110.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。CML 是現代腫瘤學最動人的成功故事——它是史上第一個用「分子標靶藥」把致命惡性腫瘤變成可控慢性病的範例。在 imatinib 問世之前（2000 年以前），CML 的中位存活只有 3–7 年、十年存活率不到 30%；BCR::ABL1 酪胺酸激酶抑制劑（TKI）出現後，今天用 imatinib 治療的病人十年存活率超過 85%，幾乎逼近同年齡正常人。讀這一章，請抓住三條主線：第一，CML 的本質是單一驅動基因 BCR::ABL1（費城染色體）造成的酪胺酸激酶恆常活化；第二，疾病自然史是慢性期 → 加速期 → 急變期的三期演進，而 TKI 的核心貢獻就是把這條惡化之路幾乎堵死；第三，治療不只看「有沒有吃藥」，而是用分子監測（BCR::ABL1 PCR）的里程碑反應來追蹤，深度且持久的反應甚至能讓部分病人停藥（TFR, treatment-free remission）。

110.1.0.1 📌 一頁重點

流行病學速記：CML 約佔所有白血病的 15%；年發生率約 2/100,000；中位診斷年齡 55–65 歲；男略多於女（約 1.6:1）。20 歲以下罕見（僅約 3%）。TKI 把年死亡率從以前的 10–20% 降到約 1–2%。
致病機轉：費城染色體 t(9;22)(q34.1;q11.2) → BCR::ABL1 融合基因 → 恆常活化的酪胺酸激酶 → 增生增加、凋亡減少。大多數 CML 是 p210（e13a2/e14a2 轉錄本）；p190（e1a2）多見於 Ph 陽性 ALL，在 CML 罕見且預後較差；p230 罕見且病程較惰性。
三期：慢性期（CP）——多數（約 90%）在此診斷，blast 通常 ≤5%；加速期（AP）——周邊 blast ≥15%、或 blast+promyelocyte ≥30%、嗜鹼性球 ≥20%、染色體克隆演化、或非治療相關的血小板 <100×10⁹/L；急變期（BP）——周邊或骨髓 blast ≥30%（行為如急性白血病，骨髓型約 60%、淋巴型約 25%）。
臨床表現：在醫療可近性高的地區，50–60% 在例行抽血意外發現、症狀輕微（疲倦）。最常見身體徵象是脾腫大（20–70%）。高負荷時有疲倦、體重減輕、左上腹飽脹疼痛；極高白血球或血小板可致白血球滯留／高黏稠相關事件。
診斷：CBC 見白血球升高（10–500×10⁹/L）伴左移（出現 myelocyte、metamyelocyte 等全套骨髓系）、嗜鹼性球與嗜酸性球常增加、血小板常增多、約三分之一有貧血；白血球鹼性磷酸酶（LAP）低。確診靠骨髓核型分析（G-banding）證實 t(9;22)，輔以 FISH 與 BCR::ABL1 PCR。
治療（TKI 時代）：自 2001 年起 FDA 核准 6 種口服 TKI——imatinib、nilotinib、dasatinib、bosutinib、ponatinib、asciminib。dasatinib/nilotinib/bosutinib 稱第二代；ponatinib 與 asciminib 稱第三代（指對 T315I 有效者；asciminib 另稱 STAMP 抑制劑，機轉不同）。
反應里程碑：完全細胞遺傳反應（CCyR ≈ MR2，BCR::ABL1 ≤1%）是唯一與存活延長相關的終點；MMR（MR3）為 ≤0.1%；深度反應 MR4（≤0.01%）、MR4.5（≤0.0032%）開啟 TFR 可能。
抗藥與 T315I：抗藥多因 ABL1 激酶區突變；T315I 是「守門員」突變，對 imatinib 與所有第二代 TKI 抗藥，只能用 ponatinib、asciminib（或中國核准的 olverembatinib），並認真考慮異體移植。
異體造血幹細胞移植（HSCT）：今日退居後線，保留給第二代 TKI 抗藥、T315I、或加速/急變期病人。

110.1.0.2 一、致病機轉：一條融合基因驅動整個疾病

CML 是一種源自造血幹細胞的克隆性骨髓增生性腫瘤，其驅動者是費城染色體——染色體 9 與 22 長臂之間平衡互換 t(9;22)(q34.1;q11.2) 所產生。這個交換把第 9 號染色體上的 ABL1 原致癌基因接到第 22 號染色體的 BCR 基因上，形成 BCR::ABL1 融合致癌基因。它存在於骨髓系、紅血球系、巨核細胞、單核細胞（少見於成熟 B 淋巴球、罕見於成熟 T 淋巴球），但不在身體其他細胞或骨髓基質細胞。費城染色體出現在超過 90% 的典型 CML。

依 BCR 斷裂點不同會有不同大小的融合蛋白：主要斷裂點產生 p210（e13a2 或 e14a2 轉錄本），是 CML 最常見者；較中心的 minor BCR 斷裂產生 p190（e1a2），見於三分之二的 Ph 陽性 ALL，在 CML 罕見且預後較差；更遠端的 micro-BCR 產生 p230（e19a2），罕見且病程較惰性。臨床重點：診斷時就要確認轉錄本型別，否則少見型別（如 e13a3、e14a3、e19a2）用常規 PCR 偵測不到，追蹤時會出現「假性偵測不到」而誤以為完全分子反應。

BCR::ABL1 的恆常激酶活性會自我磷酸化並啟動 RAS、MAP kinase、STAT、PI3K、MYC 等多條下游路徑，造成增生增加與凋亡減少，讓 CML 細胞取得生長優勢，逐步壓制正常造血。大多數 TKI（imatinib、dasatinib、bosutinib、nilotinib、ponatinib）結合在 ATP 結合區抑制激酶活性。值得特別記的是：正常 ABL1 有一個 myristoyl 位作為激酶活性的負調節煞車，但在融合成 BCR::ABL1 後這個煞車就失靈了——asciminib（STAMP，specifically targets the ABL1 myristoyl pocket）正是結合到這個 myristoyl 口袋、把失去的抑制活性還回去，這是它與其他 ATP 競爭型 TKI 截然不同的機轉。

一個有趣的事實是：用極靈敏的分子技術，可以在多達 25% 正常成人血中測到極微量 BCR::ABL1，但這些人絕大多數並不會得 CML——這說明單有 BCR::ABL1 並不足以致病，可能還需要額外的分子事件或免疫監測失能。CML 與遺傳、苯、農藥、病毒都無關；唯一確立的環境因子是電離輻射（原爆倖存者中位潛伏期約 6.3 年），但車諾比事故後並未見發生率上升，顯示要相當高劑量才會致病。

110.1.0.3 二、臨床表現、血液與骨髓特徵、診斷

約 90% 的病人在惰性的慢性期被診斷。在台灣等醫療可近性高的地區，約 50–60% 是例行抽血意外發現，症狀輕微，最多是疲倦。有症狀時，多半源自貧血與脾腫大：疲倦、倦怠、體重減輕（高腫瘤負荷時）、早飽、左上腹疼痛或腫塊。較少見的是白血球或血小板過高造成的血栓或高黏稠事件——陰莖異常勃起、心肌梗塞、靜脈血栓、視力障礙、意識混亂、腦血管事件，或出血傾向（視網膜出血、腸胃道出血）。進入加速或急變期時，會多出不明原因發燒、明顯消瘦、嚴重疲倦、骨關節痛、出血與感染。

身體檢查最常見的是脾腫大（依篩檢頻率不同，發生率 20–70%）；肝腫大（5–10%）與淋巴結腫大（5%）較少見。嗜鹼性球過高時，組織胺過量可造成搔癢、腹瀉、潮紅，甚至腸胃道潰瘍。

血液與骨髓方面，未治療的 CML 白血球常在 10–500×10⁹/L，周邊血呈左移、出現 band、myelocyte、metamyelocyte、promyelocyte 與少量 blast（通常 ≤5%），嗜鹼性球與／或嗜酸性球常增加。血小板增多常見，反而血小板減少少見且暗示預後較差或疾病加速。約三分之一有貧血。生化上 LAP（白血球鹼性磷酸酶）低、維生素 B12、尿酸、LDH、lysozyme 升高（這點對比 leukemoid reaction 的 LAP 高，是經典鑑別）。骨髓呈過度增生、骨髓系明顯增生，骨髓系:紅血球系比達 15–20:1；blast 通常 ≤5%，若 ≥15% 則代表加速期。值得一提：reticulin 纖維化在診斷時並不少見（30–40% 有 grade 3–4），過去視為不良，但 TKI 治療後多會消退、不再是壞預後指標。

確診靠骨髓核型分析證實 t(9;22)，G-banding 可在約 90% 案例看到費城染色體。約 10% 為複雜變異型或「掩蔽型 Ph」，其預後與對 TKI 的反應與典型 Ph 相同。FISH 與 PCR 較靈敏、可用周邊血、方便追蹤，但 FISH 偵測不到額外染色體異常，因此診斷時仍建議做核型分析。要強調：FISH 與 PCR 都可能因技術問題假陽或假陰，診斷一定要靠骨髓加常規核型。診斷時也務必記錄 BCR::ABL1 轉錄本型別，以免日後追蹤出現假性「偵測不到」。

110.1.0.4 三、三期與預後：TKI 如何改寫自然史

CML 的自然史是「兩期或三期」：惰性的慢性期，常接續加速期，最後進入致命的急變期。加速期的歷史定義包含：周邊 blast ≥15%、blast + promyelocyte ≥30%、嗜鹼性球 ≥20%、染色體克隆演化、或非治療相關的血小板 <100×10⁹/L。急變期定義為周邊或骨髓 blast ≥30%，或髓外出現 blast 片狀浸潤（皮膚、軟組織、溶骨病灶）。急變期以骨髓型為主（約 60%），淋巴型約 25%——這個區分很重要，因為淋巴型急變期對抗 ALL 化療（如 hyper-CVAD）合併 TKI 反應良好（完全反應率約 70%、中位存活約 3 年，並常能橋接到異體移植）。

值得注意的是：WHO 最新分類傾向取消「加速期」這個獨立分期、把這類病人歸為高風險 CML。但原文認為加速期病人的存活仍明顯比高風險 CML 差，主張保留加速期定義以便採取不同於慢性期的處置。

TKI 對自然史的改寫極為徹底。TKI 之前，CML 年死亡率前兩年 10%、之後 15–20%，中位存活只有 3–7 年。imatinib 之後，年死亡率降到 1–2%，十年存活率約 85%、十年 CML 特異存活率約 90%、十年急變累積發生率僅 5–6%；且超過一半的死亡其實來自 CML 以外的原因（老化、共病、其他癌症等）。第二代 TKI 作為第一線可把前 2–3 年的急變率從 imatinib 的 4–6% 進一步降到 1–2%，但長期隨訪並未顯示存活優於 imatinib——原因是兩者最終的 CCyR 率相近，而後線挽救 TKI 又很有效，足以彌補初期抗藥或不耐受。

在 imatinib 時代，治療反應本身成了最重要的預後因子，老的預後模型（Sokal、Hasford、EUTOS）影響力已大幅下降。其中達到完全細胞遺傳反應（MR2）是唯一與存活延長相關的終點；達到 MMR（MR3）則與較低的復發與急變風險有關，但在已達 CCyR 的病人並不額外延長存活；而持久的深度分子反應（MR4/MR4.5）則開啟了停藥（TFR）的可能。

110.1.0.5 四、TKI 治療：六種藥、選藥邏輯與毒性

自 2001 年起，FDA 核准了 6 種口服 BCR::ABL1 TKI：imatinib（Gleevec/Glivec）、nilotinib（Tasigna）、dasatinib（Sprycel）、bosutinib（Bosulif）、ponatinib（Iclusig）、asciminib（Scemblix）。第二代是 dasatinib、nilotinib、bosutinib；第三代是 ponatinib 與 asciminib（泛指對 T315I 有效者）。藥效上 nilotinib 約為 imatinib 的 30 倍、bosutinib 30–50 倍、dasatinib 約 300 倍；ponatinib 還會抑制 VEGFR，這部分解釋了它高比例的高血壓。

第一線可用 imatinib、dasatinib、bosutinib、nilotinib，劑量：imatinib 400 mg/日；dasatinib 100 mg/日（50 mg/日同樣有效且毒性更低）；nilotinib 300 mg 每日兩次（空腹）；bosutinib 400 mg/日（需從低劑量逐步加上去以避免早期腹瀉、噁心嘔吐）。imatinib 的十年成績很漂亮：MMR 累積率 90%、深度分子反應 80%、十年存活 82%、相對存活 92%、十年急變率 5.8%。一個近年的隨機試驗（ASC4FIRST 概念）顯示 asciminib 第一線的 12 個月 MMR 顯著高於對照（68% vs 49%）、也高於 imatinib（69% vs 40%），但相對於第二代 TKI 並無顯著差異，且是否轉化為更佳存活或 TFR 仍是未知數。

選藥邏輯圍繞三件事：治療目標（單純求存活，四種第一線藥效相當；若以 TFR 為目標——多見於年輕病人——第二代 TKI 較被偏好，高風險慢性期亦然）、費用（學名藥 vs 專利藥），以及共病：有肺損傷/慢性肺病避開 dasatinib（胸膜積液、肺高壓）；有胰臟炎、糖尿病或動/靜脈阻塞史避開 nilotinib；有肝腎或腸胃問題避開 bosutinib。 毒性速記：imatinib 多為水腫、體重增加、噁心腹瀉、皮疹、眼周水腫、骨肌肉痠痛；dasatinib 100 mg 易骨髓抑制、胸膜/心包積液、肺高壓；nilotinib 高血糖、皮疹、高膽紅素、胰臟炎，且十年心血管累積併發症高達 25–35%；bosutinib 腹瀉、肝毒、腎功能異常；ponatinib 45 mg 嚴重皮疹、胰臟炎、全身性高血壓（50–60%）。動脈阻塞事件以 ponatinib 最高，nilotinib、dasatinib 次之，imatinib 與 bosutinib 最低。

一個重要的觀念演進：早年只要出現毒性就換藥（誤以為減量會減效）。長期經驗顯示，在已達良好分子反應的病人，TKI 可以減量處理輕中度甚至可逆的嚴重毒性而不犧牲療效（例如 imatinib 減到 100–300 mg、dasatinib 減到 20–50 mg）。只有少數毒性是「換藥不可」的：反覆胸膜積液、血管痙攣/阻塞事件、肺高壓、胰臟炎、免疫媒介事件（肺炎、心肌炎、肝炎等，多可用短療程高劑量類固醇逆轉）、bosutinib 的嚴重腸炎。

110.1.0.6 五、反應監測里程碑與停藥（TFR）

TKI 治療不是「開了藥就結束」，而要靠核型、FISH、特別是 BCR::ABL1 定量 PCR（國際標準 IS）持續監測，以評估反應、強調服藥順從、辨識抗藥、決定是否換藥或做突變分析。原文建立了細胞遺傳與分子數值的對應：部分細胞遺傳反應 ≈ BCR::ABL1 IS ≤10%；完全細胞遺傳反應（CCyR，0% Ph）≈ IS ≤1%（MR2）；主要分子反應（MMR/MR3）= IS ≤0.1%；深度分子反應 MR4 = ≤0.01%、MR4.5 = ≤0.0032%。

監測節奏上，第一線 imatinib 應密切追蹤到記錄到 CCyR，之後可每 6 個月做一次周邊血 PCR，若擔心轉錄本變化則每 3 個月。實務里程碑（NCCN/ELN）大致是：6 個月 IS >10%、或 12 個月以上 IS >1% 定義為抗藥。但要記住一個近年很重要的修正——長期數據顯示，沒達到分子里程碑的病人存活仍可能很好，甚至年長病人持續 IS 1–10% 的十年存活也與 <1% 者相近；因此單純「反應慢」不等於 TKI 失敗、不必急著換藥或考慮移植。換藥的真正時機是確認的細胞遺傳/血液學復發（且排除不服藥）。

停藥達成無治療緩解（TFR）是現代 CML 的第三大治療目標（其餘為延長存活、可負擔、降低毒性）。多項研究證實，達到深度分子反應（MR4）持續超過 2–3 年後停藥，TFR 率約 40–60%；持續 5 年以上停藥則 TFR 率達 80% 以上。建議嘗試 TFR 的條件：低或中風險、第一慢性期且無轉化史、可定量的轉錄本（e13a2/e14a2）、長期 TKI 治療（5 年以上）、且記錄深度分子反應 >2–5 年。停藥後要密集分子監測——前 6–12 個月每 1.5–2 個月一次，第二年每 2–3 個月，之後每 3–6 個月；只有當 BCR::ABL1 IS 升回 >0.1%（至少兩次確認）才需重啟 TKI。TFR 也讓有懷孕計畫的女性可暫時停藥（TKI 第一孕期有致畸風險 2–10%，懷孕應立即停藥）。

110.1.0.7 六、抗藥、T315I 與異體移植

抗藥最重要的機轉是 ABL1 激酶區突變，目前已知超過 100 種，許多對 imatinib 造成相對或絕對抗藥。因此換藥前務必先做激酶區突變分析——約 50% 抗藥病人帶有可指引選藥的突變。對應原則：Y253H、E255K/V、F359V/C/I 偏好換 dasatinib 或 bosutinib；V299L、T315A、F317L 偏好換 nilotinib。而 T315I 是「守門員」突變，對 imatinib 與所有第二代 TKI 都抗藥，只剩 ponatinib 或 asciminib 有效（中國另有 olverembatinib，全球試驗自 2023 進行中），並應認真考慮異體移植。

換藥策略上，第二代 TKI 是 imatinib 第一線抗藥後的優秀第二線；但若已對一種第二代 TKI 抗藥，再換另一種第二代效果差（MR2 率僅 10–20%，除非有特定指引突變），此時應換 ponatinib。ponatinib 在 T315I 與「已用過兩種 TKI」的情境下活性高，第三線可達 MR2 率 50–60%、五年存活 70–75%。asciminib 也核准用於第三線與 T315I。

異體造血幹細胞移植在 2000 年前曾是 CML 第一線療法，TKI 成功後已退居後線。它是唯一根治性療法，慢性期施行的長期存活率 50–70%，但帶有移植相關死亡（一年死亡率 5–30%）與 GVHD、不孕、白內障、髖關節壞死等長期併發症。加速期的根治率 30–50%、第二慢性期 40–50%、急變期 ≤20%。今日適應症明確：慢性期病人對第二代 TKI 產生抗藥、或帶 T315I（因為長期依賴第三代 TKI 極昂貴且毒性高）；以及加速或急變期病人——應先用 TKI ± 化療把疾病壓到最低負荷或第二慢性期，再儘快移植。對加速/急變期的處置原則就是：TKI（優先第二/三代）± 化療降低負荷 → 異體移植。

110.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

CML = 費城染色體 t(9;22) → BCR::ABL1 融合基因 → 恆常活化的酪胺酸激酶；大多數是 p210（p190 多見於 Ph⁺ ALL）。
三期：慢性期 → 加速期 → 急變期。慢性期 blast ≤5%、加速期 ≥15%、急變期 ≥30%；約 90% 在慢性期診斷。
CBC 經典樣貌：白血球高（10–500×10⁹/L）+ 左移全套骨髓系 + 嗜鹼性球/嗜酸性球增加 + 血小板常增多 + LAP 低（對比 leukemoid reaction 的 LAP 高）。確診靠骨髓核型證實 t(9;22)，FISH/PCR 輔助與追蹤。
TKI 改寫自然史：pre-TKI 中位存活 3–7 年、十年 ≤30%；imatinib 後十年存活 >85%、年死亡率降到 1–2%。
六種 TKI：imatinib／dasatinib・nilotinib・bosutinib（二代）／ponatinib・asciminib（三代，對 T315I 有效；asciminib 是 STAMP，結合 myristoyl 口袋）。選藥看目標（存活 vs TFR）、費用與共病（肺→避 dasatinib、胰/糖/血管→避 nilotinib、肝腎腸→避 bosutinib）。
里程碑（IS）：CCyR ≈ ≤1%（MR2，唯一連結存活）、MMR ≈ ≤0.1%、MR4 ≤0.01%、MR4.5 ≤0.0032%。抗藥定義：6 個月 >10% 或 12 個月以上 >1%；但「反應慢」≠ 失敗，別急著換藥。
TFR：深度分子反應持續 ≥2–3 年停藥約 40–60% 維持、≥5 年約 80%；停藥後密集監測，IS 回升 >0.1%（兩次）才重啟。
T315I 是守門員突變，對 imatinib 與所有二代 TKI 抗藥，只能用 ponatinib/asciminib（或 olverembatinib）並考慮移植；換藥前先做激酶區突變分析。

來源：Harrison 22e Ch.110。流行病學、三期定義、6 種 TKI 與劑量、反應里程碑（IS 對應）、TFR 條件、T315I 與移植根治率均對照原文；乙醯胺酚與鴉片等他章解毒劑不在本章範圍。（台灣臨床：CML 的 imatinib 及多數 TKI 已納健保給付，學名藥可大幅降低長期治療負擔；分子監測 BCR::ABL1 定量 PCR 為標準追蹤工具。）