR 6 個月（半年前停）
DXA（術後 2 週可量對側）: total hip T-score -3.2, L-spine -2.5
Lab: Ca 9.2, 25-OH-D 18, iPTH 78（2° HPT due to Vit D 不足）, eGFR 55判讀與處置（中文）： - 髖部脆弱骨折 = imminent fracture risk，未來 1 年再骨折風險 ↑ 至 ~ 20% - 必須在出院前啟動治療（fracture liaison service 概念，老闆重視這塊） - 補 Vit D 至 > 30、補 Ca 1200 mg/d，先矯正 hypocalcemia / Vit D 不足再給強效藥 - eGFR 55 仍可用 bisphos（> 30-35）；考慮 IV zoledronic acid 5 mg（HORIZON-Recurrent Fracture Trial：髖骨折後 IV zoledronic acid 再骨折 ↓ 35%、mortality ↓ 28%） - 物理治療 + 防跌 + 家庭環境改造 - DXA q1-2y 監測
424.1.0.6.3 Case 3：60 歲男、prostate cancer 接受 ADT + 椎體骨折
60 歲男性，前列腺癌接受 GnRH agonist（leuprolide）已 2 年。最近搬重物後下背痛持續 3 週。
Spine X-ray: T12 wedge deformity（mild compression fracture）
DXA: L-spine T-score -2.0, total hip -2.2, femoral neck -2.3
Lab: Ca 9.5, 25-OH-D 28, iPTH 60, testosterone 25 ng/dL（castrate level）, eGFR 70判讀與處置（中文）： - T-score -2.0 看似只是 osteopenia，但 + 椎體骨折 = severe osteoporosis（不論 T-score） - ADT 是強烈次發病因；testosterone castrate level 預期 - 起始：denosumab 60 mg SC q6 個月（HALT trial：ADT + denosumab vs placebo，椎體骨折 ↓ 62%、BMD ↑） - 為什麼選 denosumab：對 ADT 病人有充分證據、SC 注射方便、不需腎調整、與 hormone treatment 並用 - 補 Ca + Vit D 至充足；衛教不可自行停 denosumab - 持續 ADT 期間繼續用；若日後停 ADT 也要再評估 - 物理治療 + 駕駛 / 搬重姿勢衛教 + 防跌
424.1.0.7 ⚠️ 易犯錯誤
- 只看 T-score 不看 FRAX absolute risk（osteopenia 仍可能高骨折風險）
- 不查 25-OH-D + Ca + iPTH 就開 bisphos → hypocalcemia / 治療失敗
- Denosumab 自行停藥 → rebound vertebral fracture（必 bridge）
- 男性骨鬆只當女性病 → 忽略 ADT / testosterone / Klinefelter
- DM 病人 BMD normal 就放心 → 仍易骨折，要看 TBS / 臨床骨折史
- Steroid 用 ≥ 5 mg × > 3 個月不評估骨鬆
- eGFR < 30-35 給 bisphos → 禁忌；改 denosumab（但 hypocalcemia 風險 ↑↑）
- Hip fracture 出院不啟動骨鬆藥 → 浪費 secondary prevention 機會
- 牙科 invasive procedure 前不評估 bisphos / denosumab 病史 → ONJ 風險
424.1.0.8 🔁 速記
- WHO：T ≤ -2.5 = osteoporosis；-1.0 ~ -2.5 = osteopenia
- Fragility fracture = 站立高度跌倒就骨折
- Hip fracture 1-yr mortality 20-25%
- RANKL = osteoclast 啟動；OPG = decoy；denosumab = anti-RANKL
- Sclerostin 抑制 Wnt；romosozumab = anti-sclerostin
- 內分泌次發：steroid、PHPT、hyperthyroid、ADT、AI、DM、CKD-MBD
- DXA：lumbar + total hip + femoral neck
- TBS 對 DM 敏感
- Ca 1000-1200 / Vit D 800-1000 IU
- Anabolic-first for 嚴重者；接 antiresorptive
- Denosumab 不可單獨停（rebound）
- Drug holiday：口服 bisphos 5y / IV 3y reassess