400.1 🎓 醫學生版

對象：M3-M6 醫學生。嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）被稱為「偉大的偽裝者（the great masquerader）」——它能模仿無數疾病，臨床表現從健檢偶然發現的腎上腺腫塊（adrenal incidentaloma），一路到致命的高血壓危象（hypertensive crisis），因此診斷常被延誤數年。本章學習有兩條主軸：第一，它是少數「可矯正、可治癒」的高血壓原因，找到並切除它，就能預防致命的兒茶酚胺風暴；第二，手術前的藥物準備（先 α-blockade、後 β-blockade）是病人安全的命脈，順序錯了會出人命。讀的時候把握心路徑：認得臨床三徵 → 生化證實兒茶酚胺過量 → 影像定位 → 術前準備與手術 → 想到遺傳症候群與惡性追蹤。

400.1.0.1 📌 一頁重點

定義與命名：嗜鉻細胞瘤與副神經節瘤（pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL）是源自交感或副交感神經系統、會產生兒茶酚胺（catecholamine）的腫瘤。WHO 把腎上腺的腫瘤稱 pheochromocytoma，其他部位（頭頸、胸腔、腹膜後、骨盆）的稱 paraganglioma。
流行病學：發生率約每年每 10 萬人 0.04–0.95 例；約 0.1% 的高血壓病人其實是嗜鉻細胞瘤；平均診斷年齡約 40 歲。
十分之一法則（rule of tens）：約 10% 雙側、10% 腎上腺外、10% 轉移。
遺傳：約 25–33% 病人帶有遺傳性病因；遺傳症候群病人診斷時平均比偶發者年輕約 15 歲。代表症候群有 MEN 2（RET）、VHL、NF1，以及副神經節瘤症候群（SDHx）。
臨床三徵：心悸（palpitation）＋頭痛（headache）＋大量出汗（profuse sweating），約三分之一病人具備；若三徵合併高血壓，幾乎可診斷。
診斷：以生化證實兒茶酚胺過量（血漿游離 metanephrines 最敏感、最不受抽血壓力干擾；尿液分段 metanephrines 與兒茶酚胺也常用於初評）＋影像定位，兩者同等重要。
影像：CT 與 MRI 敏感度相近、應打顯影劑；功能性造影用 MIBG、18F-DOPA PET、68Ga-DOTATATE PET，後兩者敏感度與特異度都 >95%。
治療：手術切除是根治。術前先用 α-blocker（口服 phenoxybenzamine）控壓並補充鹽分與水分，β-blocker 絕不可當第一線單獨使用，否則會誘發更嚴重高血壓。
惡性與遺傳：約 5–10% 為轉移性；SDHB 突變的轉移風險最高。所有 PPGL 病人都應做胚系基因檢測。

400.1.0.2 一、它是什麼、從哪裡來（起源與命名）

PPGL 是血流豐富的腫瘤，源自交感神經（如腎上腺髓質 adrenal medulla 或交感神經幹 sympathetic trunk）或副交感神經（如頸動脈體 carotid body、鼓室球、頸靜脈球、迷走球）的副神經節（paraganglia）細胞。「嗜鉻」這個名字來自過去的染色法——兒茶酚胺被鉻氧化後會呈黑色，故名 chromaffin（嗜鉻）。在命名上要分清楚：WHO 把腎上腺的腫瘤叫 pheochromocytoma（通常會分泌激素），把其他所有部位（頭頸、胸腔、腹膜後、骨盆）的叫 paraganglioma；兩者合稱 PPGL。

這些腫瘤合成並儲存的兒茶酚胺包括正腎上腺素（norepinephrine／noradrenaline）、腎上腺素（epinephrine／adrenaline）與多巴胺（dopamine）。它們的病理特徵是「Zellballen」型態——成巢的神經內分泌主細胞（chief cells）被周邊類膠質的支持細胞（sustentacular cells）包圍；免疫組織化學染色上，主細胞對 chromogranin 與 synaptophysin 陽性、支持細胞對 S-100 陽性。近年也會用對應遺傳易感基因蛋白（如 SDHB）的抗體染色，若染色缺失就提示可能有胚系突變。

偶發性 PPGL 的成因仍不清楚，但已知 25–33% 的病人帶有遺傳性病因，胚系突變可發生在 RET、VHL、NF1、SDHB、SDHC、SDHD 等經典基因，以及較新近認識的 SDHA、SDHAF2、TMEM127、MAX、FH、HIF2α 等多個基因。從分子路徑看，這些基因大致分成三群：第一群是「假性缺氧（pseudohypoxia）」群（以 SDHx、FH、VHL、HIF2A 為主）、第二群是激酶訊息（kinase signaling）群（RET、NF1、TMEM127、MAX 等）、第三群是 Wnt 訊息群。要記住一個對照：RET 是原致癌基因（protooncogene），突變會活化受體酪胺酸激酶；而 VHL、NF1、SDHx、TMEM127、MAX、FH 等多屬抑癌基因（tumor-suppressor），需雙等位基因失活。

至於那句經典的「十分之一法則（rule of tens）」——約 10% 雙側、10% 腎上腺外、10% 轉移。這是好用的速記，但要知道它只是粗略的歷史描述。

400.1.0.3 二、臨床表現：偉大的偽裝者

嗜鉻細胞瘤的臨床表現變化極大，故被稱為「偉大的偽裝者」。在眾多表現中，心悸、頭痛、大量出汗這三項陣發性發作構成經典三徵（classic triad），約三分之一的病人具備；若三徵再合併高血壓，就高度懷疑嗜鉻細胞瘤。但要小心，它也可以多年無症狀，或在因遺傳症候群接受影像篩檢時才被發現，有些腫瘤甚至長到相當大才被病人察覺。

最主要的徵象是高血壓。典型上是陣發性（episodic）高血壓，但持續性高血壓也很常見。兒茶酚胺風暴（catecholamine crises）可導致心衰竭、肺水腫、心律不整與顱內出血。在激素釋放發作時，病人會焦慮、臉色蒼白，並出現心搏過速與心悸；這些陣發（paroxysms）通常持續不到一小時，發作間隔可能差異很大。重要的是要記得它的誘發因子：手術、姿勢改變、運動、懷孕、排尿（特別是膀胱的嗜鉻細胞瘤），以及多種藥物（如三環抗憂鬱劑 tricyclic antidepressants、鴉片類 opiates、metoclopramide）。病人也可能以真正的恐慌發作（panic attacks）表現，因而被誤診為精神疾病。

除了三徵與高血壓，原文列出依出現頻率排序的其他臨床特徵：臉色蒼白、噁心、腹痛、虛弱、體重減輕、對降壓藥的矛盾反應、多尿與多渴、便祕、姿勢性低血壓（orthostatic hypotension）、擴張性心肌病變（dilated cardiomyopathy）、紅血球增多、血糖升高與高血鈣。這串清單再次說明了它「什麼都像」的特性，臨床上要保持警覺才不會漏掉。

400.1.0.4 三、診斷：生化證實＋影像定位（兩者同等重要）

診斷建立在兩個支柱上——用生化檢驗證實兒茶酚胺過量，並用影像定位腫瘤。原文強調這兩個條件同等重要，雖然傳統上會先做兒茶酚胺或其甲基化代謝物 metanephrines 的測定當第一步。

生化檢驗是診斷的基石。由於腫瘤的激素活性會明顯波動，連續多次測兒茶酚胺的數值變異很大；但大多數腫瘤會「持續滲漏」O-甲基化代謝物，因此測 metanephrines 更穩定可靠。可用的檢驗方法包括高效液相層析、酵素免疫分析與液相層析／質譜。臨床上有個實用門檻：當數值達正常上限的三倍時，不論用哪種檢驗法，這個診斷都高度成立。

各種檢驗的敏感度與特異度差異很大（對照原文 Table 399-2），這在評估「臨界值偏高」的病人時很關鍵： - 尿液檢驗（24 小時）：分段（fractionated）的 metanephrines 與兒茶酚胺最敏感，廣泛可得，常用於初步評估。 - 血漿檢驗：較方便。血漿 metanephrines 最敏感，且最不受壓力（包括抽血本身）造成的偽陽性影響。

要注意偽陽性的問題：因為腫瘤相對罕見，臨界值偏高很可能其實是偽陽性。生理性壓力反應與會升高兒茶酚胺的藥物仍可能干擾結果，所以遇到臨界值，要先排除飲食或藥物因素（停用左旋多巴 levodopa 後、或使用擬交感神經藥、利尿劑、三環抗憂鬱劑、α 與 β 阻斷劑等），再重複檢驗。

影像定位用於生化證實之後。CT 與 MRI 敏感度相近，且都應打顯影劑；以釓（gadolinium）顯影的 T2 加權 MRI 最適合偵測嗜鉻細胞瘤，在腎上腺外 PPGL 的成像上略優於 CT。一個很實用的數字：約 5% 的腎上腺偶發瘤經內分泌評估後證實是嗜鉻細胞瘤，但若未打顯影劑的 CT 顯示衰減值 <10 Hounsfield units（HU），就不太可能是嗜鉻細胞瘤。

功能性核醫造影則用放射性追蹤劑定位，包括 131I 或 123I 標記的 MIBG（metaiodobenzylguanidine）閃爍掃描、18F-DOPA PET、68Ga-DOTATATE PET，以及 18F-FDG PET。其中68Ga-DOTATATE 與 18F-DOPA 的 PET-CT 敏感度與特異度都非常高（>95%）。這些藥劑在記錄遺傳症候群與轉移性嗜鉻細胞瘤時特別有用，因為副神經節瘤與轉移病灶也會攝取。

鑑別診斷方面，當懷疑嗜鉻細胞瘤時，要一併考慮原發性高血壓、焦慮發作、古柯鹼或安非他命使用、肥大細胞增生症或類癌症候群（通常不伴高血壓）、顱內病灶、clonidine 戒斷、自律神經性癲癇，以及人為造作的危象（多為使用擬交感胺）。若發現的是「無症狀腎上腺腫塊」，則除了嗜鉻細胞瘤外，還要想到無功能腺瘤、醛固酮瘤，以及產皮質醇的腺瘤（庫欣症候群）。

400.1.0.5 四、治療：先穩血壓再開刀，順序是關鍵

完整切除腫瘤是最終治療目標，可用部分或全腎上腺切除術（adrenalectomy）達成。原文特別提醒：要盡量保留正常的腎上腺皮質以免造成愛迪生氏病（Addison’s disease），尤其在易發生雙側嗜鉻細胞瘤的遺傳性疾病中更重要。

術前準備是醫學生必懂的重點。目標是讓血壓持續 <160/90 mmHg。傳統上用 α 腎上腺素阻斷劑控壓——口服 phenoxybenzamine，劑量 0.5–4 mg/kg 體重。由於病人處於血容量收縮（volume-constricted）的狀態，必須寬鬆攝取鹽分並補充水分以避免嚴重的姿勢性低血壓。在等待足夠 α 阻斷效果建立的期間，可用口服 prazosin 或靜脈 phentolamine 來處理陣發發作。

這裡是最容易出人命的地方：β 阻斷劑（如 propranolol 10 mg、一天三到四次）不可當第一線使用，因為有加重高血壓的風險。原因是若先阻斷了 β 受體（介導血管舒張），未被對抗的 α 興奮（unopposed α）會造成血管過度收縮而使血壓飆升。所以正確順序永遠是先 α、後 β。其他降壓藥如鈣離子通道阻斷劑或血管收縮素轉化酶抑制劑（ACEI）也曾被有效使用。

手術應由有嗜鉻細胞瘤處理經驗的外科與麻醉團隊執行。手術中血壓可能劇烈波動，尤其在插管開始時或腫瘤被操弄時；術中高血壓危象可用 nitroprusside 輸注處理，低血壓通常對補充血容量有反應。值得一提的是，原文提到「術前強制使用 α 阻斷劑」這條長年指引正受到討論，似乎並非必要——在血壓正常的病人，可僅備用術中 nitroprusside（已證實安全），反而能避免 α 阻斷劑常造成的術後低血壓。

微創技術（腹腔鏡 laparoscopy 或腹膜後鏡 retroperitoneoscopy）已成為嗜鉻細胞瘤手術的標準術式，併發症較少、恢復較快、美觀效果佳。腎上腺外的腹部與多數胸腔嗜鉻細胞瘤也可內視鏡切除，此時應考慮保留腎上腺（adrenal-sparing）的手術。術後要記錄兒茶酚胺是否恢復正常；若做了雙側腎上腺皮質保留手術，應做 ACTH 測試以排除皮質醇缺乏。

至於頭頸部副神經節瘤對外科是一大挑戰，因為容易永久傷及鄰近組織，主要是血管或顱神經 II、VII、IX、X、XI、XII。要審慎評估最佳處置，放射治療對較大的頭頸副神經節瘤可能是替代選項。鼓室副神經節瘤通常很早就有症狀，多數容易切除，術後聽力改善、耳鳴緩解。對無症狀的副神經節腫瘤（常在遺傳性病人及其親屬被發現）的處置較為困難，已引入「觀察等待（watchful waiting）」策略，但要考量是否合併如 SDHB 這類惡性度較高的基因症候群。

400.1.0.6 五、轉移性嗜鉻細胞瘤

約 5–10% 的 PPGL 為轉移性。惡性的診斷其實很棘手——傳統組織學標準（細胞異型性、有絲分裂、侵犯血管或鄰近組織）並不足以診斷嗜鉻細胞瘤的惡性。腫瘤大小 >5 cm、PASS 與 GAPP 評分偏高、SDHB 陽性狀態都被視為復發風險的標記，但仍有爭議。因此 WHO 建議把「惡性嗜鉻細胞瘤」一詞改為「轉移性嗜鉻細胞瘤」，限定用於有淋巴結或遠端轉移者；遠端轉移最常在核醫造影下發現於肺、骨或肝，提示經血管擴散的途徑。由於遺傳症候群常伴多病灶，帶有胚系突變者（尤其 SDHB、SDHD、VHL、RET）要預期這類特徵，而遠端轉移在這些症候群中也會發生，特別是 SDHB 突變的帶因者。

轉移性 PPGL 的治療充滿挑戰，選項包括減積手術、用 α 阻斷劑緩解症狀、化療（含酪胺酸激酶抑制劑）、核醫放射治療與立體定位放射。對核醫造影證實的轉移，核醫治療是首選——優先用 131I-MIBG（100–300 mCi，分 3–6 個療程），或體抑素受體配體如以釔-90 或鎦-177 標記的 DOTATOC。Averbuch 化療方案包含 dacarbazine、cyclophosphamide 與 vincristine，每 21 天重複、共 3–6 個療程，約半數病人可達緩解（病情穩定到縮小）。隨著對基因與分子路徑認識增加，sunitinib、temozolomide 等新標靶藥物正在研究中。轉移性 PPGL 的預後變異很大，五年存活率約 30–60%。

（補充：嗜鉻細胞瘤偶爾在懷孕時被診斷且處置困難；可在妊娠第 4 至 6 個月以內視鏡切除，之後多能順利生產。對遺傳性家族定期篩檢，能在育齡女性身上及早發現與切除腫瘤。）

400.1.0.7 六、遺傳症候群與基因篩檢

約 25–33% 的 PPGL 病人帶有遺傳症候群，且這些病人診斷時平均比偶發性腫瘤的病人年輕約 15 歲——這是臨床上「年輕病人要更積極想到遺傳」的依據。

MEN 2（多發性內分泌腫瘤第 2 型） 是最知名的相關症候群，為體染色體顯性，由 RET 突變引起（RET 編碼一種酪胺酸激酶）。RET 突變的位置與發病年齡、侵襲性及 MEN 2 的型別相關。MEN 2A 以甲狀腺髓質癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）、嗜鉻細胞瘤與副甲狀腺機能亢進為特徵；MEN 2B 也有 MTC（比 2A 更具侵襲性）、嗜鉻細胞瘤，加上多發黏膜神經瘤、類馬凡氏體態與其他發育異常，但通常沒有副甲狀腺機能亢進。幾乎所有 MEN 2 病人都有 MTC，但只有約 50% 會有嗜鉻細胞瘤；MEN 2 的嗜鉻細胞瘤幾乎都是良性、位於腎上腺、常為雙側，且可能在 MTC 診斷之前就出現症狀。許多 RET 突變帶因者會做預防性甲狀腺切除，時機取決於突變型別與抑鈣素（calcitonin）濃度；重點是：這些病人任何手術前都要先排除嗜鉻細胞瘤。

VHL（von Hippel–Lindau 病） 也是體染色體顯性，會易發視網膜與小腦的血管母細胞瘤（hemangioblastoma，也會出現在腦幹與脊髓），其他重要特徵有透明細胞腎細胞癌、胰臟神經內分泌腫瘤、內耳內淋巴囊腫瘤、附睪與闊韌帶的囊腺瘤，以及多發胰臟或腎臟囊腫。雖然 VHL 基因可被各種突變失活，有嗜鉻細胞瘤的病人以錯義突變（missense）為主。約 20–30% 的 VHL 病人有嗜鉻細胞瘤，但某些家族可高達 90%。認出嗜鉻細胞瘤是 VHL 的一環，等於提供了在仍可有效治療的階段診斷其他腫瘤的機會。

NF1（第 1 型神經纖維瘤病） 是最早被描述的相關症候群，NF1 基因透過調控 Ras 訊息級聯而扮演抑癌角色。典型特徵有多發神經纖維瘤、咖啡牛奶斑（café au lait spots）、腋下雀斑與虹膜的 Lisch 結節。嗜鉻細胞瘤只發生在約 1% 的 NF1 病人，多位於腎上腺；但 NF1 出現轉移性嗜鉻細胞瘤並不少見。

副神經節瘤症候群（PGLs） 是依頭頸副神經節瘤家族的基因分析來分類的，易感基因編碼 SDH（succinate dehydrogenase，琥珀酸去氫酶）的次單元——SDH 是克氏循環與粒線體電子傳遞鏈的酵素，由 A–D 四個次單元組成。突變對應：SDHA（PGL5）、SDHB（PGL4）、SDHC（PGL3）、SDHD（PGL1）、SDHAF2（PGL2）。在遺傳方式上要特別注意：SDHA、SDHB、SDHC 為體染色體顯性，而 SDHD 與 SDHAF2 幾乎只有在突變遺傳自父親時，後代才會發病（母系印記）。PGL1 最常見、其次 PGL4；約三分之一的 PGL4（SDHB）病人會發生轉移，是所有相關症候群中最高的。其餘以 VHL、NF1、PGL1 也較會出現轉移。此外還有 TMEM127 與 MAX 突變所致的家族性嗜鉻細胞瘤（多為腎上腺腫瘤），同樣體染色體顯性，且 MAX 如同 SDHD，只有遺傳自父親才致病。

基因篩檢方面，原文指出全面性胚系基因套組檢測（universal germline panel testing）現已是黃金標準，約能在多達 30% 的病例找到遺傳病因；在早發、腎上腺外、多發腫瘤、轉移性或有家族史的病人中比例更高。即使沒有已知家族史，由於家族性症候群盛行率相對高，仍值得找出胚系突變。但檢測之餘，第一步仍是尋找遺傳症候群的臨床特徵並詳細詢問多代家族史：皮膚神經纖維瘤、咖啡牛奶斑、腋下雀斑提示 NF1（偶發性嗜鉻細胞瘤幾乎從未報告 NF1 突變，故無其他神經纖維瘤特徵時不需驗 NF1）；個人或家族有 MTC、或血清抑鈣素升高，強烈提示 MEN 2，應驗 RET；有視力障礙或小腦、腦幹、脊髓、腎臟腫瘤病史，提示 VHL；個人或家族有頭頸副神經節瘤，提示 PGL1 或 PGL4。要注意定序方案可能偵測不到單一或多個外顯子的大片段缺失。

400.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 8 件事

PPGL ＝腎上腺的 pheochromocytoma ＋腎上腺外的 paraganglioma，都會分泌兒茶酚胺。它是「偉大的偽裝者」，也是少數可矯正、可治癒的高血壓原因。
臨床三徵：心悸＋頭痛＋大量出汗（陣發性），約三分之一病人具備；合併高血壓時幾乎可診斷。高血壓可為陣發或持續。
誘發陣發發作的因子要記：手術、姿勢、運動、懷孕、排尿（膀胱腫瘤），以及 TCA、鴉片類、metoclopramide 等藥物。
生化診斷以 metanephrines 為核心——血漿游離 metanephrines 最敏感、最不受抽血壓力干擾；數值達正常上限三倍時診斷高度成立。臨界值要先排除藥物／飲食干擾再重驗。
影像：CT 與 MRI（打顯影劑、T2 釓顯影最佳）定位；功能性造影用 MIBG、18F-DOPA PET、68Ga-DOTATATE PET（後兩者敏感／特異度 >95%）。未顯影 CT <10 HU 幾乎排除。
術前準備：先 α-blocker（phenoxybenzamine）＋寬鬆鹽水補充，再加 β-blocker。β-blocker 絕不可當第一線單用，否則 unopposed α 造成更嚴重高血壓——這是會出人命的考點。
十分之一法則：約 10% 雙側、10% 腎上腺外、10% 轉移；約 5–10% 為轉移性，五年存活率 30–60%。
遺傳佔 25–33%，所有 PPGL 都應做胚系基因檢測：MEN 2（RET，MTC＋pheo±副甲亢）、VHL（血管母細胞瘤＋RCC＋pheo）、NF1（神經纖維瘤＋咖啡牛奶斑，pheo 約 1%）、SDHx（副神經節瘤症候群，SDHB 轉移風險最高）。

來源：Harrison 22e Ch.399。臨床特徵（Table 399-1）、生化與影像方法及其敏感／特異度（Table 399-2）、副神經節系統解剖（Fig. 399-1）、遺傳症候群與基因篩檢均對照原文。MEN 2 詳見 Ch 400。（台灣臨床：嗜鉻細胞瘤罕見且易漏診，任何懷疑都應先做生化篩檢與遺傳諮詢，手術需轉介有經驗的內分泌外科與麻醉團隊。）