448.3 🩺 內科專科考前版

對象：神經科與內科專科醫師。這一版假設你已熟悉六大過動型態的床邊辨識，聚焦在分類學的更新（兩軸分類、DYT 命名法）、單基因 dystonia 的基因型-表型對應與 DBS 反應差異、HD 的分子機轉與新興療法、遲發性運動障礙的機轉與 VMAT2 抑制劑藥理、肌躍症的解剖定位、Wilson 病與 NBIA 的鑑別。這些是門診難症與 movement disorder 次專科訓練的核心。

448.3.0.1 一、分類學典範轉移：兩軸分類與 DYT 命名

過去以「原發 vs 續發（primary vs secondary）」分類 dystonia 與 tremor 已被國際巴金森與運動障礙學會（MDS）揚棄，因為表型與病因常不一致。現行採兩軸分類：Axis 1（臨床特徵）涵蓋起病年齡、家族史、時間演變、身體分布、活化條件、伴隨徵象與實驗室檢查；Axis 2（病因）區分遺傳、續發或特發性。這套邏輯同時套用於 tremor 與 dystonia，臨床上讓我們得以拼出具體症候群（如「early-onset generalized isolated dystonia」）而不再被舊標籤綁住。

單基因 dystonia 採 DYT 前綴 + 基因名 命名（如 DYT-TOR1A），並依「除顫抖外是否有其他臨床特徵」分為孤立型（isolated）與合併型（combined，dystonia 與另一運動障礙或神經/非神經特徵並存）。已有 >200 個基因連結到不同 dystonia，其中至少 10 個確立可致孤立/節段/全身型：ANO3、AOPEP、EIF2AK2、GNAL、HPCA、KMT2B、PRKRA、THAP1、TOR1A、VPS16（AOPEP/HPCA/PRKRA 為隱性，EIF2AK2/VPS16 可顯性或隱性）。

448.3.0.2 二、單基因 dystonia 的基因型-表型對應與 DBS 反應

專科層級必須掌握各致病基因的臨床指紋與對 DBS 的反應差異，這直接影響手術選擇與預後諮詢：

TOR1A（DYT-TOR1A，舊 DYT1）：早發全身型最常見原因，唯一確立突變是 3-bp 缺失（GAG deletion），Ashkenazi 猶太人因奠基者效應高頻。童年肢體起病後蔓延，臉與頸通常倖免。雙等位基因攜帶者罕見、表現為嚴重神經發育症候群合併 arthrogryposis。對雙側 GPi DBS 反應良好。
KMT2B（DYT-KMT2B）：另一早發全身型常見原因，可達早發全身型 dystonia 的 10%，多 de novo；常伴症候群特徵（智能障礙、小頭、精神症狀、面容異常、皮膚病灶），孤立 vs 複雜型歸屬仍有爭議。對 GPi DBS 反應良好。
THAP1（DYT-THAP1）：青少年起病、混合表型，常以發聲障礙或書寫痙攣起病、進展至顱頸顯著侵犯。DBS 反應較不一致（variable）——這是與 TOR1A/KMT2B 的關鍵臨床差異，諮詢時要說明。
GNAL（DYT-GNAL）：頸部/顱部 dystonia 為主，少數全身化，平均三十多歲起病。
ANO3（DYT-ANO3）：顱頸為主、起病年齡範圍廣，可伴 myoclonic jerks（注意健康人也帶許多 missense variant，致病性需家系佐證）。
VPS16：median 起病 14 歲，多顯性遺傳、常為截斷突變，傾向全身化、多為孤立型。
EIF2AK2：median 起病 6 歲，常見復發性 p.Gly130Arg，肢體起病後全身化；與 PRKRA 同屬 eIF2α 磷酸化路徑。

合併型 dystonia（dystonia-plus） 的兩個亞群要熟記：

Dystonia + parkinsonism：① GCH1（DYT-GCH1）= 多巴反應性 dystonia（DRD/Segawa）——GTP cyclohydrolase-1（biopterin 路徑限速酶）缺陷，童年起病、白天波動，對小劑量 levodopa 終身且戲劇性反應；因多巴胺神經元解剖完整不退化，慢性 levodopa 不產生 dyskinesia（與 PD 根本差異）；外顯約 50%、女多於男；雙等位基因突變表型更重、嬰兒期起病。② TAF1（DYT-TAF1）= X-linked dystonia-parkinsonism（Lubag）——僅見於菲律賓裔、奠基者效應、retrotransposon 插入，典型顱部 dystonia 快速全身化、5–10 年後轉為 L-dopa 無反應的 parkinsonism。③ ATP1A3：突發性 dystonia（青少年/年輕成人），常由高燒、運動、情緒壓力誘發，rostrocaudal gradient、bulbar 顯著，pleiotropy（含 hemiplegic/epileptic attacks、ataxia）。
Dystonia + myoclonus（myoclonus-dystonia）：SGCE 基因（ε-sarcoglycan）為主，動作誘發、對酒精反應的 myoclonic jerks，上半身為主，常合併憂鬱、焦慮、酒精依賴；因母系銘印（maternal imprinting），只有經父系遺傳才表現、外顯不完全——這個 imprinting 特徵是口試與門診諮詢必考。KCTD17 是另一較新確認的 myoclonus-dystonia 病因。

肉毒桿菌素仍是局部/節段 dystonia 首選（阻斷 NMJ 之 ACh 釋放）；失效時要先排除肌肉選擇錯誤、注射技術與劑量不足，再歸因於中和抗體。新核准的長效配方 daxibotulinumtoxinA-l（療效達 6 個月）已用於頸部 dystonia。GPi DBS 對遺傳與非遺傳全身型 dystonia 可有戲劇性效益，特點是所需頻率較 PD/ET 低、起效潛伏期長（數週至數月），年輕、病程短、特定單基因型（如 DYT-TOR1A）效果較佳；機轉與抑制 basal ganglia network 的 theta 振盪相關。STN 刺激可致 dyskinesia，GPi 刺激可致 bradykinesia 與協調障礙。dystonic storm 需 ICU 處理（抗膽鹼、diphenhydramine、baclofen、BZD、多巴胺性藥，極重者全身麻醉肌肉麻痺）。

448.3.0.3 三、亨丁頓舞蹈症：分子機轉、新分期與新興療法

致病機轉：HTT 基因（第 4 號染色體短臂）CAG repeat >40 完全外顯、36–39 中間型外顯不完全。新的研究分期將完全外顯（>40）等位基因攜帶者定義為 stage 0 HD，不論其是否已發病，目的是把高危與最早期個案納入臨床試驗。除生殖細胞擴增（germline expansion，男性更顯著 → anticipation）外，還有出生後體細胞擴增（somatic expansion）隨時間累積，以及疾病進展的基因修飾子（FAN1、MSH3，後者與 X-linked dystonia-parkinsonism 重疊）。GWAS 提示 DNA 修復路徑是體細胞不穩定與病程的修飾子。

毒性機轉是多面向的：突變 HTT RNA 本身具毒性（干擾轉錄、損害免疫與粒線體功能、異常轉譯後修飾），突變 HTT 蛋白片段可轉位入核干擾轉錄調控；神經元包涵體可能是隔離與清除毒性蛋白的保護機制。亦有 HD 屬類普利昂（prion-like）蛋白聚集疾病的觀點（與 AD、PD 並列）。動物模型可用突變基因轉殖或興奮毒性製劑（kainic acid、3-nitropropionic acid，促鈣內流與細胞毒性）誘導紋狀體病變。

鑑別：HD-like（HDL）疾病——專科必須認得這群可擬態 HD 的罕病： - HDL-1：PRNP（prion 蛋白）octapeptide repeat 擴增 → 本質上是普利昂病；三四十歲人格改變後出現 chorea、僵硬、myoclonus、ataxia、癲癇。 - HDL-2：JPH3（junctophilin-3）CTG/CAG 擴增，多為非裔，可伴 acanthocytosis（需與 neuroacanthocytosis 區分）。 - HDL-4 = SCA17：TBP 基因（TATA box-binding protein）擴增，最常見，多以 ataxia 而非 chorea 表現；Stub1 變異可使其完全外顯。 - C9orf72（FTD/ALS）擴增也有 HDL 表型報告。 - 其他：chorea-acanthocytosis（VPS13A/chorein，隱性）、McLeod 症候群（X-linked，Kell 抗原反應）、ADCY5（兒童 chorea + dystonia + 口周動作，對咖啡因反應佳）、NKX2-1 良性遺傳性 chorea。

HD 治療現況：仍無疾病修飾療法。症狀控制用 VMAT2 抑制劑（tetrabenazine、valbenazine、deutetrabenazine [Austedo] 及其長效版）；deuteration 干擾代謝、降低 Cmax，故較少巴金森副作用、可用更高劑量。精神病用非典型抗精神病藥（clozapine 50–600 mg/d、quetiapine、risperidone）。新興疾病修飾策略聚焦降低突變 HTT：鋅指蛋白阻斷轉錄、反義寡核苷酸（ASO）促 mRNA 降解、siRNA 抑制轉譯。最受矚目的鞘內 ASO 隨機對照試驗雖見劑量依賴的 mutant HTT 下降且無副作用，卻因未見臨床效益而提早終止——這是專科要知道的重要陰性結果。其他在試：sigma-1 受體促效劑 pridopidine（早期病人 total motor/functional capacity 可能獲益，雙盲進行中）、粒線體療法、免疫療法、CRISPR 基因編輯、細胞療法、GPi DBS。

448.3.0.4 四、遲發性運動障礙的機轉與 VMAT2 抑制劑藥理

藥物誘發運動障礙的核心是阻斷多巴胺受體（neuroleptics）——精神科用藥之外，止吐的 metoclopramide、prochlorperazine 同屬此類，是門診漏診常見來源。三段時序：急性（acute dystonia，數分鐘-小時）、亞急性（akathisia，2 週內）、遲發性（tardive，數月-年）。

遲發性運動障礙（TD）機轉主流假說是慢性 D2 阻斷後多巴胺受體過度敏感（supersensitivity）：急性停藥使 TD 惡化、加量或換更強效 neuroleptic 可（暫時）緩解，支持此說；另有受體結構毒性改變與遺傳易感性假說。高風險：老年、女性、腦器質病變；非典型抗精神病藥風險較低但不為零（且近年對非典型藥的 TD 風險亦有疑慮）。FDA 警告 metoclopramide >12 週增加 TD 風險。臨床要點：阻斷多巴胺藥也可造成可逆性巴金森症候群，常合併開立抗膽鹼藥，但抗膽鹼藥不是有效的抗巴金森藥、有認知副作用，且可能反而增加日後 TD 風險——應避免反射性合併。

治療以漸減停藥為主（避免驟停，會惡化）；若用傳統抗精神病藥且無法停，可換非典型（如 clozapine）。藥物以 VMAT2 抑制劑為核心：tetrabenazine（短效、劑量相關地誘發/惡化巴金森症狀）、valbenazine（tetrabenazine 的酯類，80 mg/d 核准用於 TD，副作用嗜睡與 QT 延長）、deuterated tetrabenazine（deuteration 延長半衰期、降低 Cmax → 較少巴金森副作用，可個別化滴定、用更高劑量）。其他：valproic acid、抗膽鹼藥、肉毒桿菌素、baclofen、clonazepam；難治者可考慮 pallidal DBS。遲發性 dystonia（軸性肌肉、軀幹骨盆搖擺動作；皮膚灰色變是用 neuroleptic 線索）較 TD 更棘手、常停藥仍持續。此外 NMS（停抗精神病藥 + dopaminergic + dantrolene/BZD）與 serotonin syndrome（myoclonus 突出，與 NMS 鑑別）是兩個急症。

448.3.0.5 五、肌躍症的解剖定位與陣發性運動障礙

肌躍症（myoclonus）的價值在於定位：異常放電可源自皮質、皮質下、腦幹或脊髓。臨床定位線索——皮質源（cortical myoclonus）常為動作性、局部、與生理回饋研究可定位，缺氧後肌躍症（postanoxic）與進行性肌躍性癲癇屬此，對 GABA 性藥反應佳；負性肌躍症（asterixis）見於代謝腦病變（肝、腎、CO2 滯留）；顎肌躍症（palatal myoclonus/tremor）多特發性良性，但要排除小腦或腦幹病變（Guillain-Mollaret 三角）。遺傳性肌躍症分三類（顯著肌躍症、肌躍症合併另一運動障礙、其他表型偶現肌躍症），幾乎都伴另一運動障礙（最常 ataxia 或 dystonia），多數有認知退化與癲癇。Unverricht-Lundborg 病（EPM-1）是皮質源動作性肌躍症合併全身癲癇最常見型態（隱性）；其他如 Lafora 病（EPM2A/NHLRC1）、神經元蠟樣脂褐質沉積（Batten 病）、粒線體疾病、SCAs。essential myoclonus（多灶、極短、閃電樣、對酒精敏感）與 SGCE 突變的 myoclonus-dystonia 相關。治療用 GABA 性藥（valproic acid、clonazepam、levetiracetam、piracetam、primidone），postanoxic 可試 5-HTP（加 carbidopa），myoclonus-dystonia 對 DBS 高度有效，局部/顎肌躍症/hemifacial spasm 可用肉毒（hemifacial spasm 亦可顯微血管減壓術）。

陣發性運動障礙（paroxysmal dyskinesias）三型必須鑑別： - PKD（kinesigenic，動作誘發）：PRRT2 基因、顯性、男多（4:1）、第 1-2 個十年起病；發作短（秒-分）、多次/日，常有發作前 aura（感覺異常）；對低劑量 carbamazepine/phenytoin 約 80% 有效（疑似癲癇起源）。 - PNKD（non-kinesigenic）：PNKD 基因、顯性高外顯（~80%）；由酒精、咖啡因、壓力、疲勞誘發、發作較長（分-時）、較不頻繁（1-3 次/日）；多數對抗癲癇藥無效，可試 clonazepam/BZD、tetrabenazine、propranolol、baclofen。 - PED（exertion-induced）：SLC2A1（GLUT1）基因，長時間運動後發作，可伴癲癇/溶血性貧血/偏頭痛；生酮飲食有效、抗癲癇藥多無效。

448.3.0.6 六、Wilson 病與 NBIA 的鑑別（parkinsonism + 過動並存）

Wilson 病（WD）：ATP7B（P-type ATPase）銅代謝障礙、隱性、盛行率約 1/30,000、攜帶率 1/90。約半數（尤其年輕）以肝病起病，其餘以神經/精神起病。神經型典型第二個十年起病：顫抖（雙側不對稱、可意向性或休息性，進展期呈 wing-beating tremor）、僵硬、dystonia（尤其面部 grimacing）、構音與吞嚥障礙、parkinsonism；逾半神經型有精神病史。Kayser-Fleischer ring（角膜 Descemet 膜銅沉積）見於幾乎所有神經型、80% 肝型，裂隙燈最佳。檢驗：血銅與 ceruloplasmin 低、尿銅高（正常不能排除）；T2 MRI 約 50% 見尾核頭/putamen/GP/SN/紅核訊號低，但與臨床相關性差；肝切片測銅 + 基因檢測為金標準。治療降銅：penicillamine（初期可惡化、共投 pyridoxine 減副作用）、tetrathiomolybdate（阻吸收）、trientine + zinc（維持）；早治多可逆轉神經症狀，KF ring 約 3-6 個月開始消退、2 年消失；進階肝病需肝移植，基因療法（肝內輸入正常 ATP7B）試驗中。任何生命前幾十年的運動障礙都要排除 WD——可治療。

腦鐵沉積神經退化（NBIA）：basal ganglia 鐵沉積的一群遺傳病，表現 parkinsonism、dystonia、神經精神異常、視網膜退化，多童年起病。PKAN（PANK2 基因，舊稱 Hallervorden-Spatz）占約 50%，MRI 見蒼白球中央 T2 低訊號的 「eye of the tiger」徵象。其他基因 PLA2G6、C19orf12、WDR45、FTL、CP 等。需注意：basal ganglia 部分區域本就有正常鐵沉積，且鐵可因非鐵代謝缺陷的神經退化而續發堆積，不能見鐵就診斷 NBIA。目前無特異治療，鐵螯合或可延緩但未確立。

448.3.0.7 🎯 專科考前重點回顧

DYT 命名與 DBS 反應差異：DYT-TOR1A/KMT2B 對 GPi DBS 反應佳，DYT-THAP1 反應不一致——術前諮詢的關鍵差別。
DRD（GCH1）vs Lubag（TAF1）：DRD 對 levodopa 終身戲劇反應且不產生 dyskinesia；Lubag 起初有 dystonia、後期轉 L-dopa 無反應 parkinsonism、僅菲律賓裔。
myoclonus-dystonia（SGCE）的母系銘印：只有經父系遺傳才表現，對酒精反應、上半身為主、DBS 高效。
HD 新分期 stage 0（>40 repeat 不論發病與否）、somatic expansion 與 DNA 修復修飾子（FAN1/MSH3）；ASO 試驗降 mutant HTT 卻無臨床效益而提早終止。
HDL 鑑別：HDL-1=PRNP（普利昂）、HDL-2=JPH3（非裔、acanthocytosis）、HDL-4=TBP=SCA17（最常見、以 ataxia 為主）。
VMAT2 抑制劑是 HD 舞蹈與 TD 的核心；deuteration 降 Cmax → 較少巴金森副作用；valbenazine 注意 QT。
陣發性運動障礙三型：PKD（PRRT2，動作誘發，carbamazepine 有效）、PNKD（PNKD 基因，酒/咖啡誘發）、PED（SLC2A1/GLUT1，生酮飲食）。
Wilson 病任何年輕運動障礙必排除（KF ring、ceruloplasmin、尿銅，肝切片+基因為金標準）；NBIA 的 eye-of-the-tiger（PKAN/PANK2） 要與 WD 區分。

來源：Harrison 22e Ch.447。基因（TOR1A/KMT2B/THAP1/GNAL/ANO3/VPS16/EIF2AK2/GCH1/TAF1/ATP1A3/SGCE/HTT/PRNP/JPH3/TBP/PRRT2/PNKD/SLC2A1/ATP7B/PANK2）、命名法、CAG repeat 閾值、DBS 標靶與反應差異、VMAT2 抑制劑藥理、ASO 試驗結果均對照原文，未自行增補。