460.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。重症肌無力（myasthenia gravis, MG）是最經典、也最該讀通的神經肌肉接合處（neuromuscular junction, NMJ）疾病。它的核心只有一句話：抗體攻擊乙醯膽鹼受體（acetylcholine receptor, AChR），使可用的受體變少，於是神經訊號傳到肌肉的效率下降，產生「會疲乏的無力」。讀這章請先抓住三條主線：①NMJ 怎麼正常傳遞訊號、MG 哪裡壞掉；②臨床上「眼皮下垂、複視、講話含滷蛋、越用越無力、休息後改善」這組典型表現怎麼診斷（抗體＋冰敷＋電生理）；③治療從症狀藥物 pyridostigmine 到免疫治療、胸腺切除、新藥，以及最危險的「肌無力危象」怎麼處理。最後務必把 MG（突觸後）和 Lambert-Eaton 肌無力症候群（LEMS，突觸前） 做對照，這是 NMJ 章節永恆的考點。

460.1.0.1 📌 一頁重點

病生理一句話：MG 是自體免疫病，抗 AChR 抗體讓突觸後膜上可用的乙醯膽鹼受體（AChR）減少、突觸後皺褶變平坦「簡化」，導致終板電位（end-plate potential）太小、無法穩定觸發肌肉動作電位 → 肌肉無力。
抗體三型：anti-AChR（最常見，~85% 全身型陽性）；anti-MuSK（~10%，約佔 AChR 陰性全身型的 ~40%）；少數 anti-LRP4（1–3%）。MuSK 抗體是 IgG4、不活化補體，所以對補體抑制劑無效、對抗膽鹼酶藥也較差甚至惡化。
臨床特徵：易疲乏性無力（fatigable weakness）——越用越無力、傍晚加重、休息後改善。早期常以眼外肌與眼皮為主（複視 diplopia、眼瞼下垂 ptosis）；可進展到延髓（吞嚥困難、講話帶鼻音/含糊）、四肢近端、頸部（頭部下垂）。深部肌腱反射保留、無感覺症狀。
與胸腺關係：抗 AChR 陽性者約 75% 胸腺異常，其中約 65% 是增生、約 10% 是胸腺瘤（thymoma）。
診斷：抗體（陽性幾乎可確診，陰性不能排除）＋冰敷試驗（眼皮下垂冰敷 2 分鐘後抬升 ≥2mm 為陽性）＋重複神經刺激（低頻 3 Hz 出現 >10% 遞減）＋單纖維 EMG（最敏感，看 jitter/blocking）。診斷確立後別忘了照胸部 CT/MRI 找胸腺瘤、驗甲狀腺功能。
治療：症狀用 pyridostigmine（抗膽鹼酶）；免疫治療（類固醇、mycophenolate/azathioprine、rituximab）；胸腺切除（MGTX 試驗證實對非胸腺瘤、AChR 陽性全身型有益）；新藥補體抑制劑（eculizumab/ravulizumab/zilucoplan）與 FcRn 拮抗劑（efgartigimod/rozanolixizumab）；急性惡化用 IVIg 或血漿置換（PLEX） 快速救援。
肌無力危象（myasthenic crisis）：無力嚴重到呼吸衰竭、需插管或非侵入性通氣 → ICU 處理，最常見誘因是感染，用 IVIg 或血漿置換加速恢復。
對照組：LEMS（突觸前、抗 P/Q 型鈣通道、常合併小細胞肺癌、反射減弱、高頻刺激/運動後反而「增益」）；肉毒桿菌中毒（毒素切斷 ACh 釋放）。

460.1.0.2 一、神經肌肉接合處的正常生理（先建立地基）

要看懂 MG，必須先理解一次正常的神經肌肉傳遞。乙醯膽鹼（acetylcholine, ACh）在運動神經末梢合成，儲存在小囊泡（vesicle，又稱 quanta）裡。當動作電位沿運動神經傳到末梢時，會釋放出約 150–200 個囊泡的 ACh，這些 ACh 擴散過突觸間隙，與密集排列在突觸後皺褶頂端的 AChR 結合。每個 AChR 由五個次單元（2α、1β、1δ，加上 1γ 或 ε）圍成一個中央孔道；當 ACh 結合到 α 次單元上的結合位時，孔道打開，讓陽離子（主要是鈉）快速進入，在肌纖維終板區造成去極化。如果這個去極化夠大，就會啟動沿肌纖維傳播的動作電位，觸發肌肉收縮。整個過程靠突觸間隙裡的乙醯膽鹼酯酶（acetylcholinesterase, AChE）水解 ACh、以及 ACh 擴散離開受體而迅速終止。

這裡有兩個分子對理解 MG 與相關疾病很關鍵：MuSK（muscle-specific tyrosine kinase，肌肉特異性酪胺酸激酶） 是突觸後的跨膜蛋白，幫助 AChR 在突觸後膜上「叢集（clustering）」並維持穩定。突觸前釋放的 agrin 會結合 LRP4，這個 agrin–LRP4 複合體再活化 MuSK，進而招募 DOK7、rapsyn 等胞內蛋白協助 AChR 叢集。記住這條 agrin → LRP4 → MuSK → DOK7/rapsyn → AChR 叢集 的鏈，因為 MG 的抗體（AChR、MuSK、LRP4）和先天性肌無力症候群（CMS）的基因缺陷都落在這條鏈上。

還有一個生理現象要記：正常情況下，重複活動時每次衝動釋放的 ACh 量會自然下降（稱為突觸前 rundown）。在正常人這沒關係，因為傳遞效率有很大的安全餘裕；但在 MG 病人，傳遞效率本來就不足，再加上這個正常的 rundown，就會出現「越刺激、被活化的肌纖維越少、越來越無力」——這正是肌無力性疲乏（myasthenic fatigue） 的機轉，也是電生理上「重複神經刺激出現遞減反應」的原理。

460.1.0.3 二、MG 的自體免疫機轉（抗體怎麼破壞 AChR）

MG 的根本缺陷是突觸後膜上可用的 AChR 數量減少，同時突觸後皺褶變平坦、「簡化」、突觸間隙變寬。這些變化讓傳遞效率下降，於是雖然 ACh 正常釋放，產生的終板電位卻太小、常常無法觸發肌肉動作電位，傳遞失敗就表現為肌肉無力。

最常見的成因是抗 AChR 抗體，它透過三個機轉減少可用受體：（1）交聯（cross-linking）AChR 並加速胞吞，使受體周轉加快、數量減少；（2）抗體媒介的補體活化，直接破壞突觸後膜；（3）直接阻斷 AChR 的活性結合位（也就是 ACh 正常要結合的地方）。這些致病抗體是 IgG、且依賴 T 細胞，所以針對產生抗體的 B 細胞、輔助 T 細胞，或直接降低抗體、或阻斷補體破壞，這幾種免疫策略對 anti-AChR 陽性 MG 都有效。

對 MuSK 的免疫反應同樣會造成 MG。anti-MuSK 抗體出現在約 10% 病人（約佔 AChR 抗體陰性全身型 MG 的 40%），它直接抑制 MuSK 與 LRP4 的結合，導致 AChR 流失。關鍵考點是：MuSK 抗體屬於 IgG4，不會活化補體，因此 anti-MuSK MG 對補體抑制劑沒有反應，這在治療選擇上很重要。另有 1–3% 病人帶 anti-LRP4 抗體，屬 IgG1、會像 AChR 抗體一樣造成補體媒介破壞。

雖然 MG 由自體抗體引起，但 T 細胞（特別是調節性 T 細胞 Treg）也有重要貢獻。Treg 主要來自胸腺，負責抑制那些逃過胸腺負向選擇的自體反應免疫細胞；Treg 缺乏或失能會讓這些細胞攻擊自體抗原。這也解釋了為什麼胸腺在 MG 扮演核心角色——抗 AChR 陽性病人約 75% 胸腺異常，其中約 65% 是胸腺增生（出現活躍的生發中心），另約 10% 有胸腺瘤。胸腺內的肌樣細胞（myoid cells）表面表現 AChR，可能就是觸發胸腺內自體免疫反應的自體抗原來源。

460.1.0.4 三、臨床表現：易疲乏性無力與分布特徵

MG 的兩大主徵是肌肉無力與易疲乏。典型描述是「無力在反覆使用後加重、傍晚或一天結束時較差、休息或睡眠後改善」。發病可影響各年齡層，但女性高峰在二、三十歲、男性在五、六十歲，整體女性較多（約 3:2）。病程多變，發病後頭 1–3 年特別容易出現惡化與緩解交替。

無力的分布有特徵性。顱側肌肉（尤其眼外肌與眼皮）常最早受影響，所以複視與眼瞼下垂是常見的初始症狀。臉部無力會讓病人想笑時呈現「冷笑（snarling）」表情；咀嚼無力在咬硬食物或久嚼後最明顯；講話可因軟顎無力帶鼻音、或因舌頭無力而含糊「糊嘴」；喉部無力造成沙啞；軟顎、舌、咽無力造成吞嚥困難，可能導致鼻腔逆流或嗆入。延髓、頸部、呼吸肌無力在 anti-MuSK 陽性 MG 特別突出。頸部伸肌無力會造成頭部下垂（head drop）。四肢無力多為近端、可不對稱，但少數以遠端為主（手指/腕下垂或足下垂）。

兩個鑑別重點：深部肌腱反射通常保留、感覺完全正常（無感覺症狀、無感覺喪失、無疼痛）。約 85% 病人最終會「全身化」，影響臉、延髓、軀幹或四肢；若無力局限在眼外肌達 3 年，未來全身化的機會就很低，這類稱為眼型 MG（ocular MG）。任何不相關的感染、全身性疾病、或 MG 藥物減量都可能誘發惡化甚至危象。只有當呼吸無力到需要插管、或需非侵入性通氣以避免插管時，才稱為危象（crisis）；其他變差一律稱惡化（exacerbation）。

460.1.0.5 四、診斷與評估（抗體＋冰敷＋電生理）

診斷依「典型分布的無力與易疲乏，且無反射喪失、無感覺異常、無其他神經功能異常」來懷疑。但治療前一定要先確診，因為其他可治療疾病會很像 MG，而且 MG 治療涉及手術與長期用藥、有潛在副作用。

冰敷試驗（ice-pack test）：若病人有眼瞼下垂，把冰袋放在下垂的眼睛上 2 分鐘，若是 NMJ 缺陷造成，下垂常會改善；眼瞼抬升 ≥2mm 視為陽性。原理推測是低溫下 ACh 的耗竭較少、且 AChE 活性降低。它快速、簡單，門診或床邊就能做，敏感度高。

自體抗體：anti-AChR 抗體在約 85% 全身型 MG、約 50% 眼型 MG 可測得；陽性幾乎可確診，但陰性不能排除，且抗體濃度與病情嚴重度不一定對應。AChR 陰性的全身型 MG 中，最多約 40% 帶 anti-MuSK 抗體；少數無 AChR 也無 MuSK 抗體者帶 anti-LRP4（特異度低，只在臨床與電生理明確、但 AChR/MuSK 皆陰性時才驗）。要注意的是抗橫紋肌抗體（anti-titin 等）並非致病、不能用來確診 MG 或胸腺瘤，原文明言不常規開立。

電生理檢查：重複神經刺激（repetitive nerve stimulation, RNS）——測試前應停抗膽鹼酶藥 12–24 小時，選無力或近端肌群測試，以每秒 2–3 次（低頻）刺激；正常人誘發電位振幅變化不超過 10%，MG 病人則出現 >10% 的快速遞減（decrement）。若 RNS 正常或症狀純為眼型，就做單纖維肌電圖（single-fiber EMG）——這是最敏感的檢查（看 jitter 增加與 blocking、纖維密度正常），具確診力但不具特異性，通常在 MG 轉診中心進行。歷史上曾用 edrophonium（抗膽鹼酶藥靜脈注射） 做藥物試驗（30 秒起效、約 5 分鐘消退、看眼瞼下垂客觀改善），但因副作用與供應問題現已不用。

其他評估：肺功能（測呼吸功能因呼吸衰竭風險）；眼型/顱側 MG 要做 CT/MRI 排除顱內病灶；確診後常規做胸部 CT/MRI 找胸腺瘤（>40 歲胸腺增大高度懷疑胸腺瘤，約 10–15% MG 有胸腺瘤）、驗甲狀腺功能（甲亢佔 3–8%、會加重無力）、並評估合併的自體免疫病與潛在感染（結核、肝炎）以利後續免疫治療安全。

460.1.0.6 五、治療：從症狀藥物到免疫治療、胸腺切除與新藥

MG 預後因治療進步而大幅改善，幾乎所有病人都能在適當治療下回到正常生活。治療武器包含：抗膽鹼酶藥、類固醇與其他免疫抑制劑、胸腺切除、血漿置換、IVIg、rituximab，以及近年核准的補體抑制劑與 FcRn 拮抗劑。

抗膽鹼酶藥（症狀治療）：pyridostigmine 是最常用的藥，抑制 AChE，讓有限的 ACh 能反覆與 AChR 作用而改善肌力。起始 30–60mg 一天三到四次，口服後 15–30 分鐘起效、持續 3–4 小時，劑量依病人一天中的需求調整（例如咀嚼吞嚥無力者可飯前服藥讓藥效高峰對上用餐）。最大有用劑量很少超過每天 360–480mg，過量反而會增加無力與蕈毒鹼性副作用（腹瀉、腹絞痛、流口水、噁心）。重點提醒：anti-MuSK MG 對抗膽鹼酶藥效果較差、甚至會惡化。

胸腺切除（thymectomy）：要分兩件事——切除胸腺瘤（因為有局部擴散可能，必須切）vs 把胸腺切除當成 MG 的治療。大型國際 MGTX 試驗證實：對非胸腺瘤、AChR 抗體陽性、全身型 MG，做擴大式經胸骨胸腺切除可改善肌力與功能、減少 prednisone 用量、減少第二線藥物與住院。但眼型、MuSK 陽性、血清陰性者都被排除在 MGTX 之外，回溯證據顯示這些族群可能無益。胸腺切除絕不可當急診手術，須在病人充分準備好（必要時術前用 IVIg 或血漿置換改善肌力）後才執行。

免疫治療：選擇要依個別病人的利弊與治療急迫性，並分短/中/長期目標規劃。類固醇（prednisone） 對多數病人有效，為減少副作用採早上單次給藥；輕症從低劑量（15–25mg/天）起、每 1–2 週增 5mg，直到明顯改善或達 50–60mg/天；重症或已住院/插管者可一開始就高劑量，但須先以 IVIg 或血漿置換預處理，以防早期類固醇引起的惡化。mycophenolate mofetil 與 azathioprine 適合長期使用、副作用相對少，但起效慢（數月至 1–1.5 年）；用 azathioprine 時絕不可併用 allopurinol（共用代謝路徑，會造成嚴重骨髓抑制）。鈣調磷酸酶抑制劑 cyclosporine/tacrolimus 起效較快但副作用較多（高血壓、腎毒性）。rituximab（抗 CD20）對 anti-MuSK 陽性 MG 特別有效，可誘導長期緩解。

新核准藥物：補體抑制劑（eculizumab、ravulizumab、zilucoplan） 抑制 C5 裂解、阻斷終端補體，僅用於 AChR 陽性全身型，多在 1–4 週內見效；因增加腦膜炎雙球菌感染風險，須提前 ≥14 天施打四價＋MenB 疫苗（或先給抗生素預防）。FcRn 拮抗劑（efgartigimod、rozanolixizumab） 透過阻斷新生兒 Fc 受體、加速 IgG（含致病抗體）分解來降低抗體量；其中只有 rozanolixizumab 同時核准用於 AChR 與 MuSK 抗體型 MG。這兩類新藥起效快，常用作橋接治療或難治型病人。

血漿置換與 IVIg（快速救援）：兩者適應症相同——在嚴重病人或術前快速改善肌力。血漿置換把含致病抗體的血漿分離移除，通常 10–14 天內做 5–6 次；IVIg 不需特殊設備或大口徑靜脈通路，常用 2g/kg 分 2–5 天給，約 70% 病人在治療中或一週內改善、可持續數週到數月。

460.1.0.7 六、肌無力危象與惡化的處置

肌無力危象（myasthenic crisis） 定義為無力嚴重到危及生命，通常因橫膈與肋間肌無力造成通氣衰竭。處置必須在熟悉 MG 的加護病房進行。鑑別上要想到「膽鹼性危象（cholinergic crisis）」——即抗膽鹼酶藥過量也會造成無力惡化，不過因為現在很少用到很高劑量，這種情況其實罕見，但仍要納入鑑別。危象最常見的誘因是合併感染，要立即處理（病人的機械與免疫防禦都已受損，視同免疫低下病人），給予早期有效的抗生素、通氣支持與肺部物理治療；如前述，血漿置換或 IVIg 常有助於加速恢復。

要和危象區分的是惡化（exacerbation）：所有沒到需插管/非侵入性通氣程度的變差都算惡化。臨床追蹤可用肺量計監測用力肺活量（FVC） 與最大吸/呼氣壓，作為是否接近危象的客觀指標。

460.1.0.8 七、會惡化 MG 的藥物（必須背的清單）

許多藥物可能加重 MG 病人的無力，原則上能避則避：

抗生素：胺基糖苷類（aminoglycosides，如 streptomycin、tobramycin）、喹諾酮類（fluoroquinolones）、巨環內酯類（macrolides，如 erythromycin、azithromycin）。
手術用非去極化型肌肉鬆弛劑：如 pancuronium、vecuronium、atracurium、d-tubocurarine。
乙型阻斷劑：propranolol、atenolol、metoprolol。
抗心律不整 / 局部麻醉：procainamide、大量 procaine/lidocaine。
奎寧類：quinine、quinidine、chloroquine、mefloquine。
靜脈鎂（magnesium）：減少 ACh 釋放。
penicillamine：可誘發 MG。
免疫檢查點抑制劑（ICI）：可誘發 MG，且常與肌炎/心肌炎重疊（心肌炎是高死亡率主因），ICI 相關 MG 較易血清陰性、治療含 IV solumedrol。
肉毒桿菌毒素注射：MG 病人應避免。

460.1.0.9 八、神經肌肉接合處的其他疾病（鑑別與對照）

Lambert-Eaton 肌無力症候群（LEMS） 是 NMJ 的突觸前疾病，與 MG 的突觸後機轉相反。它由抗 P/Q 型鈣通道抗體（約 85% 陽性） 引起，損害神經末梢釋放 ACh。臨床上以下肢近端無力為主，顱側/延髓症狀（眼瞼下垂、複視、構音/吞嚥困難）較少當作主要表現。三個和 MG 區分的關鍵：①反射常減弱或消失；②有自律神經症狀（口乾、姿勢性低血壓、勃起障礙）；③高頻刺激（20–50 Hz）或短暫運動後出現「增益（incremental）」反應（低頻則和 MG 一樣呈遞減；起始 CMAP 振幅低）。老年 LEMS 常為副腫瘤、最常見小細胞肺癌（SCLC），幾乎都有 P/Q 鈣通道抗體；年輕（尤其女性）較少合併癌症。治療先用 3,4-diaminopyridine（3,4-DAP，阻斷鉀通道、延長去極化以增加 ACh 釋放）＋ pyridostigmine，嚴重時用 IVIg 或血漿置換；並務必評估潛在惡性腫瘤。

肉毒桿菌中毒（botulism）：肉毒桿菌（Clostridium botulinum）毒素酵素性切斷神經末梢釋放 ACh 所需的蛋白，干擾傳遞。最常因吃下處理不當的含毒食物，少見傷口或嬰兒腸道孢子萌芽。表現為類 MG 的延髓無力（複視、構音/吞嚥困難）＋無感覺症狀，可向四肢進展到呼吸衰竭；早期反射存在、之後可能減弱；意識正常；有自律神經表現（麻痺性腸阻塞、便秘、尿滯留、瞳孔散大、口乾）。神經刺激顯示 CMAP 振幅降低、但高頻刺激後增加。治療為通氣支持與支持療法，並盡早給抗毒素（越早越有效，可向 CDC 取得）。

先天性肌無力症候群（CMS） 則是一群非自體免疫、由 >30 個基因突變造成的 NMJ 疾病，臨床很像 MG 但自嬰幼兒/兒童期發病、AChR 與 MuSK 抗體陰性；最常見是 AChR 的 ε 次單元突變。其他重要鑑別還包括甲狀腺功能異常（甲亢眼病的複視）、顱內壓迫眼外肌神經的腫瘤（如蝶骨脊腦膜瘤）、以及粒線體疾病造成的進行性外眼肌麻痺。

460.1.0.10 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

MG = 突觸後、抗 AChR 抗體讓可用受體變少；表現是易疲乏性無力（越用越無力、傍晚差、休息後好），反射保留、無感覺異常。
抗體三型：anti-AChR（_{85%）最常見；anti-MuSK（}10%，AChR 陰性全身型的 ~40%；IgG4、不活化補體 → 對補體抑制劑無效、抗膽鹼酶藥較差）；少數 anti-LRP4。
早期常以眼皮下垂＋複視起病；anti-MuSK 型延髓/呼吸無力突出；約 85% 會全身化，眼型局限 3 年後少全身化。
診斷三本柱：抗體＋冰敷試驗（抬升 ≥2mm 陽性）＋電生理（低頻 RNS >10% 遞減、單纖維 EMG 最敏感）；確診後照胸部影像找胸腺瘤（~10–15%）。
症狀治療用 pyridostigmine；胸腺切除依 MGTX 對非胸腺瘤、AChR 陽性、全身型有益（眼型/MuSK/血清陰性無益）。
免疫治療有類固醇、mycophenolate/azathioprine、rituximab（MuSK 陽性首選）、補體抑制劑（僅 AChR 陽性、需先打腦膜炎雙球菌疫苗）、FcRn 拮抗劑（rozanolixizumab 可用於 AChR＋MuSK）；azathioprine 不可併 allopurinol。
肌無力危象 = 呼吸衰竭需通氣支持，ICU 處理、最常見誘因是感染，用 IVIg/血漿置換救援。
LEMS（突觸前、抗 P/Q 鈣通道、合併 SCLC、反射↓、高頻刺激增益） 與肉毒桿菌中毒是必背對照；另記會惡化 MG 的藥（胺基糖苷、喹諾酮、巨環、β-blocker、鎂、奎寧類、penicillamine、ICI、肉毒桿菌素）。

來源：Harrison 22e Ch.459。所有抗體分型、診斷（冰敷/RNS/單纖維 EMG/edrophonium）、治療（pyridostigmine、免疫治療、胸腺切除 MGTX、補體/FcRn 新藥、危象 IVIg/PLEX）、LEMS 與肉毒桿菌中毒對照均對照原文。