31.1 🎓 醫學生版
對象：M3-M6 醫學生。請先把一個觀念釘在腦袋裡：失智（dementia）不是「正常老化」，而是疾病。老人記性差不能一句「年紀大了」帶過——背後可能藏著一個只要驗血、打針或開刀就能治好的病因。本章的學習主軸有三條：第一，學會用「初始症狀＋認知側寫＋影像」把退化性失智分類；第二，養成反射動作，每個失智病人都要篩一遍可逆病因（B12、甲狀腺、常壓性水腦症等）；第三，認得 22e 真正的新東西——抗類澱粉單株抗體，這是史上第一次能稍微改變阿茲海默症病程，而不只是緩解症狀。讀的時候掌握一個心法：病史（onset／tempo）→ 排除可逆病因 → 退化性失智分型 → 對症與疾病修飾治療。
31.1.0.1 📌 一頁重點
- 失智的定義：後天獲得的認知能力退化，且退化到「影響日常生活功能」的程度。最常先失去的是情節記憶（episodic memory）——回憶特定時間地點發生過什麼事的能力。但記憶不是唯一，語言、視覺空間、操作（praxis）、計算、判斷、解決問題都可能受損，還常伴隨憂鬱、冷漠、焦慮、幻覺、妄想、躁動、失眠等神經精神症狀。
- 規模感：失智在美國影響超過 600 萬人，每年照護成本超過 3000 億美元。記憶喪失盛行率隨年齡上升——年齡 >70 歲約 10% 有臨床可辨識的記憶喪失，>85 歲則高達 20–40%。
- 五大病因類型：阿茲海默症（AD，西方國家占一半以上）、血管性失智（第二常見）、路易體失智（DLB）、額顳葉失智（FTD，<65 歲早發族群可與 AD 並列首位）、以及老人最常見的「混合型」。
- 失智前期：退化性失智發病前常有輕度認知障礙（MCI）——客觀測驗證實認知下降，但日常生活仍可獨立；更早還有「臨床前期」，腦中已有病理但尚無症狀。
- 可逆病因必查：在一個 1000 人記憶門診研究中，19% 有「可逆的失智病因」、23% 另有「可能加重的可逆共病」。最常見三大可逆診斷是憂鬱症、常壓性水腦症（NPH）、酒精依賴；藥物副作用也很常見，每個病人都要想到。
- 篩檢工具：MMSE 與 MoCA 是床邊篩檢，但對早期失智都不夠敏感、也無法可靠區分失智類型。
- 22e 革命性新藥：抗 Aβ 單株抗體（lecanemab、donanemab）用於 AD 引起的 MCI 與輕度失智，能清除類澱粉斑塊、稍微延緩退化，是 disease-modifying（疾病修飾）而非單純 symptomatic。
31.1.0.2 一、什麼叫失智？先把定義講清楚
失智的核心定義是「後天獲得的認知能力退化，退化到妨礙日常生活功能的成功執行」。請注意這兩個關鍵字：「後天獲得」把先天智能障礙排除，「妨礙日常生活」則是把它和良性老化、和 MCI 區隔開來的那條線。
最常先壞掉的認知功能是情節記憶，也就是回想「特定時間、特定地點發生過什麼事」的能力。為什麼是它？因為最常見的 AD 一開始就攻擊內側顳葉與海馬迴這套負責記憶編碼的網路。但別把失智窄化成「健忘」——它還可能侵蝕語言、視覺空間、操作、計算、判斷與解決問題的能力，並且在許多失智症候群裡冒出神經精神與社交障礙：憂鬱、冷漠、焦慮、幻覺、妄想、躁動、失眠、睡眠障礙、強迫行為或去抑制（disinhibition）。
臨床病程也會因病而異，這點很有鑑別診斷價值：AD 是緩慢進行；缺氧性腦病變是靜態不變；DLB 則可能日與日、甚至分與分之間大幅起伏。多數 AD 病人從情節記憶障礙起家，但 FTD 之類的失智，記憶喪失往往「不是」最先出現的症狀。
退化性疾病造成的失智，發病前常有一段輕度認知障礙（MCI）前驅期——客觀測驗能抓到認知下降，但病人在多數日常活動仍能獨立。比 MCI 更早，現在還能辨識出「臨床前期（preclinical stage）」：腦中病理已經存在，但臨床症狀尚未浮現。另外要分清楚兩個容易混淆的概念：「主觀認知下降（subjective cognitive decline）」指病人自覺比以前差，但正式神經心理測驗結果仍落在同齡、同教育程度的正常範圍；而輕度行為障礙（MBI）則是以持續而有影響的神經精神症狀（冷漠、情緒失調、衝動控制差、社交不當、幻覺妄想）為前驅表現，等於是 MCI 的「行為版」前驅。
31.1.0.3 二、失智的病因與五大類型
失智症候群的根本機轉，是特定大尺度神經網路被起初的局部腦病灶破壞——可能是退化性病變，也可能是血管傷害。最終的臨床表現由突觸與神經元喪失的「位置」和「嚴重度」共同決定。這解釋了為什麼不同失智的臨床面貌差這麼多：AD 從內側顳葉的內嗅區（entorhinal region）起家，往海馬迴與邊緣系統蔓延，再進到顳頂葉，所以以情節記憶喪失開場，後期才加上失語、執行功能障礙或導航困難；而從額葉或皮質下起病的 FTD、亨丁頓舞蹈症，則較少以記憶問題開場，反而先出現判斷、情緒、執行控制、動作與行為的問題。
單一最強的危險因子是年齡增長。失能性記憶喪失的盛行率每過 50 歲後一個十年就上升一截，屍檢上通常對應 AD 的顯微變化。但值得記住的是：有些百歲人瑞記憶功能完好、毫無臨床顯著失智——所以失智究竟是不是正常老化的必然結果，至今仍有爭議。
把病因分成「可逆」與「不可逆」是鑑別診斷的好用框架。常見病因依序為：
- 阿茲海默症（AD）：西方國家最常見，占所有失智病人一半以上。
- 血管性失智（vascular dementia）：第二常見，在高齡或醫療可近性差、血管危險因子未治療的族群尤其常見。常與 AD 等退化性病變混合，連神經病理學家都難切分各自的貢獻。
- 巴金森相關失智：可在巴金森病發病多年後出現（PDD），也可與動作症狀同時或之前出現（即 DLB）。
- 較新被認識的 LATE（邊緣系統為主、與老化相關的 TDP-43 腦病變）：70 歲後常見，與情節記憶下降有關。
- 慢性外傷性腦病變（CTE）：見於反覆頭部撞擊者（碰撞性運動員、多次爆震的退伍軍人）。
要特別記一句：65 歲以下的早發族群，FTD 與 AD 並列最常見的失智病因；65 歲以上的晚發族群則以 AD、DLB、血管性為主。此外，酒精與處方藥的慢性中毒，是重要而且常常可治的失智原因。
退化性失智的共通分子機轉，是特定蛋白質的異常聚集：AD 是 Aβ 與 tau；DLB 是 α-synuclein；LATE 是 TDP-43；FTD 是 tau、TDP-43 或 FET 家族蛋白；亨丁頓舞蹈症是 huntingtin；CJD（庫賈氏病）則是錯誤摺疊的普利昂蛋白（PrPsc）。
最後別忽略可調整的危險因子——大型流行病學研究列出：低教育、聽力喪失、社交孤立、創傷性腦損傷、高血壓、糖尿病、肥胖、過量飲酒、抽菸、憂鬱、缺乏運動、空氣汙染暴露。中年心血管危險因子管理改善，被認為是北美與西歐失智發生率下降的功臣。（台灣臨床：血管性失智在亞洲相對更常見，與顱內動脈粥狀硬化盛行率較高有關，控制三高與戒菸是可介入的重點。）
| 類型 | 占比/特徵 | 初始症狀與影像 | 治療方向 |
|---|---|---|---|
| Alzheimer (AD) | 西方 >50%；緩慢進行 | 情節記憶喪失先行，後加失語/執行/視空間；海馬迴與後部皮質萎縮 | ChEI + memantine + 抗 Aβ 抗體 |
| Vascular (VaD) | 第二常見 | 常突發、階梯式；可伴冷漠、跌倒、focal signs；皮質/皮質下梗塞、白質病變 | 控制血管危險因子 |
| Lewy Body (DLB) | 晚發常見 | 視幻覺＋巴金森症＋REM 行為障礙＋認知起伏＋對抗精神病藥過敏；後頂葉萎縮、海馬迴比 AD 大 | rivastigmine；避免 haloperidol；memantine 須極小心或不用 |
| Frontotemporal (FTD) | <65 與 AD 並列首位 | 人格/行為/語言改變先於記憶；冷漠、強迫、暴食、去抑制；額島顳萎縮 | 以 SSRI 對症處理行為 |
| Mixed/LATE | 老人最常見 | 多重病理並存；LATE 以記憶喪失為主、進展慢 | 依組成處理 |
值得補一個 22e 的硬數字：在一個社區屍檢世代（生前表現為失憶型失智、死亡平均年齡 89.7 歲）裡，失智的可歸因風險中 39% 來自 AD 病理、25% 來自腦血管疾病、17% 來自 LATE、12% 來自路易體病。這數字告訴你一件臨床現實——晚發失智多半是多重病理並存，屍檢看到三、四種病理共存是常態，純單一病因反而少見。
31.1.0.4 三、可逆病因必查：一個都不能漏
這是本章最具臨床即戰力的部分。實驗室檢查的策略很微妙：沒有任何單一可治病因是常見的，所以篩檢必然是「多項、各自陽性率都低」的組合。成本效益難算，許多演算法甚至勸你別亂開檢查。但 Harrison 的立場很明確：即使一個檢查只有 1–2% 的陽性率，只要替代方案是「漏掉一個可治的失智」，就值得做。這就是為什麼每個失智病人都該跑一輪基本篩檢。
美國神經學會（AAN）建議的例行檢查包括：全血球計數、電解質、血糖、腎/肝/甲狀腺功能、維生素 B12，以及一項結構性神經影像（MRI 或 CT）。在這些檢查裡，醫學生最該把這幾個可逆病因背到反射動作：
| 可逆病因 | 怎麼查 | 怎麼治 |
|---|---|---|
| 維生素 B12 缺乏（亞急性合併退化） | B12 濃度（伴脊髓病變＋周邊神經病變時尤其要想到） | 補充 B12 |
| 甲狀腺低下 | TSH（皮膚乾冷、掉髮、心搏過緩是線索） | Levothyroxine |
| 常壓性水腦症（NPH） | MRI（交通性水腦、頂部腦溝壓擠、外側裂張開卻無明顯皮質萎縮） | 腦室腹腔分流（VP shunt） |
| 憂鬱症（假性失智） | 病史問情緒障礙、近期喪親、失眠或體重下降 | 抗憂鬱劑（SSRI/SNRI） |
| 慢性 CNS 感染 | 性行為/靜脈毒癮史 → 查 HIV、梅毒（RPR/VDRL） | 抗病毒/抗生素 |
| 慢性硬腦膜下血腫 | 反覆頭部外傷史 → CT/MRI | 引流 |
| 腦腫瘤 | CT/MRI | 手術/放療/化療 |
| 藥物中毒 | 仔細檢視用藥（尤其鎮靜劑、止痛劑） | 停用致認知損害藥物 |
| 硫胺（B1）缺乏 | 酗酒、營養不良 → 韋尼克腦病變 | 補 thiamine |
請特別記住那個 1000 人記憶門診研究的結論：19% 有可逆病因、23% 有可逆共病，而最常見三大可逆診斷是憂鬱症、NPH、酒精依賴。憂鬱造成的「假性失智（pseudodementia）」尤其容易被忽略——若認知抱怨源自精神疾病，應積極治療該病，看看認知抱怨會不會跟著消失。
另一個要會的詞是快速進行性失智（RPD）：從首發症狀到失智在一年內完成（排除毒性/代謝引起的混亂狀態）。經典原因是普利昂病 CJD（尤其合併肌陣攣 myoclonus 時），但實際上 RPD 更常是 AD、其他退化性疾病，或自體免疫腦炎所致——後者可治，務必想到。
31.1.0.5 四、怎麼分型：病史、神經學檢查與影像
接觸失智病人，腦中要先擺三個問題：(1) 臨床診斷是什麼？(2) 哪一部分是可治或可逆的？(3) 醫師能不能幫忙減輕照顧者的負擔？退化性失智多半能靠初始症狀＋神經心理/精神/神經學發現＋神經影像＋生物標記來區分。
病史要聚焦在發病方式、病程長短與進展速度（tempo）。急性或亞急性的意識混亂，要先想譫妄（delirium，見 Ch 29），去找中毒、感染或代謝異常；數年來緩慢進展的記憶喪失，多半是 AD 和/或 LATE。記一個數字：近 75% 的 AD 病人以記憶症狀開場，但也有人先表現焦慮、憂鬱，或開始算不清錢、開車、購物、跟指令、找字、認路出問題。
幾組鑑別線索值得背： - 人格改變、去抑制、體重增加或強迫性進食，加上冷漠、強迫、失去同理心、語言流暢度或單字理解進行性退化——指向 FTD，不是 AD。 - 早期視幻覺、巴金森症、容易譫妄或對精神作用藥物敏感、REM 行為障礙（做夢時劇烈、有時暴力的肢體動作）、Capgras 症候群（堅信熟人被冒名者取代）——指向 DLB。 - 中風病史伴不規則的階梯式進展——指向血管性失智；常見於高血壓、心房顫動、周邊血管疾病、抽菸、糖尿病的背景。但注意：很多血管貢獻大的病人「沒有」階梯式病史，且血管與 AD 的危險因子高度重疊，常難切分。
神經學檢查也提供分型線索：典型 AD 直到後期才波及動作系統；FTD 常出現軸性僵硬、核上性凝視麻痺，或類似 ALS 的運動神經元病；DLB 可能以新發的巴金森症候群（靜止性顫抖、齒輪僵硬、動作遲緩、慌張步態）起病，且下腦幹相關症狀（RBD、腸胃或自律神經問題）可能比巴金森症或失智早出現數年甚至數十年。局部神經學缺損（hemiparesis 等）指向血管性或腦腫瘤；失智合併脊髓病變與周邊神經病變則指向 B12 缺乏。
影像（尤其 MRI）一方面排除腫瘤、梗塞、發炎、硬腦膜下血腫、NPH、白質病變，一方面建立萎縮的「區域型態」：AD 是海馬迴萎縮＋後部為主的皮質萎縮；LATE 也以內側顳葉與海馬迴萎縮為招牌；FTD 是額、島、前顳萎縮；DLB 萎縮較輕、杏仁核受累大於海馬迴；CJD 在擴散加權影像（DWI）可見皮質緞帶（cortical ribboning）與基底節限制性擴散。FDG-PET 則看代謝低下的分布：AD 在顳頂葉與後扣帶/楔前葉，FTD 在額與前顳，DLB 有「扣帶島徵（cingulate island sign）」。
進階生物標記是 22e 的重點之一：類澱粉與 tau PET 能直接偵測斑塊與神經纖維纏結。但要記一個關鍵限制——類澱粉斑塊在認知正常的老人也常見（約 70 歲族群的 25%），所以類澱粉影像的主要臨床價值反而是「陰性掃描可排除 AD」。腦脊髓液（低 Aβ42、Aβ42/40 比下降、p-Tau 升高）與正在快速發展的血液型 AD 生物標記（血漿 Aβ42/40、p-Tau181、p-Tau217），都能輔助診斷並篩選抗 Aβ 抗體治療的病人。
31.1.0.6 五、和譫妄怎麼區別：別把可逆的當不可逆
這是國考與臨床都愛考的鑑別點。譫妄（delirium）是急性、波動、以注意力與意識障礙為核心的可逆狀態；失智則是慢性、進行性、以認知退化為核心。病史上，急性或亞急性的意識混亂應先想譫妄，並立刻搜尋中毒、感染、代謝異常這三大誘因——因為這些都可逆。
認知測驗上，譫妄最突出的缺損在注意力、工作記憶與執行功能，而且因為注意力一塌糊塗，其他認知領域往往評估不出有意義的結果。臨床鐵則：先把譫妄排除、誘因處理好，再來談是不是失智——在譫妄狀態下貿然診斷失智，很可能把一個完全可逆的狀況誤標成不可逆。要再強調的是：失智病人本身就容易譫妄（DLB 尤其 delirium-prone），兩者可以並存，老人住院時更常見。詳見 Ch 29。
31.1.0.7 六、治療：先治可逆，再對症，最後談疾病修飾
失智管理的兩大目標是治療可逆病因，以及為病人與照顧者提供舒適與支持。
第一步：治可逆病因。 甲狀腺低下補甲狀腺素；硫胺/B12 缺乏或高同半胱胺酸補維生素；伺機性感染給抗微生物、HIV 給抗病毒藥；NPH 做腦室分流；CNS 腫瘤手術/放化療。最重要也最常被忽略的一招——停掉會損害認知的藥物。若認知抱怨來自精神疾病，積極治療該病。
第二步：處理行為精神症狀（BPSD）。 躁動、幻覺、妄想、混亂很難治，也是送機構的主因。下藥之前，請先積極找可矯正的環境或代謝因子：飢餓、缺乏運動、牙痛、便祕、泌尿道或呼吸道感染、電解質失衡、藥物毒性——這些都能不靠精神藥物就解決。憂鬱要認得並治療，可從低劑量 SSRI 起步（如 escitalopram 5 mg/日起）。真要用抗精神病藥時，第二代藥如 quetiapine（12.5–25 mg/日起）可用於躁動、攻擊、精神病症狀，但風險顯著，包括增加失智病人的死亡率。brexpiprazole 近年成為 FDA 首個核准用於 AD 失智躁動的藥物。這裡有個經典致命錯誤：DLB 病人對抗精神病藥極度敏感，給 typical antipsychotic（如 haloperidol）可導致嚴重 EPS——務必避免。 抽搐則用 levetiracetam、lamotrigine（認知副作用小）。
第三步：症狀性藥物。 膽鹼酯酶抑制劑（ChEI：donepezil、rivastigmine、galantamine）用於 AD，rivastigmine 也用於 PDD。Memantine（作用於 NMDA 麩胺酸受體）用於中至重度 AD，主要好處是減輕照顧負擔；中重度 AD 可與 ChEI 併用。但 memantine 在 DLB 須極度小心或乾脆不用，因有惡化躁動與混亂的風險。 有時冷漠、視幻覺、憂鬱等症狀對 ChEI 有反應，DLB 尤其如此。
第四步（22e 革命性）：抗 Aβ 單株抗體——疾病修飾治療。 這類藥針對 Aβ，用於 AD 引起的 MCI 與輕度失智，能降低 PET 上的類澱粉斑塊負荷，並稍微延緩臨床退化。發展時間軸要記：
- 2021 年 aducanumab 成為首個加速核准的抗 Aβ 抗體，但兩個設計相同的 phase 3 試驗結果不一致，臨床效益受質疑。
- 2023 年 lecanemab 取得傳統核准，phase 3 試驗顯示治療組在 18 個月內於 CDR-SB（臨床失智評分總和）的退化比安慰劑少 27%。
- 2024 年 donanemab 在 phase 3 報告類似正向結果並獲核准。
- 給法：lecanemab 每 2 週靜脈輸注；aducanumab 與 donanemab 每月一次。
重要副作用是 ARIA（amyloid-related imaging abnormality）：包括水腫/腦溝積液（ARIA-E）與出血（ARIA-H：微出血、表面鐵質沉積、罕見大出血）。多數 ARIA 無症狀或輕微（頭痛、頭暈、混亂加重），但罕見可造成抽搐、類中風發作、極罕見死亡。APOE ε4 帶因者（尤其同型合子）ARIA 風險較高，因此治療前建議做基因型檢測以充分告知風險。適合的病人是：AD 早期臨床階段、PET 或 CSF 證實有類澱粉病理、沒有會增加治療風險的共病或用藥。禁忌特別記一條：使用抗 Aβ 抗體的病人禁用溶栓劑（thrombolytics），因有災難性腦出血致死報告。鑑於效益溫和、風險不小，臨床上要謹慎篩選對象。（台灣臨床：抗 Aβ 抗體尚未納入健保給付，自費昂貴，且需具備類澱粉 PET/CSF 與定期 MRI 監測 ARIA 的能力，目前多在醫學中心評估使用。）
31.1.0.8 🎯 醫學生最該記住的 8 件事
- 失智 = 後天認知退化「到影響日常生活」，最常先失去情節記憶。沒到影響功能的程度叫 MCI，不要混為一談。
- 五大病因：AD（西方 >50%）、血管性（第二）、DLB、FTD（<65 與 AD 並列首位）、混合型（老人最常見，屍檢常見三四種病理並存）。
- 可逆病因一個都不能漏：AAN 例行查 CBC、電解質、血糖、腎/肝/甲狀腺、B12、結構性影像（MRI/CT）。記憶門診研究中最常見三大可逆診斷是憂鬱、NPH、酒精依賴；即使陽性率只有 1–2% 也值得查。
- 分型靠初始症狀：記憶先壞→AD；人格行為改變先於記憶→FTD；視幻覺＋巴金森＋RBD＋認知起伏＋對抗精神病藥敏感→DLB；階梯式＋中風背景→血管性。
- 譫妄 vs 失智：急性、波動、注意力為核心缺損的是譫妄（可逆），先排除誘因再談失智，別把可逆的誤判成不可逆。
- DLB 給 haloperidol 是致命錯誤（極度過敏、嚴重 EPS）；memantine 在 DLB 也要極小心或不用。
- 抗 Aβ 抗體是 22e 疾病修飾新藥：lecanemab（2023，18 個月退化少 27%）、donanemab（2024）用於 AD 的 MCI/輕度失智；副作用 ARIA，APOE ε4 帶因風險高、治療前驗基因型，禁用溶栓劑。
- 類澱粉斑塊在 70 歲正常人約 25% 也有，所以類澱粉 PET 的最大價值是「陰性可排除 AD」，不是「陽性就確診」。
來源：Harrison 22e Ch.031。